Die Erstlinientherapie kann prinzipiell folgende Therapiebausteine beinhalten: Induktion, Konsolidierung und Erhaltung.

Standard für die Induktionstherapie bei ‚medically fit’ Patienten ist die Immunchemotherapie, also die Kombination von Rituximab mit einer Chemotherapie [7].

In einer aktuell vorgestellten, randomisierten Studie führt Obinutuzumab in Kombination mit Chemotherapie (Bendamustin oder CHOP oder CVP) gegenüber Rituximab/Chemotherapie zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (Hazard 0,66) [13]. Daten zum aktuellen Zulassungsstatus sind in Follikuläres Lymphom Zulassungsstatus zusammengefasst.

Details zu den Therapieschemata sind unter Medikamentöse Tumortherapie – Protokolle dargestellt.

• Eine Erhaltung mit Rituximab (alle 8 Wochen 1 x 375 mg/m² über 2 Jahre) bei Patienten mit Ansprechen auf eine Erstlinien-Immunchemotherapie führt zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, allerdings nicht zu einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit [14, 15]. Die Rate von Infektionen im Grad 3/4 war deutlich erhöht.

• Für die myeloablative Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation (ASZT) wurde bisher keine Verbesserung der des progressionsfreien Überlebens oder des Gesamtüberlebens nach Rituximab – Chemotherapie in erster Remission gezeigt. Die Hochdosistherapie wird außerhalb von klinischen Studien in erster Remission daher nicht empfohlen, sondern sie im Rahmen von klinischen Studien durchzuführen.

Weitere Informationen zu den Medikamenten sind in Follikuläres Lymphom Zulassungsstatus zusammengefasst.

Auch im Rezidiv ist für die Induktion die Immunchemotherapie Standard (Remissionsdauer >6 Monate). Die Wahl des Schemas erfolgt in Abhängigkeit von der Primärtherapie, z.B. bei Vorbehandlung mit R-CHOP ist eine Therapie mit B-R oder R-FC zu empfehlen, bei initialer Therapie mit B-R z.B. die Therapie mit R-CHOP [16]. Erfolgt das Rezidiv nach initialer Rituximab/Chemotherapie innerhalb von 6 Monaten, wird im allgemeinen Rituximab–Refraktärität angenommen. Bei Patienten mit Rituximab-Refraktarität führt die Kombination von Obinutuzumab/Bendamustin gegenüber Bendamustin-Monotherapie zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (HR 0,47; Median 15,4 Monate) und zur Verlängerung der Überlebenszeit (HR 0,62; Median nicht erreicht) [17].

Bei Patienten, die auf zwei vorherige Behandlungen nicht angesprochen haben, ist der PI3K-Inhibitor Idelalisib als Monotherapie zugelassen. In einer Phase-II-Studie konnte bei Patienten mit follikulärem Lymphom, die gegen eine vorherige Therapie mit Rituximab und Alkylanzien refraktär waren, mit Idelalisib eine Ansprechrate von 56% erzielt werden [18]. Patienten sprachen rasch mit einem Median von 1,9 Monaten an. Aufgrund erhöhter Mortalität in Studien mit Idelalisib in Kombinationstherapie bei Patienten mit CLL und mit FL durch opportunistische Infektionen wird empfohlen, bei allen mit Idelalisib – behandelten Patienten regelmäßig klinische und Laboruntersuchungen auf eine Infektion mit dem Cytomegalievirus (CMV) durchzuführen und bei Verdacht auf eine Infektion oder Virämie die Behandlung mit Idelalisib abzubrechen. Zudem sollte bei allen Patienten eine Prophylaxe gegen eine Pneumocystis – jirovecii – Pneumonie erfolgen.

• Als Konsolidierung ist die myeloablative Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation eine Option insbesondere bei jüngeren Patienten und frühen Rezidiven. Allerdings existieren bislang nur retrospektive Daten, die die Wirksamkeit der ASCT nach Rituximab-haltiger Salvage Therapie belegen [19].

• Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab (eine Infusion alle 3 Monate über 2 Jahre) verlängert signifikant das progressionsfreie Überleben und ist in der Rezidivbehandlung zugelassen. Sie gilt deshalb als Option auch außerhalb von Studien [20, 21].

• Alternativ ist in dieser Situation die Radioimmuntherapie (RIT) mit Yttrium-90– Ibritumomab-Tiuxetan) zu diskutieren [12].

• Die allogene Stammzelltransplantation ist kein Standard für Patienten mit einem Rezidiv. Sie kann jedoch bei jungen Chemotherapie-sensiblen Patienten in gutem Allgemeinzustand in Erwägung gezogen werden und sollte vorzugsweise im Rahmen von klinischen Studien durchgeführt werden [22].

Bendamustin gehört zu den Stickstoff-Lost-Derivaten. Es ist eine alkylierende Substanz und hat gleichzeitig Eigenschaften eines Purin-Antimetaboliten. In den letzten 10 Jahren wurde sein Wert weltweit wiederentdeckt. In Kombination mit Rituximab war es in einer randomisierten Studie einer Therapie mit R-CHOP überlegen, in einer zweiten Studien war es dem Kontrollarm nicht unterlegen, siehe Follikuläres Lymphom Studienergebnisse. Die Remissionsraten der Immunchemotherapie liegen über 90%. Nebenwirkungen von Bendamustin im CTCAE Grad 3/4 betreffen die Blutbildung: Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (12%), Anämie (2,5%). Sie erfordern Dosisanpassungen. Andere häufigere Nebenwirkungen sind Fieber, Übelkeit/Erbrechen und Hautexanthem. Die Knochenmarkstoxizität von Bendamustin ist kumulativ. Die Applikation von Bendamustin erfolgt intravenös.

Chlorambucil ist eine alkylierende Substanz. Es wird seit mehr als 50 Jahren bei Non-Hodgkin Lymphomen eingesetzt. Beim follikulären Lymphom wird es vor allem in Kombination mit Mitoxantron und Prednison im MCP-Schema verwandt, siehe Kapitel 6. 2. 3. 6. Chlorambucil ist in der Monotherapie gut verträglich. Die Nebenwirkungen sind dosisabhängig. Im Vordergrund steht die Hämatotoxizität mit Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 treten selten auf und sind durch Dosisreduktion vermeidbar. Chlorambucil wird oral appliziert.

Cyclophosphamid hat eine Wirkung als Monosubstanz bei in indolenten Lymphomen, wird aber vor allem in Kombinationen mit Fludarabin und Rituximab (FCR) bzw. mit Doxorubicin, Vincristin, Prednison und Rituximab (R-CHOP) eingesetzt. Hauptnebenwirkung von Cyclophosphamid ist die Hämatotoxizität. Bei höheren Dosierungen (>1.000 mg) kann eine hämorrhagische Zystitis auftreten, die durch die prophylaktische Gabe von Uromitexan (Mesna) vermeidbar ist. Cyclophosphamid wird in den gängigen Lymphom-Schemata intravenös appliziert.

Doxorubicin gehört zur Gruppe der Anthrazykline. Es wird vor allem in Kombination mit Doxorubicin, Vincristin, Prednison (CHOP) + Rituximab (R-CHOP) eingesetzt und hatte sich vor etwa 10 Jahren als Standard für fitte Patienten etabliert. Inzwischen wurde gezeigt, dass die Kombination Bendamustin/Rituximab dem R-CHOP mindestens gleichwertig ist in Bezug auf Remissionsraten und progressionsfreies Überleben. Die Remissionsraten liegen über 90%. Hauptnebenwirkungen von Doxorubicin sind Übelkeit/Erbrechen, Alopezie und die Hämatotoxizität. Kritische Langzeitnebenwirkung ist eine Kardiomyopathie, das Risiko steigt ab einer kumulativen Dosis von 550 mg/m². Nebenwirkungen von CHOP im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Patienten auftreten, sind Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Alopezie und Infektionen. Doxorubicin muss strikt intravenös appliziert werden. Paravasate erfordern sofortige Gegenmaßnahmen.

Fludarabin ist ein Purin-Analogon. Eine aktuelle, größere Studie zum Vergleich von Fludarabin in Kombination mit Mitoxantron und Rituximab (R-FM) vs R-CHOP zeigte keine signifikanten Unterschiede in Remissionsrate und progressionsfreiem Überleben, aber eine Überlegenheit gegenüber der Kombination Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison und Rituximab (R-CVP). R-FM hatte allerdings die höchste Rate an Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4: Neutropenie (64%), Thrombozytopenie (8%), Infektionen (5%), Anämie (4%).

Idelalisib gehört zur Klasse der PI3Kδ-Inhibitoren. Es ist als Monotherapie im Rezidiv zugelassen, siehe Zulassungsstatus Follikuläres Lymphom. Idelalisib wurde in einer Phase-II-Studie bei Patienten mit indolenten Lymphomen nach mindestens 2 vorhergehenden Therapieformen und Refraktarität auf Rituximab und Alkylanzien getestet. Die Remissionsrate lag bei 54%, das mediane progressionsfreie Überleben bei 8,5 Monaten, siehe auch Arzneimittel Bewertung Idelalisib Follikuläres Lymphom. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Patienten auftraten, waren Neutropenie (27%), Diarrhoen/Kolitis (16%) nach einem Median von 6 Monaten, Pneumonien/Dyspnoe (10%), Thrombozytopenie (6%) und Erhöhung der Transaminasen (13%). Diese Nebenwirkungen erfordern eine engmaschige Überwachung der Patienten und je nach Schweregrad einen Therapieabbruch oder eine Dosisreduktion. Transaminasenerhöhung und Diarrhoe waren die Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einer Dosisreduktion führten [14]. Aufgrund höherer Mortalität in Studien mit Idelalisib bei der CLL und beim FL durch opportunistische Infektionen wird empfohlen bei allen mit Idelalisib – behandelten Patienten regelmäßig klinische und Laboruntersuchungen auf eine Infektion mit dem Cytomegalievirus (CMV) durchzuführen und bei Verdacht auf eine Infektion oder Virämie die Behandlung mit Idelalisib abzubrechen. Zudem sollte allen Patienten eine Prophylaxe gegen eine Pneumocystis – jirovecii – Pneumonie erfolgen.

Mitoxantron ist ein Anthracenedion. Es wurde seit den 80er Jahren in der Therapie des follikulären Lymphoms eingesetzt, u. a. in Kombination mit Alkylanzien und/oder Purinanaloga. Aktuell eingesetzte Kombinationsregime sind R-FM (Rituximab, Fludarabin, Mitoxantron, siehe Kapitel 6. 2. 3. 5.) oder R-MCP (Rituximab, Mitoxantron, Chlorambucil, Prednison). Die Remissionsraten von R-MCP liegen über 90%. Hauptnebenwirkung von Mitoxantron ist die Hämatotoxizität. Nebenwirkungen der Kombination R-MCP im CTCAE Grad 3/4 sind Leukozytopenie (72%), Infektionen (7%), Thrombozytopenie (4%) und Anämie (2%). Durch Mitoxantron wird die Stammzellmobilisation erschwert. Deshalb werden Mitoxantron-haltige Kombination nicht in Konzepten mit autologer Stammzelltransplantation empfohlen.

Obinutuzumab ist ein Anti-CD20 Antikörper mit einer veränderten Glykosylierung, siehe auch auch Arzneimittel Bewertung Obinutuzumab Follikuläres Lymphom. In einer noch nicht vollumfänglich publizierten randomisierten Studie führte Obinutuzumab in Kombination mit Chemotherapie (Bendamustin oder CHOP oder CVP) gegenüber Rituximab/Chemotherapie zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (Hazard 0,66) [13], siehe Follikuläres Lymphom - Studienergebnisse. Die einzige schwere Nebenwirkung im CTCAE Grad 3/4, die in der Obinutuzumab-Kombinationstherapie häufiger als im Kontrollarm auftrat, war eine Neutropenie (33%).

Prednison oder Prednisolon sind Bestandteil vieler Therapieschemata beim follikulären Lymphom. Kurzfristige Nebenwirkungen der Glukokortikoide sind Flush, innere Unruhe und Störungen des Glukose-Stoffwechsels. Mittel- und längerfristige Nebenwirkungen entsprechen den Symptomen des Cushing-Syndroms, u. a. Osteoporose, Verlagerung der Fettablagerung und Veränderung des Körperbildes. Kritische Nebenwirkungen, insbesondere in Kombination mit anderen immunsupprimierenden Medikamenten sind Infektionen, vor allem auch viraler und fungaler Genese, aufgrund Verstärkung der Immunsuppression. Glukokortikoide können oral und intravenös appliziert werden.

Rituximab ist ein chimärer Anti-CD20 Antikörper. Bindung von Rituximab an das B-Zell-Antigen CD20 induziert Komplement-abhängige und Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität. Ein weiterer Mechanismus ist Induktion von Apoptose via CD20 Signalübertragung. Rituximab wurde zuerst als Monotherapie für die Therapie von Patienten mit indolenten Lymphomen zugelassen. Nachdem in mehreren Studien die Überlegenheit von Rituximab-haltigen Kombinationen gegenüber der alleinigen Chemotherapie gezeigt wurde, ist Rituximab heute fester Bestandteil der Erstlinien-, der Zweitlinien- sowie der Erhaltungstherapie nach erfolgreicher Induktion. Die Wirkung von Rituximab ist Dosis-abhängig. Die häufigsten Nebenwirkungen von Rituximab sind unmittelbar infusionsbedingt mit Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und allgemeinem Krankheitsgefühl. Ein Zytokin-Release-Syndrom kann zu schwerer Hypotonie mit hohen Temperaturen, Hypoxie und Schocksymptomatik mit Intensivpflichtigkeit führen. Das Auftreten des Zytokin-Release-Syndroms korreliert mit der Tumormasse und ist abhängig von der Rituximab-Dosierung. Rituximab kann intravenös und subkutan appliziert werden.

Vincristin gehört zu den Vinca-Alkaloiden. Beim follikulären Lymphom ist es Bestandteil von Kombinationsregimen wie R-CHOP oder R-CVP (R-COP). Spezifische Nebenwirkung ist neben der Hämatotoxizität vor allem eine Polyneuropathie, beginnend als sensorische Missempfindungen der Akren. Vincristin wird intravenös appliziert. Paravasate erfordern sofortige Gegenmaßnahmen.

⁹⁰Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan ist ein Radioimmunkonjugat. Es besteht aus dem murinen Anti-CD20 Antikörper Ibritumumomab und dem reinen β-Strahler ⁹⁰Yttrium. In der Zulassungsstudie führte es bei Patienten mit follikulärem Lymphom nach erfolgreicher Induktion zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. Es kann ebenfalls im Rezidiv oder bei Refraktarität nach Rituximab-Therapie eingesetzt werden. Nebenwirkung im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Patienten auftrat, war eine Lymphozytopenie (10,8%). Schwere Infektionen traten bei 2,4% der Patienten auf.

Ein anderes, in den USA für die Therapie von Patienten mit CD20 positivem, rezidiviertem Non-Hodgkin Lymphom zugelassenes Radioimmunkonjugat (¹³¹Iod-Tositumumab) wurde Anfang 2014 aus kommerziellen Gründen durch den Hersteller vom Markt genommen.