ribbon-yellow
Loading

Antimikrobielle Therapie infektiöser Komplikationen nach Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation

Stand September 2014

1Zusammenfassung

In Europa werden jährlich mehr als 15.000 autologe Stammzelltransplantationen durchgeführt. Infektionen sind ein wesentlicher Morbiditätsfaktor, sie treten bei mehr als 60% der Patienten auf. Strategien zum Management von Infektionen umfassen Kenntnisse der individuellen Risikofaktoren, rationelle Diagnostik, Prophylaxe, empirische und gezielte antimikrobielle sowie die supportive Therapie.

Die Leitlinie „Antimicrobial therapy of febrile complications after high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation—guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology“ wurde von der Arbeitsgemeinschaft Infektionen der DGHO (AGIHO) erstellt [1]. Grundlagen sind eine systematische Literaturrecherche, die einheitliche Bewertung der Evidenzstärke [2] und ein Konsensfindungsprozess. Dies ist die Kurzfassung dieser Empfehlungen.

2Grundlagen

2.1Epidemiologie

Das individuelle Risiko für eine infektiöse Komplikation nach Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation ist schwer quantifizierbar. Da die erwartete Dauer der Neutropenie mehr als 7 Tage beträgt, muss die Mehrzahl dieser Patienten als Hochrisikopopulation eingestuft werden. Die Rate tödlicher infektiöser Komplikationen liegt deutlich unter 5%.

Die Inzidenz febriler Neutropenie liegt zwischen 60 und 100%, wobei die Mehrheit der febrilen Episoden als Fieber unklaren Ursprungs (FUO-Fever of Unknown Origin) klassifiziert wird. Ein Drittel der dokumentierten Infektionen wird durch Bakterien verursacht.

Die wichtigsten viralen Infektionen sind Reaktivierungen von Herpes simplex in der Phase der Neutropenie und von Herpes zoster nach der Stammzellregeneration.

Die Rate invasiver Pilzinfektionen ist nach autologer Stammzelltransplantation niedrig, die Rate von Fadenpilzinfektionen liegt unter 2%. Damit sind invasive Pilzinfektionen nach autologer Stammzelltransplantationen wesentlich seltener als nach Induktions- oder Konsolidierungstherapie akuter Leukämien oder nach allogener Stammzelltransplantation.

2.2Risikofaktoren

Zahlreiche Risikofaktoren für Infektionen nach autologer Stammzelltransplantation wurden beschrieben:

  • längere Neutropenie durch niedrige Zahl transfundierter CD34+ Zellen (<2x106/kg KG) oder bei Verwendung von autologem Knochenmark

  • Alter (>60 Jahre)

  • maligne hämatologische Grundkrankheit

  • humoraler Immundefekt (z. B. malignes Lymphom oder Multiples Myelom als Grundkrankheit)

  • Intensität der Vortherapie

  • T-Zell Defekt aufgrund Vorbehandlung mit Substanzen wie Nukleosidanaloga oder T-Zell Antikörpern

  • Zahl der vorhergehenden Neutropenie-Phasen

  • Konditionierungsregime mit erhöhtem Risiko für Mukositis

  • zentralvenöser Zugang

  • Hautläsionen

  • Vorgeschichte invasiver Infektionen

  • Komorbidität, z. B. Lungenerkrankung, Diabetes mellitus, Herzklappendefekt, Eisenüberladung, Rauchen

Die Wertigkeit dieser Faktoren zur Vorhersage des individuellen Infektionsrisikos ist begrenzt.

3[Kapitel nicht relevant]

4[Kapitel nicht relevant]

5Diagnose

5.1Diagnostik

Empfehlungen zur allgemeinen und spezifischen Diagnostik und Überwachung infektiöser Komplikationen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Diagnostische Maßnahmen vor und während der Neutropenie  

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Vor und während Neutropenie

  • Anamnese von Infektionen und Allergien

  • sorgfältige klinische Untersuchung von Haut und Schleimhäuten; Eintrittstelle von zentralen und peripheren Venenzugängen, Punktionsstellen, Nasennebenhöhlen, untere Atemwege, Herz, Urogenitaltrakt, Abdomen, Perianalregion

  • bei Vorgeschichte von Lungeninfiltraten: Röntgen oder CT Thorax

  • Screening auf multiresistente Erreger bei entsprechender Epidemiologie vor Ort

  • Laboruntersuchungen (regelmäßig, zumindest zweimal wöchentlich)

    • Blutbild, ALAT/GPT, ASAT/GOT, LDH, AP, g-GT, Bilirubin, Kreatinin

    • Kalium, Natrium, INR, pTT, CRP

  • Spezielle Laboruntersuchungen

  • Galactomannan-Test in BAL oder Serum nur bei Verdacht auf invasive Aspergillose

C-III

  • 1,3-β-D-Glucane (BG) in BAL oder Serum nur als erweiterte Diagnostik bei Verdacht auf invasive Pilzinfektion

C-III

  • Überwachungsblutkulturen werden nicht empfohlen.

E-II

Bei Auftreten von Infektionszeichen

  • aktuelle Anamnese, Infektionen im Umfeld

  • tägliche, sorgfältige klinische Untersuchung von Haut und Schleimhäuten; Eintrittstelle von zentralen und peripheren Venenzugängen, Punktionsstellen, Nasennebenhöhlen, untere Atemwege, Herz, Urogenitaltrakt, Abdomen, Perianalregion

  • Bildgebung

  • Röntgenaufnahme des Thorax in zwei Ebenen
    und / oder CT-Thorax

  • Sonographie Abdomen bei abdomineller Symptomatik oder erhöhten Leberwerten; CT Abdomen bei entsprechender Indikation, z. B. V. a. Colitis

  • weitere Bildgebung bei klinischen Symptomen, z. B. CT Nasennebenhöhlen

C-III

B-III

  • Mikrobiologische Diagnostik

  • mindestens zwei venöse Blutkulturen (aerob/anaerob); bei zentralvenösem Zugang zusätzliches Paar von Blutkulturen aus dem Katheter mit Bestimmung der Differenzzeit bis zur Positivität

A-II

  • weitere mikrobiologische Diagnostik in Abhängigkeit von klinischen Symptomen (Urinkultur, Sputum, Wundabstrich, Punktionsmaterial, Liquor, Stuhlkulturen einschl. Clostridium difficile Toxin), und wenn epidemiologisch relevant: Test auf Noro-, Adeno- und Rotavirus

C-III

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Die orientierende Struktur zum Management von Patienten mit febriler Neutropenie nach Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Orientierende Struktur zum Management von Patienten mit febriler Neutropenie nach Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation 

6.1.1Empirische antimikrobielle Therapie bei Fieber unklaren Ursprungs (FUO)

Bei mehr als 60% der Patienten tritt in der Phase der Neutropenie nach Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation Fieber auf. Die initiale antimikrobielle Therapie soll die häufigsten und am stärksten gefährdenden Erreger erfassen, siehe Abbildung 2 und Tabelle 2.

Abbildung 2: Empirische Therapie bei Fieber unklaren Ursprungs (FUO) in Neutropenie nach Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation  
1 Diese Empfehlungen beruhen auf Daten, die bei Patienten mit FUO in Neutropenie erhoben wurden, und sind damit nicht spezifisch für die Patienten nach autologer Stammzelltransplantation;
2 Aminoglykoside sind nicht indiziert bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder erhöhtem Risiko für Niereninsuffizienz, z. B. bei Multiplem Myelom;
3 Glykopeptide sind nur empfohlen bei Patienten mit schwerer Mukositis, ZVK-Infektion oder entsprechenden Blutkulturen;
4 nur Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren, z. B. Vorgeschichte einer invasiven Pilzinfektion oder Hochrisikosituation bei FUO
Tabelle 2: Empirische antimikrobielle Therapie bei Fieber unklaren Ursprungs (FUO) in Neutropenie nach Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation  

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

  • Einschluss Gram-negativer Aerobier (Enterobacteriaceae und Pseudomonas aeruginosa) und Gram-positive Kokken (Streptokokken, Staphylococcus aureus und Enterokokken) in der Erstlinientherapie

  • Einsatz einer Monotherapie mit Breitband-Antibiotika in der Erstlinientherapie (Piperacillin/Tazobactam, Ceftazidim, Meropenem, Imipenem)

  • keine initiale Abdeckung von Koagulase-negativen Staphylokokken, MRSA, anaeroben Bakterien und Pilzen in der Erstlinientherapie

  • Fortsetzung der Erstlinientherapie bei klinisch stabilen Patienten, auch bei persistierendem Fieber über 72 oder über 96 Stunden

  • Bei persistierendem Fieber oder klinischer Instabilität sollte die Zweitlinientherapie Wirksamkeitslücken im Gram-negativem Spektrum einschließen

  • kein Einsatz von Glykopeptiden außer bei schwerer Mukositis, Haut- oder Weichteilinfektionen, ZVK-Infektionen oder positiver Blutkultur

  • Ergänzung der antibiotischen Therapie mit Antimykotika (ohne vorherige antimykotische Prophylaxe) nur bei Patienten mit einer vermutlich längeren Neutropeniephase als 10 Tage und persistierendem Fieber

  • Ergänzung der antibiotischen Therapie mit Antimykotika (bei vorheriger antimykotischer Prophylaxe)

  • kein Einsatz von konventionellem Amphotericin B

  • keine empirische antivirale Therapie

A-I

A-I

D-II

C-III

B-II

D-III

B-III

D-III

E-I

E-II

6.1.2Antimikrobielle Therapie bei pulmonalen Infiltraten

Empfehlungen zur antimikrobiellen Therapie bei Patienten mit nachgewiesenen pulmonalen Infiltraten sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Antimikrobielle Therapie bei pulmonalen Infiltraten in Neutropenie nach Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation  

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

  • Bei Hochrisiko-Patienten mit verdächtigen pulmonalen Veränderungen im CT Thorax soll die Behandlung durch Aspergillus-wirksame Antimykotika ergänzt werden.

  • Initiale Aspergillus-wirksame Therapie ohne typische Veränderungen im CT Thorax

  • Prophylaktische Gabe von Ganciclovir, auch bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine CMV-Reaktivierung

  • Prophylaktische Gabe von Makroliden oder von Cotrimoxazol ohne Nachweis eines entsprechenden Infektionserregers oder typische bildgebende Befunde

  • Diagnostische Bronchoskopie bei Patienten mit pulmonalen Infiltraten bei neutropenischem Fieber

  • Engmaschige Überwachung auf respiratorische Insuffizienz mit frühzeitigem Einsatz nicht-invasiver positiver Druckbeatmung (CPAP, BIPAP)

A-II

D-III

D-III

D-III

B-II

A-III

6.1.3Gastrointestinale und perianale Infektionen

Empfehlungen zur antimikrobiellen Therapie bei Patienten mit gastrointestinalen oder perianalen Infektionen sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Antimikrobielle Therapie bei gastrointestinalen und perianalen Infektionen in Neutropenie nach Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation  

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

  • Bei Hinweisen auf Infektionen im Magen-Darm-Trakt bei febriler Neutropenie sollte das Spektrum der Antibiotika Anaerober und Enterokokken einschließen.

  • Kombination mit Metronidazol bei anderen gastrointestinalen Infektionen, wenn die antimikrobielle Therapie anaerobe Pathogene abdeckt.

  • Eine Therapie mit Metronidazol sollte begonnen werden, wenn die Symptome mit einer Clostridium-difficile-Infektion vereinbar sind.

  • Fortsetzung von Metronidazol, wenn keine Evidenz für Clostridium difficile vorliegt.

  • Erstlinientherapie mit oralem Vancomycin

  • Weitere invasive Diagnostik bei Patienten mit febriler Neutropenie und gastrointestinalen Symptomen

C-III

D-III

C-III

D-III

D-III

D-III

6.1.4Gezielte antimikrobielle Therapie

Ziel der mikrobiologischen Diagnostik ist die Identifikation des ursächlichen Infektionserregers und die Durchführung einer gezielten Therapie. Dabei sind die empirisch eingeleitete, antibiotische Therapie (Tabelle 5), häufige Fehler bei der Interpretation mikrobiologischer Befunde (Tabelle 6) und weitere Kriterien zu berücksichtigen (Tabelle 7).

Tabelle 5: Gezielte antimikrobielle Therapie – Fortsetzung der Breitband-Antibiotika  

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

  • Fortsetzung der Breitspektrum-Antibiotika, auch bei Nachweis eines spezifischen Infektionserregers

A-III

Tabelle 6: Häufige Fehler bei der Interpretation mikrobiologischer Befunde als Basis therapeutischer Konsequenzen  

Fehlinterpretation von

  • kolonisierenden Bakterien, z. B. Streptococcus viridans oder Koagulase-negative Staphylokokken, als Infektionsquelle

  • residueller mikrobiologischer Flora unter antibiotischer Therapie als ätiologisch relevant

  • kontaminierenden Mikroorganismen in der Blutkultur als ätiologisch verantwortlich

 

Falsche kausale Verbindung von nachgewiesenen Pathogenen und der Art der Infektion, z. B. Koagulase-negative Erreger in der Blutkultur oder bei Pneumonie

Inadäquat schmales Spektrum der gewählten antimikrobiellen Therapie

Gezielte Behandlung einer monobakteriellen Infektionen, gestützt auf inadäquate mikrobiologische Diagnostik bei einem Patienten mit typischerweise polymikrobieller Infektion

Tabelle 7: Kriterien für die Wahl von antimikrobiell wirksamen Substanzen bei Infektion  

  • in-vitro-Sensivitivätsprofil der isolierten Erreger (Resistogramm)

  • Pharmakokinetik zum Erreichen einer ausreichend Lokalkonzentration

  • Nebenwirkungsprofil

  • Arzneimittelinteraktionen

  • Patienten-spezifische Kontraindikationen

  • Individuelle Erfahrungen mit unterschiedlichen Antibiotika-Kombinationen

  • pharmaökonomische Aspekte

6.1.5Supportive Maßnahmen

Empfehlungen zu supportiven Maßnahmen zur Prophylaxe und/oder zur Therapie infektiöser Komplikationen sind in Tabelle 8 zusammengestellt. Weitere Empfehlungen zur prophylaktischen und interventionellen Gabe von Myelopoese-stimulierenden Substanzen finden sich in der Onkopedia Leitlinie „Prophylaxe infektiöser Komplikationen durch Myelopoese-stimulierende Faktoren (G-CSF, Pegfilgrastim, andere“.

Tabelle 8: Supportive Maßnahmen zur Prophylaxe und zur Therapie infektiöser Komplikationen nach Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation  

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

  • Immunglobulingabe bei Fieber unklaren Ursprungs oder bei Infektionen

  • G-CSF zur Verkürzung der Neutropeniephase

  • G-CSF zur Verbesserung der Prognose

  • Prophylaktische Gabe von G-CSF bei Patienten mit individuellen Hochrisiko-Faktoren für Infektionen

  • Bei entsprechender Indikation zur Prophylaxe mit G-CSF: Beginn am Tag 4 nach der zytotoxischen Therapie

  • Fortsetzung der prophylaktischen Gabe von G-CSF nach Fieber

E-I

B-II

D-II

C-II

A-II

B-I

6.1.6Kriterien zur Beurteilung des Ansprechens auf die antimikrobielle Therapie

Empfehlungen für Kriterien zur Klassifikation des Ergebnisses der antimikrobiellen Therapie sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9: Kriterien zur Beurteilung des Erfolgs der antimikrobiellen Therapie  

Erfolgreiche Therapie

  • Erfolg ohne Änderung der antimikrobiellen Therapie

    • Normalisierung der Körpertemperatur (<38°C) und Abklingen aller klinischen Infektionszeichen mit Verschwinden aller nachgewiesenen Erreger
      und

    • keine Hinweise auf ein Rezidiv innerhalb 1 Woche nach Absetzen der antimikrobiellen Therapie

  • Erfolg nach Änderung der antimikrobiellen Therapie

    • Auftreten neuer (zusätzlicher) Infektionszeichen als Hinweis auf eine zweite Infektion unter antimikrobieller Therapie durch eine mikrobiologisch oder klinisch nachgewiesene Infektion nach initialem Ansprechen und unter Fortsetzung der antimikrobiellen Therapie
      und

    • Normalisierung der Körpertemperatur (<380C) und Abklingen aller klinischen Infektionszeichen mit Verschwinden aller nachgewiesenen Erreger nach der entsprechenden Änderung der antimikrobiellen Therapie
      oder

    • rezidivierendes Fieber ≥72 h nach initalem Ansprechen
      und

    • Ergänzung der initialen antimikrobiellen Therapie um eine Substanz gegen ein anderes Erregerspektrum als in der initialen Therapie, und stabile Entfieberung nach der Therapieänderung
      Wenn eine solche Therapieänderung zur Beherrschung der initialen Infektion durchgeführt wird, gilt dies als Versagen der initialen antimikrobiellen Therapie.

Therapieversagen

  • Ergänzung, Änderung oder Ersatz der initialen antimikrobiellen Therapie durch eine andere antimikrobielle Therapie ohne nachgewiesenes initiales Therapieansprechen und ohne Auftreten einer Zweitinfektion wird als Therapieversagen klassifiziert (Non-Response).

6.1.7Antivirale Prophylaxe und Impfungen

Die Empfehlungen für die antivirale Prophylaxe und für Impfungen unterscheiden sich in Abhängigkeit von der Durchführung einer CD34-Selektion bei der Aufarbeitung des Stammzelltransplantates. Empfehlungen sind in Tabelle 10 zusammengefasst.

Tabelle 10: Antivirale Prophylaxe und Impfungen nach Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation  

Empfehlungen

Empfehlung und Evidenz [2]

Keine CD34 Selektion

  • Hepatitis B: Lamivudin bei HBs-Ag- positiven und bei HBs-Ag-negativen/Anti-HBc-positiven Patienten

  • Influenza: Jahreszeitliche Influenza-Impfung mit abgeschwächtem Totimpfstoff

  • Herpesviren: keine Herpes-simplex- und Herpes-zoster-Prophylaxe

  • Cytomegalievirus: keine CMV – Prophylaxe

 

A-II

 

B-II

E-II

Nach CD34 Selektion

  • Hepatitis B: Lamivudin bei HBs-Ag- positiven und bei HBs-Ag-negativen/Anti-HBc-positiven Patienten

  • Influenza: Jahreszeitliche Influenza-Impfung mit abgeschwächtem Totimpfstoff

  • Herpesviren: Aciclovir 3-4 x 400 mg p.o. oder 2 – 3 x 500 mg p.o.

  • Cytomegalievirus: keine CMV - Prophylaxe

 

A-II

 

B-II

E-II

7[Kapitel nicht relevant]

8[Kapitel nicht relevant]

9Literatur

  1. Weissinger F et al.: Antimicrobial therapy of febrile complications after high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation—guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Hematol 91:1161-1174, 2012. DOI:10.1007/s00277-012-1456-8

  2. Maschmeyer G et al.: Infektionen in der Hämatologie und Onkologie, 2014

10Aktive Studien

11Therapieprotokolle

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Verfasser

Dr. Holger W. Auner
Imperial College London
Hammersmith Hospital Campus
Du Cane Road
UK London, W12 0NN
Prof. Dr. med. Hartmut Bertz
Prof. Dr. med. Dieter Buchheidt
Prof. Dr. med. Oliver A. Cornely
Uniklinik Köln, Klinik I für Innere Med.
Zentrum für Klinische Studien
Infektiologie-Hämatologie-Onkologie
Kerpener Str. 62
50937 Köln
Prof. Dr. med. Gerlinde Egerer
Universitätsklinikum Heidelberg
Medizinische Klinik V
Hämatologie/Onkologie
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
Prof. Dr. med. Werner Heinz
Caritas-Krankenhaus Bad Mergentheim
Med. Klinik 2
Uhlandstr. 7
97980 Bad Mergentheim
Prof. Dr. med. Meinolf Karthaus
Klinikum Neuperlach
Klinik für Hämatologie und Onkologie
Oskar-Maria-Graf-Ring 51
81737 München
Prof. Dr. med. Michael Kiehl
Klinikum Frankfurt (Oder) GmbH
Medizinische Klinik I
Müllroser Chaussee 7
15236 Frankfurt (Oder)
Prof. Dr. med. William H. Krüger
Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin C
Hämatologie und Onkologie
Ferdinand-Sauerbruch-Str.
17487 Greifswald
Prof. Dr. med. Olaf Penack
Charité - Universitätsmedizin Berlin
CVK: Campus Virchow-Klinikum
CC 14: Tumormedizin
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Prof. Dr. med. Stefan Reuter
Klinikum Leverkusen gGmbH
Med. Klinik 4
Allgemeine Innere
Am Gesundheitspark 11
51375 Leverkusen
Prof. Dr. med. Markus Ruhnke
Helios Klinikum Aue
Klinik für Hämatologie/Onkologie
und Palliativmedizin
Gartenstr. 6
08280 Aue
Dr. med. Hans-Jürgen Salwender
Asklepios Klinik Hamburg-Altona
II. Medizinische Abteilung
Hämatologie / Stammzelltransplantation
Paul-Ehrlich-Str. 1
22763 Hamburg
PD Dr. med. Michael Sandherr
MVZ Penzberg
Schwerpunktpraxis für Hämatologie und Onkologie
Filialpraxis Weilheim
Röntgenstr. 4
82362 Weilheim
Univ.-Prof. Dr. med. Andrew J. Ullmann
Universitätsklinik Würzburg
Julius-Maximilians-Universität
Medizinische Klinik & Poliklinik II
Oberdürrbacher Str. 6
97080 Würzburg
Dr. med. Dirk Thomas Waldschmidt
Universität zu Köln
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
am Abdominalzentrum
Kerpener Str. 62
50937 Köln
Prof. Dr. med. Florian Weißinger
Evangelisches Klinikum Bethel gGmbH
Johannesstift
Klinik für Innere Medizin, Hämatologie/Onkologie
und Palliativmedizin
Schildescher Str. 99
33611 Bielefeld
Dr. med. Hans-Heinrich Wolf
Südharzklinikum
Klinik für Innere Medizin III
Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie
Dr.-Robert-Koch-Str. 39
99734 Nordhausen

16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen

Download

Reference:

Quellenangabe:

Onkopedia-Leitlinien werden kontinuierlich an den Stand des Wissens angepasst. Die jeweils gültige Version, AGB und Nutzungsbedingungen finden Sie unter www.onkopedia.com.

Für die kommerzielle Nutzung wenden Sie sich bitte an onkopedia@dgho.de.

Onkopedia guidelines are continuously adapted to the state of knowledge. The currently valid version, terms of use and general terms and conditions can be found at onkopedia-guidelines.info.

For commercial use, please contact onkopedia@dgho.de.

Kommentare

Die Kommentarfunktion steht für archivierte Versionen nicht zur Verfügung.