Extranodales Marginalzonen-Lymphom (MALT LYMPHOM)

Der Magen ist mit 35% die häufigste Primärlokalisation von MALT-Lymphomen, wobei 40% bis 50% aller Magenlymphome vom MALT-Typ sind [1, 2]. Die initial extrem hohe Assoziation mit HP-Infektion ist allerdings dramatisch gesunken, und liegt im Gegensatz zu 90% in den früher publizierten Serien aktuell zwischen 32% und 68% [2, 19, 20]. Die Translokation t(11;18)(q21;q21) findet sich bei etwa 24% aller gastrischen MALT-Lymphome und ist mit einer Infektion durch CaG-A positive HP-Stämme sowie schlechterem Ansprechen auf HP-Eradikation assoziiert (etwa 70% der Nonresponder sind positiv) [7].

Klinische Symptome fehlen oft oder sind unspezifisch und gleichen den Symptomen einer HP-Gastritis (Dyspepsie, epigastrische Schmerzen). Sehr selten führen Blutung oder Anämie zur Erstdiagnose. B-Symptome sind extrem selten.

Empfehlungen zur speziellen Diagnostik bei Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom des Magens sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Die Therapie erfolgt Stadien- und Ätiologie- basiert, wobei die Stadieneinteilung nach internationalem Konsensus anhand des Lugano-Stagings vorgenommen wird (siehe auch Vergleich der Staging-Systeme, Tabelle 4). Ein empfohlener Therapiealgorithmus ist in Abbildung 1 dargestellt.

Etwa 75% der extranodalen Marginalzonen-Lymphome des Magens werden in den Stadien I und II diagnostiziert. Unabhängig vom Stadium stellt die HP-Eradikation die Therapie der Wahl bei HP-positiver Erkrankung dar [2, 7, 9]. Auch bei HP-negativen Patienten im lokalisierten Stadium empfiehlt sich a priori einer HP-Eradikation. Ebenso sollte auch bei allen Patienten im Stadium IV eine Eradikationstherapie durchgeführt werden [21].

Bei Ansprechen auf HP-Eradikation (was nicht zwingend eine komplette Remission des Lymphoms bedeutet) zeigte eine weiterführende (systemische) Lymphomtherapie bei asymptomatischen Patienten im lokalisierten Stadium keine erkennbaren Vorteile [22, 23]. Das Ansprechen auf HP-Eradikation sollte anhand der GELA-Kriterien für komplette Remission, Ansprechen mit Resterkrankung (responding residual disease), keine Veränderung (no change) und wahrscheinliche minimale Resterkrankung (probable minimal residual disease) histologisch beurteilt werden (Tabelle 8) [24].

Eine Besonderheit der Lokalisation im Magen sind die Kontrollen nach HP-Eradikation (siehe Tabelle 8). Bei histologischem Nachweis eines Rezidivs des MALT Lymphoms sollte zunächst eine Kontrollbiopsie nach 4 bis 6 Wochen erfolgen.

Neben einem generell höheren Risiko an Zweitmalignomen sprechen aktuelle Daten auch für ein signifikant erhöhtes Risiko für Adenokarzinome des Magens [31].

Primäre Lymphome des Intestinaltraktes sind selten. Die häufigsten histologischen Subtypen intestinaler Lymphome sind diffus großzellige B-Zell Lymphome (41%), Mantelzell-Lymphome (37%), follikuläre Lymphome (13%), während MALT Lymphome mit 5% selten sind [32].

Etwa 3% aller MALT-Lymphome finden sich primär im Intestinaltrakt, eine sekundäre Beteiligung durch ein extraintestinales MALT-Lymphom ist vergleichbar häufig, wobei der Ursprung hier überwiegend im Magen liegt [33, 34]. Manifestationen im Duodenum sind eine Rarität. Das mittlere Erkrankungsalter für Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom des Intestinums liegt zwischen 50 und 65 Jahren. Männer sind häufiger als Frauen betroffen.

Die Diagnose MALT-Lymphom im Intestinaltrakt sollte immer ein generalisiertes Staging zum Ausschluss eines sekundären Befalls von Dünndarm oder Colon nach sich ziehen. Genetische Daten deuten auf unterschiedliche genetische Aberrationen bei primären versus sekundären intestinalen MALT Lymphomen hin [33].

Das häufigste klinische Symptom bei Primärmanifestation im Dünn- oder Dickdarm sind abdominelle Schmerzen, gefolgt von veränderten Stuhlgewohnheiten, Gewichtsverlust, palpabler Raumforderung, seltener gastrointestinaler Blutung, Ileus und - bei MALT Lymphomen sehr selten - Perforation [34].

Bei unklaren abdominellen Beschwerden stehen die sonographische und die endoskopische Diagnostik an erster Stelle (Tabelle 9). Das koloskopische Bild ist nicht spezifisch und - wie in allen Lokalisationen eines MALT-Lymphoms - ist ausschließlich die Histologie beweisend [35]. Das Spektrum reicht von polypoiden Läsionen mit oder ohne Ulzeration bis zu großen soliden Raumforderungen. Bis zu 10% der Patienten haben multiple Manifestationen innerhalb des Gastrointestinaltraktes.

.

Die Indikation zur Doppel-Ballon Enteroskopie stellt sich nur in Ausnahmefällen und ist im Rahmen des Routine-Stagings von MALT-Lymphomen aufgrund der geringen Wahrscheinlichkeit nicht indiziert [36]. Die Kapsel-Endoskopie ist nur bei makroskopischen Veränderungen aussagefähig. Ein negativer Befund schließt einen mikroskopischen Befall des Dünndarms nicht aus.

Zwischen 75% und 90% der Patienten mit MALT-Lymphom des Intestinaltraktes werden im Stadium I oder II diagnostiziert. Ein Therapiealgorithmus ist in Abbildung 2 dargestellt.

Die Empfehlungen entsprechen denen von MALT-Lymphomen anderer Lokalisationen, siehe Kapitel 4.4 und Tabelle 5.

Die Prognose der Patienten mit MALT-Lymphom des Intestinaltraktes ist gut. Die 10-Jahres-Überlebensraten liegt über 75%. Ein multilokulärer Befall ist ein ungünstiger prognostischer Faktor.

Primäre Lymphome der Lunge sind selten. Das MALT-Lymphom ist mit etwa 75% bis 90% die häufigste Entität [39, 40]. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 62 Jahren. Frauen sind mit 55% (außerhalb des asiatischen Raumes) etwas häufiger als Männer betroffen. Etwa 10% der Patienten leiden an einer Autoimmunerkrankung, 45% sind Raucher, während bei 19% eine vorbestehende Lungenerkrankung bekannt ist.

Lokale Symptome sind: Husten (39%), Auswurf (33%) Thoraxschmerzen (33%) und Dyspnoe (28%)]. Hämoptysen sind selten. B-Symptome treten bei bis zu einem Drittel der Patienten mit pulmonalem MALT-Lymphom auf. Bis zu 50% der Patienten sind asymptomatisch. Die Erkrankung ist oft nur langsam progredient, sodass watch-and-wait Strategien erwogen werden können [41].

Bei pulmonalen Symptomen steht die bildgebende radiologische Diagnostik an erster Stelle (Tabelle 10). Die radiologischen Veränderungen sind unspezifisch und werden oft über einen längeren Zeitraum als entzündliche bzw. interstitielle Veränderungen interpretiert. Multiple und bilaterale Veränderungen sind häufig. Sogenannte „Tree-in-bud“-Phänomene oder auch im CT nachweisbare Infiltrate mit einem ‚Halo‘ können nachweisbar sein. Pleuraergüsse finden sich bei 5% bis 15% der Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose. Bei kleinen pleuranahen Herden ist eine operative Resektion diagnostisch (und auch gleichzeitig therapeutisch), da ausschließlich die histologische Evaluierung zur Diagnose führt. Die Beurteilung bronchoskopischer Biopsien ist aufgrund der geringen Größe oft nur mit Einschränkungen möglich. Zytologien aus Ergusspunktionen/BAL stellen kein probates Mittel zur Diagnosesicherung dar.

Die Stadieneinteilung erfolgt nach der von Ferraro modifizierten Ann-Arbor-Klassifikation [39, 40].

Etwa 85% der Patienten mit MALT-Lymphom der Lunge werden im Stadium I oder II diagnostiziert. Ein Therapiealgorithmus ist in Abbildung 3 dargestellt.

Die Empfehlungen entsprechen denen bei MALT-Lymphomen anderer Lokalisationen (Tabelle 5). Als Basis lokaler bildgebender Diagnostik wird die Röntgenaufnahme des Thorax empfohlen, die ggf. (insbesondere bei partieller oder unsicherer Remission) durch die Computertomographie ergänzt werden sollte.

Die Prognose von Patienten mit MALT-Lymphom der Lunge ist gut. Die 10-Jahres-Überlebensraten liegen über 70%. In einer Analyse der SEER-Datenbasis fand sich nach 10 Jahren kein signifikanter Unterschied in den Überlebensraten zwischen den Stadien I und II sowie III und IV .

Bei 25% bis 35% der primären kutanen Lymphome handelt es sich um B Zell-Lymphome. Die Inzidenz liegt bei etwa 3 Fällen pro 1 Mill. Einwohner. Die Mehrzahl der primären kutanen B Zell Lymphome (etwa 75 %) ist indolent [42, 43], etwa 25% sind aggressiv. Histologisch dominieren das primär kutane Marginalzonen-Lymphom und das kutane Keimzentrumslymphom. Beim primär kutanen Marginalzonenlymphom liegt das mittlere Erkrankungsalter zwischen 35 bis 60 Jahren mit einer leichten männlichen Prädominanz.

Ein Zusammenhang mit Borrelia burgdorferi- bzw. Hepatitis C Infektionen wird diskutiert [4].

Am häufigsten betroffen sind Extremitäten und Stamm in Form meist langsam wachsender erythematöser Plaques und Knoten ohne Ulzeration von etwa 2 bis 3 cm Größe. Sie treten häufiger isoliert als multipel auf [42, 43]. Spontane Rückbildungen sind möglich. Allgemeinsymptome sind selten. Manche Patienten leiden an Pruritus.

Die Diagnose wird histologisch und immunhistochemisch an einer Hautbiopsie gestellt. Nach der Literatur wurde bei ca. 10% der Patienten eine Beteiligung von Lymphknoten oder anderer Organe gefunden. Die Rate positiver Knochenmarkbefunde betrug 1% bis 10%, wobei der Knochenmarksbefund weder das Vorgehen noch die Prognose beeinflusste [44].

Empfehlungen zur speziellen Diagnostik bei Patienten mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom der Haut sind in Tabelle 11 zusammengefasst.

Die Stadieneinteilung nach der von Musshoff modifizierten Ann-Arbor-Klassifikation [11] erscheint beim kutanen MZL nur begrenzt anwendbar. Eine Alternative ist die Einteilung nach der neuen TNM Klassifikation (Tabelle 12).

Die große Mehrzahl der Patienten mit extranodalen Marginalzonen-Lymphomen wird in lokalisierten Stadien diagnostiziert. Die Therapie erfolgt adaptiert an das jeweilige Stadium. Ein Therapiealgorithmus ist in Abbildung 4 dargestellt.

Die Empfehlungen entsprechen denen extranodaler Marginalzonen-Lymphome anderer Lokalisationen, siehe Kapitel 4.4 und Tabelle 5. Die Diagnostik erfolgt visuell. Der Einsatz bildgebender Verfahren ist bei asymptomatischen Patienten nicht erforderlich.

Die Prognose der Patienten mit primär kutanem Marginalzonen-Lymphom entspricht der günstigen Prognose extranodaler Marginalzonen-Lymphome in anderen Lokalisationen und liegt nach 5 Jahren bei über 95%. Prognostische Indizes wie der Cutaneous Lymphoma International Prognostic Index (CLIPI) haben bezüglich der Risikoabschätzung offensichtlich nur eine geringe Wertigkeit.

Lymphome in der Augenregion machen 10% bis 15% der malignen Erkrankungen in dieser Region aus. Sie manifestieren sich in den sogenannten Augenanhangsgebilden (Orbita, Lider, Tränendrüsen, Bindehaut) und werden auch als Okulare-Adnex-Lymphome (OAL) bezeichnet. Die Zahl der diagnostizierten Patienten hat in den letzten drei Jahrzehnten kontinuierlich zugenommen [48]. In vielen Zentren stehen OAL mit bis zu 22% aller MALT-Lymphome nach dem Magen an zweiter Stelle. Am häufigsten ist die Orbita befallen (56%), gefolgt von den Konjunktiven (28%), und den Tränendrüsen (16%) [49, 50]. Ein bilateraler Befall tritt in etwa 15% der Patienten auf. Histologisch machen MALT-Lymphome 35% bis 90% der OAL je nach Lokalisation aus. Das mediane Alter bei Diagnose eines MALT-Lymphoms der Augenanhangsgebilde liegt bei etwa 65 Jahren, mit einer leichten weiblichen Prädominanz.

In italienischen Studien wurde eine Assoziation von MALT-Lymphomen der okularen Adnexe mit Chlamydophila psittaci und teilweise auch mit Hepatitis C beschrieben [51, 52]. Betreffend Chlamydophila psitacci (CP) besteht eine starke geographische Variation. In Deutschland, der Schweiz und Österreich konnte kein Zusammenhang gefunden werden. Unabhängig vom Nachweis einer Infektion ist die Antibiotikatherapie mit Doxycyclin oder Clarithromycin eine etablierte Erstlinienoption bei Patienten ohne akute Gefährdung des Nervus opticus [47]. Autoimmunerkrankungen (vor allem Hashimoto-Thyroiditis und Sjögren Syndrom) finden sich bei 20 bis 35% der Patienten.

Das klinische Bild wird von der Lokalisation der Erstmanifestation geprägt

• Orbita

  • Protrusio bulbi, Exophthalmus, tastbare Raumforderung, Sehstörungen, Doppelbilder, Erythem der Augenlider

• Konjunktiven

  • ‚lachsfarbene‘ gallertige Raumforderung; Erythem (Hyperämie), Fremdkörpergefühl

• Tränendrüsen

  • Epiphora, indolente Schwellung, Dakryozystitis

• Augenlider

  • indolente Raumforderung, Erythem, Fremdkörpergefühl

An erster Stelle steht die histologische Sicherung aus Biopsiematerial, was vor allem bei intraorbitaler Lokalisation eine Kooperation mit der Neurochirurgie erforderlich machen kann. Für die Beurteilung der lokalen Ausbreitung ist vor allem das MRTgeeignet (Tabelle 13).

Bei 15% bis 28% der Patienten wurde ein disseminierter Befall über ein Auge hinaus beschrieben. Die Rate an Knochenmarkbeteiligung liegt in großen Serien zwischen nur 2% und 8%, weswegen eine routinemäßige Durchführung einer Knochenmarkbiopsie nicht empfohlen wird. Speziell hinzuweisen ist auf das Potenzial von MALT-Lymphomen der okularen Adnexe zur Disseminierung in das sukutane Fettgewebe [53].

Die Stadieneinteilung erfolgt in Stadium I bis IV nach der von Musshoff modifizierten Ann-Arbor-Klassifikation [11] oder nach der TNM Klassifikation [54].

70% bis 80% der extranodalen Marginalzonen-Lymphome im Augenbereich werden im Stadium I diagnostiziert. Ein Therapiealgorithmus ist in Abbildung 5 dargestellt.

Die Empfehlungen entsprechen denen von MALT-Lymphomen anderer Lokalisationen, siehe Kapitel 4.4 und Tabelle 5. Als routinemäßige lokale bildgebende Diagnostik wird die Sonographie empfohlen, in Abhängigkeit von der individuellen Situation und Zugänglichkeit der Primärmanifestation ggf. Kontrolle mittels MRT [10].

Die Prognose von Patienten mit MALT-Lymphom der Augenanhangsgebilde ist gut, wenngleich bei lokaler Therapie ein beträchtliches Rezidivrisiko besteht. In der größten retrospektiven Serie lag das PFS nach 1, 5 und 10 Jahren bei 91%, 69% und 51% [49].

Primäre Lymphome machen 2% bis 5% aller Malignome der Speicheldrüsen aus. Bei bis zu 80% der Patienten liegt die Primärlokalisation in den Parotiden, seltener in Submandibular- und anderen Speicheldrüsen. Nach einer retrospektiven Analyse stellen MALT-Lymphome den häufigsten Subtyp dar. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 50 und 70 Jahren. Frauen sind zwei- bis fünfmal häufiger betroffen als Männer [59, 60];

Anamnestisch haben bis zu zwei Drittel der Patienten Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung [3]. Risikofaktoren für das Auftreten eines Lymphoms sind das Sjögren-Syndrom (relatives Lymphom-Risiko bei Sjögren-Syndrom 2% bis 10%) oder eine Sialadenitis mit lymphozytärer Infiltration aufgrund anderer Ursachen [4, 5]. Der Nachweis einer Trisomie 3 gilt als charakteristisch für MALT-Lymphome der Parotis.

Häufigstes Symptom ist eine indolente Schwellung im Bereich einer der Speicheldrüsen. Bei Primärlokalisation in der Parotis werden Lymphome häufiger auf der linken als auf der rechten Seite beobachtet [62]. Das MALT-Lymphom ist langsam progredient, manchmal mit einem klinisch undulierenden Verlauf. B-Symptome sind selten.

Sonographisch zeigt sich typischerweise eine echoarme Raumforderung, ggf. auch eine diffuse Infiltration. Andere, auch kontralaterale Speicheldrüsen, können bei bis zu 15% der Patienten ebenfalls betroffen sein [59- 61].

Empfehlungen zur speziellen Diagnostik bei Patienten mit MALT-Lymphom der Speicheldrüsen sind in Tabelle 14 zusammengefasst.

Die Stadieneinteilung erfolgt nach der von Musshoff modifizierten Ann-Arbor-Klassifikation [13].

60% bis 80 % der Patienten mit MALT-Lymphom der Speicheldrüsen werden im Stadium I oder II diagnostiziert. Ein Therapiealgorithmus ist in Abbildung 6 dargestellt.

Die Empfehlungen entsprechen denen bei MALT-Lymphomen anderer Lokalisationen, siehe Kapitel 4.4 und Tabelle 5. Als lokale bildgebende Diagnostik wird die Sonographie, ggf MR empfohlen.

Die Prognose von Patienten mit MALT-Lymphom der Speicheldrüsen ist gut. Die 5 Jahres-Überlebensraten liegen über 80 % [59, 60].

Primäre Lymphome machen etwa 1% bis 5% aller Malignome der Schilddrüse aus. Fast ausschließlich sind Frauen betroffen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 60 bis 79 Jahren [64, 65].

Hauptrisikofaktor für das MALT-Lymphom ist eine Autoimmunthyreoiditis [2, 4]. Bis zur Hälfte aller Patienten mit MALT-Lymphom der Schilddrüse hat in der Anamnese eine Hashimoto-Thyreoiditis, bei bis zu 90% der Patienten werden Autoantikörper nachgewiesen. Bei Patienten mit Autoimmunthyreoiditis ist das Risiko für ein thyroidales Lymphom 70 bis 80-fach höher als in der Normalbevölkerung.

Die häufigste Symptomatik ist eine schmerzlose lokale Raumforderung. Selten sind Heiserkeit, Dysphagie, Dyspnoe oder B-Symptome. Auf dem Boden einer vorhergehenden Autoimmunthyreoiditis kann eine Hypothyreose bestehen.

Sonographisch imponiert ein MALT-Lymphom meist als echoarme Raumforderung, seltener als diffuse Infiltration (Tabelle 15).

Die Stadieneinteilung erfolgt nach der von Musshoff modifizierten Ann-Arbor-Klassifikation [11].

Bis zu 85 % der Patienten mit MALT-Lymphom werden im Stadium I/II diagnostiziert. Ein Therapie-Algorithmus ist in Abbildung 7 dargestellt.

Die Empfehlungen entsprechen denen von MALT-Lymphomen anderer Lokalisationen, siehe Kapitel 4.4 und Tabelle 5. Als lokales bildgebendes Verfahren wird die Sonographie empfohlen.

Die Prognose der Patienten mit MALT-Lymphom der Schilddrüse ist gut. Das Überleben nach 5 Jahren liegt im in den Stadien I und II bei 94% mit einem EFS von 91%. Nach 10 Jahren betrug das OS 91% und das EFS 84% [66].

Primäre Lymphome der Mamma sind selten (unter 0,5% aller Malignome der Brust).

Das MALT-Lymphom der Mamma ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters. Das mittlere Alter liegt in den publizierten Fallserien zwischen 55 und 70 Jahren [68, 69]. Männer sind sehr selten betroffen.

Führendes Symptom ist ein palpabler Tumor, gelegentlich mit Schmerzen und Spannungsgefühl. B-Symptome sind selten. Die Mehrheit der Patientinnen mit MALT-Lymphom der Brust wird in den Stadien I und II diagnostiziert, in bis zu 10% ist die kontralaterale Brust bei Erstdiagnose ebenfalls betroffen. Entsprechend dem Muster der Embryogenese können MALT-Lymphome der Mamma multiple subkutane Manifestationen bilden, die oft lang der Detektion entgehen [54].

In der Regel werden bei einer Patientin mit neu aufgetretener, palpabler Raumforderung kurzfristig eine Mammographie und eine Ultraschall-Untersuchung veranlasst. Intramammäre Lymphome imponieren als glatt begrenzte Herdbefunde. Bei verdächtigem Befund wird eine zunächst perkutane histologische Abklärung als entscheidende Diagnostik durchgeführt.

Empfehlungen zur speziellen Diagnostik bei Patienten mit MALT-Lymphom der Brustdrüsen sind in Tabelle 16 zusammengefasst.

Bis zu 75 % der extranodalen Marginalzonen-Lymphome der Mamma werden in den Stadien I und II diagnostiziert. Ein Stadien-basierter Algorithmus ist in Abbildung 8 dargestellt.

Die Prognose der Patientinnen mit extranodalem Marginalzonen-Lymphom der Brust entspricht der günstigen Prognose extranodaler Marginalzonen-Lymphome in anderen Lokalisationen.