Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung/ Einführung
Die Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) und das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS-HLH) sind hyperferritinämische Hyperinflammationssyndrome. Sie sind gekennzeichnet durch einen Zytokinsturm aberrant aktivierter Makrophagen und T-Zellen. Die namengebende Hämophagozytose in Knochenmark, Lymphknoten oder Milz ist nicht bei allen Patienten nachweisbar. Der primären (genetischen) Form, welche in der Regel bei Kindern anzutreffen ist, liegen Genmutationen zugrunde, welche zu einer veränderten Funktion zytotoxischer T- und NK-Zellen sowie einer gestörten Immunregulation führen. Erwachsene haben fast immer eine sekundäre (erworbene) HLH, die durch Infektionen, Malignome oder autoinflammatorische und autoimmunologische Krankheiten ausgelöst wird. Die Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie wurden systematisch in der Pädiatrie durch prospektive Studien entwickelt. Sie werden in angepasster Form auch bei erwachsenen HLH-Patienten angewendet, sind hier jedoch nur kasuistisch validiert. Die Erkrankung ist lebensbedrohlich und macht eine rasche Diagnosestellung und Therapieeinleitung erforderlich. Das klinische Bild unterscheidet sich häufig kaum von einer Sepsis, wobei die klinische Ausprägung und der Verlauf heterogen sind. Die vorliegende Leitlinie gibt einen Überblick über Grundlagen und klinische Phänotypen des Syndroms und beschreibt die notwendige Diagnostik und differenzierte Therapiealgorithmen.
2Definition und Basisinformationen
Die Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) und das Makrophagenaktvivierungssyndrom (MAS-HLH) sind hyperferritinämische Inflammationssyndrome aus dem Formenkreis der Histiozytosen [1]. Dabei handelt es sich um Zytokinsturmerkrankungen mit unkontrollierter T-Zell-Proliferation und überschießender Makrophagenaktivierung. Die Hämophagozytose in Knochenmark, Lymphknoten oder Milz ist namensgebend, aber deren Nachweis für die Diagnosestellung weder nötig, noch hinreichend sensitiv oder spezifisch [2]. Die Erkrankung ist lebensbedrohlich. Das klinische Bild unterscheidet sich häufig kaum von einer Sepsis, wobei die klinische Ausprägung und der Verlauf heterogen sind. Die Trias Fieber, Bi- oder Panzytopenie und Splenomegalie ist nahezu immer nachweisbar. Daneben führt die pathologische Zytokinsekretion und Gewebsinfiltration durch aktivierte Lymphozyten und Makrophagen zu zerebraler, pulmonaler, hepatischer oder renaler Funktionseinschränkung mit Entwicklung eines Multiorganversagens. Diagnoseverzögerung ist u.a. Ursache der hohen Mortalität.
Bei der hereditären, meist im frühen Kindesalter auftretenden „primären“ HLH finden sich Mutationen in Genen, die für die Bereitstellung und Funktion der zytotoxischen Granula der Immunsynapse wichtig sind. Folge ist eine gestörte Zytolyse durch NK-Zellen und zytotoxische T-Zellen [3]. Bei Patienten ohne eindeutig bi-allelisch genetisch bedingte Dysfunktion führen komplexe, erworbene und angeborene Pathomechanismen, häufig vor dem Hintergrund einer vorbestehenden Immunsuppression oder als Paraneoplasie maligner Erkrankungen, zum gefährlichen Zytokinsturm der „sekundären“ HLH. Als Erstbeschreibung gilt eine Fallserie aus dem Jahre 1939, welche das Krankheitsbild „histiozytäre Knochenmarkretikulose“ nannte [4]. Die familiäre Form des Krankheitsbildes wurde erstmals im Jahre 1952 beschrieben und wird nach dem Erstbeschreiber auch als Morbus Farquhar bezeichnet [5].
2.1Häufigkeit
Die Häufigkeit der hereditären HLH wurde in Schweden auf 0,12/100.000 Kinder <15 Jahre geschätzt, entsprechend 1/50.000 Lebendgeborenen [6]. Hereditäre Fälle können allerdings auch noch im Erwachsenenalter auftreten [7]. Eine japanische, retrospektive Registerstudie schätzte die jährliche Inzidenz für alle Altersstufen in der gleichen Größenordnung. 44% der Patienten waren über 15 Jahre. 19% der Patienten über 60 Jahre [8]. Patienten mit malignen Lymphomen zeigten – ebenfalls in Japan -- in rund 3% eine HLH als Primärmanifestation des Lymphoms [9]. Alle Altersstufen sind betroffen. Mit steigendem Alter wächst der Anteil der Patienten mit Malignom-getriggerter HLH. Belastbare Zahlen liegen für Europa nicht vor.
2.2Ursachen und Risikofaktoren
Ursachen der HLH sind angeborene oder erworbene Fehlsteuerungen auf verschiedenen Ebenen des Immunsystems:
angeboren
autosomal rezessiv vererbte Immundefekte mit Prädisposition für die HLH, auch als Familiäre Hämophagozytische Lymphohistiozytose (FHL) bezeichnet, siehe Tabelle 1.
autosomal rezessiv vererbte Immundefekte mit partiellem Albinismus und Prädisposition für unterschiedliche Krankheitsmanifestationen einschließlich HLH und Assoziation mit anderen Symptomen, siehe Tabelle 1.
Immundefekte mit Störungen der Inflammasomaktivität. Hierzu gehören Erkrankungen mit Mutationen in NLRC4 oder XIAP [10, 11].
Immundefekte mit Häufung EBV-assoziierter HLH. Hierzu gehören vor allem XLP1, XLP2, itk-Defizienz und CD27-Defizienz.
Immundefekte mit gelegentlicher Assoziation einer HLH. Hierzu gehören vor allem die septische Granulomatose und kombinierte Immundefekte [12].
Immundefekt mit TIM3-mutierter HLH in Verbindung mit panniculitischem T-Zell-Lymphom [13].
angeborene Stoffwechselerkrankungen (u.a. lysinurische Proteinintoleranz, M. Wolman)
erworben (siehe Tabelle 2)
Im Gegensatz zur hereditären HLH sind bei der erworbenen HLH die Ursachen, die zu einer beeinträchtigten und unkontrollierten Immunantwort führen, multifaktoriell. Sie umfassen eine vorbestehende Autoinflammation wie beim M. Still, Immuninkompetenz nach immunsuppressiver oder zytostatischer Therapie und Zytokinausschüttung z.B. durch Tumore. Bei immunkompetenten Patienten könnten mehrere Faktoren zusammenwirken wie Polymorphismen in Genen, die für die Immunantwort wichtig sind, heterozygote Mutationen in HLH-assoziierten Genen, Hemmung der zytotoxischen Funktion durch Viren oder Zytokine, Störung pro-apoptotischer Signalwege durch Tumoren und Viren sowie ein Missverhältnis zwischen Erregerlast und Abwehrzellen [3].
* Assoziierte Gene mit anderen seltenen Immundefekten, die mit einer HLH einhergehen können: ITK (5q33), CD27 (12p13.31), RAG1&2 (11p12), IL2RG (Xq13.1), IL7RA (5p13.2), CD3E (11q23.3), BTK (Xq22.1), FAS (10q23.31), WAS (Xp11.23), ATM (11q22.3), NEMO (Xq28), STAT1 (2q32.2), DKC1 (Xq28), MEFV (16p13.3), TNFRSF1A (12p13.31); CYBB (Xp21.1-p11.4), CYBA (16q24.2), NCF1 (7q11.23); HAVCR2 (TIM-3), CD48, CDC42 und RC3H1 (Roquin-1) [13- 16].
Erkrankung | Anmerkung |
|---|---|
Infektionen |
|
Autoinflammatorische und autoimmunologische Erkrankungen (MAS-HLH) |
|
Malignome |
|
Immunsuppression |
|
Immun-aktivierende Therapie |
|
Stoffwechselerkrankungen |
|
3Vorbeugung und Früherkennung
Personen mit bekanntem genetischem Defekt oder mit Hinweis auf hereditäre Belastung wird eine genetische Beratung empfohlen. Bei allen Patienten mit nachgewiesenem Gendefekt ist eine pränatale Diagnostik möglich. Bei asymptomatischen Trägern von Krankheits-auslösenden Mutationen (z.B. identifiziert im Rahmen des Geschwisterscreenings bei Geburt) sollte unmittelbar eine allogene Stammzelltransplantation angestrebt und eine Spendersuche initiiert werden. Bei Mutationen mit vollständigem Funktionsverlust im Prf1- oder UNC13D-Gen besteht immer eine Transplantationsindikation. Bei bestimmten Gendefekten (z.B. XIAP) mit partiellem Funktionsverlust ist aus Geschwisterstudien bekannt, dass genetisch nachweisbare HLH-Prädisposition nicht obligatorisch zum klinischen Phänotyp penetriert und abwartendes Verhalten gerechtfertigt ist [23]. Hier muss die Entscheidung zur Transplantation je nach Verlauf der Erkrankung beim Familienmitglied und der Verfügbarkeit eines optimal passenden Spenders individuell getroffen werden. Die häufigste beim Erwachsenen gefundene Mutation in einem HLH-assoziierten Gen ist die heterozygote Perforin A91V-Mutation, welche eine Nachweiswahrscheinlichkeit von 8-9% in der gesunden kaukasischen Bevölkerung hat [24]. Eine erhöhte Lymphominzidenz und Neigung zu Immunpathologie wird bei A91V-Haplotyp diskutiert. Sie ist funktionell relevant, aber ihr Nachweis hat auch im homozygoten Zustand keine prognostische oder therapeutische Konsequenz [3].
4Klinisches Bild
Das klinische Bild ist sehr variabel, bei erworbener HLH zeigt es Überlappung mit Symptomen der Grundkrankheit. Als hyperinflammatorisches Syndrom imponieren HLH und MAS-HLH wie eine Sepsis [25]; im Gegensatz zu Infektionen oder entzündlichen Prozessen ohne HLH sind die Symptome und Laborwerte bei Auftreten einer HLH jedoch wesentlich ausgeprägter und im Verlauf progredient.
Charakteristisch ist die Symptomentrias
prolongiertes Fieber
Hepatosplenomegalie
Bi- oder Panzytopenie
Weitere mögliche Krankheitszeichen sind neurologische Symptome bis zum Koma, Lymphadenopathie, Hepatitis, Gerinnungsstörungen, Hautveränderungen, Lungeninfiltrate, Pleuraerguss und Aszites, Diarrhoe u.a.
Im Kindesalter hat etwa ein Drittel der Patienten neurologische Symptome wie Krampfanfälle, meningitische Zeichen oder Ausfälle von Hirnnerven [26]. Auch eine isolierte ZNS-Präsentation ohne jegliche periphere Entzündungshinweise ist bei primärer HLH beschrieben.
5Diagnose
Beispiele der mikroskopischen Diagnostik finden Sie unter eLearning Curriculum Hämatologie (eLCH), https://ehaematology.com/.
5.1Diagnostische Kriterien
Die HLH Study Group der Histiocyte Society hat 2007 ihre erstmals im Jahr 1991 publizierten diagnostischen Kriterien revidiert [27], siehe Tabelle 3.
* Ein Ferritinwert von >10.000 µg/l hat eine Spezifizität von 96% für die Diagnose einer HLH [29].
§ löslicher IL-2-Rezeptor (sIL-2R);
** Weitere Hinweise zur Unterstützung der Diagnose sind mittelgradig vermehrte Zellzahl und / oder erhöhtes Eiweiß im Liquor, sowie erhöhte Transaminasen, erhöhtes Bilirubin oder erhöhte LDH im Serum.
*** Hämophagozytose ist nicht per se beweisend für das Vorliegen einer HLH. Auch ist der Nachweis der Hämophagozytose für die Diagnose nicht notwendig, wenn bereits ausreichende Kriterien erfüllt sind.
Die pädiatrisch-diagnostischen HLH-2004 Kriterien bewähren sich mit gewissen Einschränkungen auch für die Identifikation der überwiegend sekundär erworbenen HLH Erwachsener [16]. Sie sind jedoch nicht geeignet für Patienten mit MAS-HLH bei der juvenilen oder adulten Form des M. Still (sJIA, AOSD), da die Grundkrankheit bereits zu hohen Entzündungszeichen führt und dem dynamischen Abfall bestimmter Werte als Warnsymptom für ein MAS eine höhere Bedeutung zukommt [30]. Erst bei der schweren Form der MAS-HLH kommt es auch zu Zytopenie und Hypofibrinogenämie, während initial Leukozytose und hohes CRP mit Hyperfibrinogenämie und Hyperferritinämie einhergehen.
Die Diagnose einer HLH mit Hilfe der HLH-2004 Kriterien bedarf jeweils der Berücksichtigung des gesamten Spektrums der klinischen Ausprägung. Die Grenze zwischen einer normal verlaufenden schweren Infektion und der inadäquat überschießenden Hyperinflammation der HLH ist fließend. Auf die nachfolgenden Punkte ist besonders hinzuweisen:
Die zeitliche Assoziation zwischen einer Infektion und HLH schließt einen prädisponierenden Gendefekt nicht aus, vielmehr wird auch die genetische HLH wahrscheinlich in den meisten Fällen durch eine Infektion ausgelöst.
Sekundäre Infektionen bei einer behandelten HLH können ein HLH-Rezidiv vortäuschen. Konsequente Infektionsdiagnostik und Nutzung von CRP, Procalcitonin, mikrobiologische und molekularbiologische Erregerdiagnostik sind essenziell.
Die französische HLH-Gruppe hat als ergänzendes Diagnose-Tool den HScore entwickelt, der als Online-Kalkulator genutzt werden kann (http://saintantoine.aphp.fr/score/). Hier wird im Gegensatz zu den pädiatrischen HLH-2004-Kriterien die diagnostische Wertigkeit des Schweregrads der pathologischen Laborparameter berücksichtigt und eine Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer HLH angegeben [31].
Überdurchschnittliche Ferritinerhöhung und/oder starke Dynamik des Serumsferritins beim fiebernden und zytopenen Patienten sollte immer den diagnostischen HLH-Algorithmus auslösen. Dabei ist zu berücksichtigen, dass Hyperferritinämie für sich nicht ausreichend spezifisch ist. Hämolyse, Polytransfusion, chronische Dialyse oder Leberversagen können neben anderen Bedingungen Extremwerte des Ferritins verursachen [32].
5.2Diagnostische Maßnahmen
Die in Tabelle 3 aufgeführten Kriterien erlauben, die Diagnose einer HLH zu stellen. Bei Patienten mit gesicherter Grundkrankheit wie Malignom, autoinflammatorischer oder autoimmunologischer Erkrankung, bekannter Immunsuppression, oder bei Erwachsen ohne EBV-Infektion, ist zunächst keine HLH-spezifische funktionelle Diagnostik nötig. Bei allen anderen Patienten müssen eine familiäre HLH, bzw. andere Gendefekte mit HLH-Prädisposition (Tabelle 1, Abbildung 2) von erworbenen Formen abgegrenzt werden, um die Indikation für eine kurative Konsolidierungstherapie (allogene Stammzelltransplantation) frühzeitig stellen zu können. Dazu stehen funktionelle immunologische Untersuchungen zur Verfügung (z.B. diagnostisches HLH-Referenzzentrum Freiburg https://www.uniklinik-freiburg.de) [33]. In der Durchflusszytometrie können mit dem Degranulationstest alle bekannten Gendefekte der familiären HLH außer dem Perforindefekt sowie Mutationen bei Griscelli Syndrom 2, Chédiak-Higashi Syndrom und Hermansky-Pudlak Syndrom 2 erkannt werden. Perforin sowie XIAP- und SAP-Expression können ebenfalls durchflusszytometrisch erfasst werden. Die Messung der NK/T-Zellfunktion kann ergänzend hinzugezogen werden; sie kann allerdings auch bei erworbenen Formen vermindert sein, dann aber nicht persistierend. Die Interpretation der funktionellen immunologischen Befunde erfordert Erfahrung und eine sinnvolle Einordnung in den klinischen Kontext. Die Bestätigung einer genetischen HLH-Form erfolgt durch die Mutationsanalyse (https://www.uke.de), die Funktionstestung mit Ergebnissen in 48 Stunden erlaubt aber bereits eine rasche Anpassung der Therapiestrategie noch vor Vorliegen der genetischen Befunde. In Deutschland gibt es weniger als 10% genetische HLH Fälle, die keine Mutation in bisher bekannten HLH-Genen haben (nicht publizierte Daten, HLH-Referenzzentrum UKE Hamburg, G. Janka). Die Indikationsstellung zur durchflusszytometrischen Untersuchung im Rahmen eines Screenings möglicher Gendefekte sollte primär mit einem Referenzzentrum abgesprochen werden.
Auch im Erwachsenenalter ist an eine late-onset familiäre HLH zu denken, so dass genetische Defekte nicht übersehen werden dürfen [7, 34]. Für die gezielte genetische Diagnostik ist die vorherige Durchflusszytometrie im Rahmen des Screenings empfohlen. Systematische Analysen hierzu sind in der Pädiatrie bei primärer HLH erhoben worden [35].
Zur Diagnostik gehört auch die Messung der Immunglobuline, da eine Hypogammaglobulinämie bei familiärer HLH oder XLP möglich ist und eine sekundäre Hypogammaglobulinämie bei malignen Lymphomen richtungsweisend sein kann. Bei hereditärer HLH sollte immer und bei anderen Formen der HLH im Fall von ZNS-Symptomen eine Lumbalpunktion und eine MRT Untersuchung des Gehirns durchgeführt werden (siehe Abbildung 2).
Die morphologische Diagnostik des Knochenmarkes ist Standard. Ausschluss/Diagnose hämatologischer Systemerkrankungen, ggf. zusätzliche infektiologische Diagnostik (PCR Tuberkulose, Leishmanien) und Beurteilung der Hämophagozytose sind zentrale Fragestellungen. Die Einschätzung, ob signifikante Hämophagozytoseaktivität vorliegt, bedarf sorgfältiger Mikroskopie und wegen der geringen Spezifität der Einordnung des Befundes in das klinische Gesamtbild [2]. Gars & Kollegen haben einen quantitativen Score zur Erhöhung der Spezifität von Hämophagozytose vorgeschlagen und retrospektiv validiert. Durch intaktes Zytoplasma der Phagozyten klar abgrenzbare Zellgrenzen und neben der Phagozytose reifer Erythrozyten Nachweis kernhaltiger Zellen der Hämatopoese (Granulozyten, Erythoblasten, Lymphozyten) im Zytoplasma erhöhen die Spezifität signifikant. Aktivierte Makrophagen mit unspezifischem intrazellulären Debris sind unspezifisch und für die HLH-2004 Kriterien nicht heranzuziehen.
Bei Patienten nach Chemotherapie mit infektionsgetriggerter HLH ist die Diagnostik wegen der Therapie-bedingten Zytopenie, der häufig Transfusions-abhängigen Hyperferritinämie und des Infektions-abhängigen Fiebers erschwert. Bei Antibiotika-resistentem Fieber sollte durch Knochenmarkpunktion, die Bestimmung des Ferritins, des sIL2-R und einer erweiterten Gerinnungsanalytik nach einer HLH gefahndet werden. Bakteriämien, Pilz- und Virusinfektionen haben in einer französischen monozentrischen Serie von 343 konsekutiven AML-Patienten nach Standardinduktionstherapie eine HLH-Rate von 9% verursacht [36]. Hierbei konnte ein plötzlicher Ferritinanstieg mit einem Schwellenwert von >8000 µg/L die Diagnosegenauigkeit stützen.
Mit zunehmendem Alter steht die Lymphomdiagnostik im Vordergrund der Triggersuche. Entitäten wie das diffus-großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) mit den Subentitäten T-Zell-reiches DLBCL, histiozytenreiches DLBCL, intravaskuläres DLBCL, der Morbus Hodgkin, lymphoblastische und nicht-lymphoblastische T-Zell-Lymphome sowie NK-Zell-Lymphome sind häufig wegen der ausgeprägt entzündlichen Begleitkomponente schwierig zu identifizieren. Frühe Einbeziehung von Referenzpathologen ist empfohlen (https://lymphome.de). Um das Risiko der Diagnoseverschleppung unter der häufig vital notwendigen raschen Immunsuppression mit Kortikosteroiden zu minimieren, ist ein aggressiver diagnostischer Ansatz mit Biopsie von Haut, Leber, ggf. Milz, Knochenmark, möglichst PET-CT gesteuert, empfohlen. Hierbei kann ein erheblicher Einsatz von gerinnungsaktiven Plasmaprodukten bei Hypofibrinogenämie und disseminierter intravasaler Koagulopathie notwendig sein. Bei signifikanter Splenomegalie und Lymphomverdacht (B-Symptomatik, Gewichtsverlust, prolongiertem HLH-Verlauf) ist auch eine diagnostisch-therapeutische Splenektomie in Betracht zu ziehen. Die chinesische HLH-Gruppe konnte zeigen, dass bei Patienten mit refraktärer HLH trotz PET-Negativität (a.e. wegen der notwendigen Immunsuppression) der histopathologische Lymphomnachweis aus der Milz gelingen kann [37]. Ähnliche Kasuistiken sind im Deutschen HLH-Register dokumentiert [38]. Diese radikale diagnostische Maßnahme ist vor dem Hintergrund der extrem schlechten Prognose der Lymphom-assoziierten HLH gut begründbar [9].
5 sIL2-R / Ferritin Ratio > 2 erhöht die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines malignen Lymphoms [50]; 6 BiTE: Bispecific T-cell engaging (z.B. Blinatumomab, CD3/CD19); 7 CART: Chimeric Antigenreceptor T-cell
Referenzzentren:Pädiatrie: https://www.uke.de Erwachsene Patienten: www.hlh-registry.org;
Screening funktionelle Diagnostik: https://www.uniklinik-freiburg.de
6Therapie
Die Therapie der kindlich/jugendlichen HLH wurde in der HLH-Studiengruppe der Histiocyte Society systematisch im Rahmen der prospektiven HLH-1994 und HLH-2004-Studien entwickelt [39, 40]. Abbildung 3 zeigt das HLH-1994 Behandlungsprotokoll, das gegenwärtig der empfohlene Therapiealgorithmus bei hereditärer HLH ist [41].
bei familiärer HLH mit Dexa-Pulsen Tag 1 – 3 zweiwöchentlich (10 mg/m2).
VP-16: Etoposid 150 mg/m2 iv.
CSA: Cyclosporin A Zielspiegel 200 µg/L (Monoklonaler Assay, Talspiegel) Start Woche 9, ggf. früher, cave Toxizität in Woche 1 und 2 [41]
i.th.: Methotrexat intrathekal: <1 J 6 mg, 1-2 J 8 mg, 2-3 J 10 mg, >3 J 12 mg (nur bei progredienten neurologischen
Symptomen oder bei abnormalem Liquor).
Je nach Schweregrad und klinischer Ausprägung ist auch bei der kindlichen/jugendlichen HLH die Therapiedauer und die Dosisintensität individuell anzupassen [41]. Mit Ausnahme der seltenen hereditären Form und der EBV-assoziierten HLH ist im Erwachsenenalter von der unkritischen Übernahme des pädiatrischen Protokolls zu warnen. Protrahierte iatrogene Immundefizienz führt zu folgenschweren Infektionen und ist in der Regel nicht in der Lage, die HLH-verursachende Grunderkrankung kurativ zu behandeln [16, 42].
Es wird empfohlen, die HLH-Therapie in Zentren mit ausreichend Erfahrung in der HLH-Therapie durchzuführen. Eine Beratung über www.hlh-registry.org wird angeboten.
Ein entscheidender Faktor für den Therapieerfolg ist ein frühestmöglicher Behandlungsbeginn [43]. Für die Therapie erwachsener Patienten mit HLH ist es wichtig darauf hinzuweisen, dass in den meisten Fällen durch die Therapie der infektiologischen, autoimmunologischen oder malignen Grunderkrankung, ggf. unterstützt durch eine kurzfristige Immunsuppression, das Epiphänomen einer HLH erfolgreich behandelt werden kann.
6.1Therapie bei hereditärer HLH
Unbehandelt beträgt die mittlere Überlebenszeit von Patienten mit hereditärer HLH etwa 2 Monate. Die meisten Patienten versterben an Multiorganversagen, Neutropenie-bedingten Infektionskomplikationen, oder an Folgen der neurologischen Manifestationen.
Erstes Ziel der HLH Behandlung ist die Suppression der überschießenden, unkontrollierten Immunreaktion. Soweit bekannt und möglich, muss auch der infektiöse Auslöser der HLH behandelt werden. Deshalb ist eine intensive Erregersuche indiziert. Bei Patienten mit genetischen Defekten muss sich eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation anschließen, um das funktionsunfähige Immunsystem zu ersetzen.
6.1.1Immun-Chemotherapie
Ziel der Therapie ist die Unterdrückung der für den Patienten gefährlichen überschießenden Immunreaktion. Therapiestandard, welcher in der Pädiatrie für die familiäre HLH entwickelt wurde, ist eine intensive immunsuppressive Therapie mit hochdosiertem Dexamethason und intravenösem Etoposid, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Ciclosporin A und Stammzelltransplantation (Abbildung 3). Patienten mit persistierenden neurologischen Symptomen erhalten zusätzlich Methotrexat und Prednison intrathekal. Die Studie HLH-94 rekrutierte 249 Patienten im Alter <15 Jahren. Das Überleben nach 5 Jahren betrug 54% [39].
In der Folgestudie HLH-2004 Studie wurde Ciclosporin A bereits in der Induktionstherapie eingesetzt, um das Risiko einer frühen Krankheitsreaktivierung während des Ausschleichens von Dexamethason zu vermeiden [40]. 369 Kinder wurden eingeschlossen, die 5-Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 62%, wobei hier aufgrund der langen Rekrutierungszeit auch die veränderten Bedingungen der Supportivtherapie und verbesserte Transplantationsergebnisse berücksichtigt werden müssen. Daher gilt wegen der erhöhten CSA-abhängigen Toxizität in der Induktionsphase des HLH-2004 Protokolls die Vorgehensweise nach HLH-1994 als empfohlener Standard (siehe Anlage Therapieprotokolle) [41].
6.1.2Zweitlinien-/Salvagetherapie
Zentrales pro-inflammatorisches Zytokin in murinen Modellen der hereditären HLH ist Interferon-γ [44]. Mit dem monoklonalen IFN-γ - Antikörper Emapalumab steht eine erstmals gezielt für die hereditäre HLH entwickelte Substanz als Salvage-Option zu Verfügung [45]. Die europäische Zulassung wird 2020 erwartet. In der pädiatrischen Zulassungsstudie wurden Kinder mit medianem Alter von 1 Jahr mit überwiegend hereditärer HLH mit Emapalumab kombiniert mit Dexamethason 3- bis 4-tägig behandelt. Im Median wurde ein Ansprechen nach 8 Tagen gesehen. Die Behandlungsdauer betrug 8 Wochen bzw. bis zur allogenen SZT. 26% der Patienten erreichten eine komplette Remission, die Gesamtansprechrate betrug 64,7%. Die FDA-Zulassung erstreckt sich von Kindern bis zu Erwachsenen mit refraktärer, rezidivierter oder progredienter primärer HLH. Auch Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber der Standard-Immun-Chemotherapie können behandelt werden. Sorgfältige Infektionsprophylaxe sowie prätherapeutisches Tuberkulose-Screening sind obligat. Siehe auch 6.4. zur Therapie der refraktären/progredienten HLH des Erwachsen.
6.1.3Allogene Stammzelltransplantation
Die allogene Stammzelltransplantation ist eine kurative Option bei Patienten mit hereditärer HLH. Die Einführung von Konditionierungsregimen mit reduzierter Intensität und damit Toxizität haben die Überlebensraten insbesondere durch eine deutliche Reduktion der Therapie-assoziierten Mortalität auf zuletzt ca. 90% steigen lassen. Langzeitergebnisse sind vergleichbar bei verwandten und bei unverwandten Spendern [46].
Bei Patienten mit genetischer HLH sollte die Spendersuche unmittelbar nach Sicherung der Diagnose initiiert werden. Die allogene Stammzelltransplantation ist auch indiziert bei Patienten mit Rezidiv oder bei Nichtansprechen auf die immunsuppressive Therapie, wenn durch immunologische Untersuchungen ein genetischer Defekt wahrscheinlich ist bzw. in Einzelfällen auch bei erworbener HLH.
6.2Therapie bei erworbener HLH
Die Therapie bei erworbener HLH muss sich nach den sehr vielfältigen zu Grunde liegenden Erkrankungen richten (Tabelle 3) [16]. Im Kindesalter wird eine erworbene HLH meist durch infektiöse Erreger oder autoinflammatorische/autoimmunologische Erkrankungen ausgelöst. Insbesondere bei Erwachsenen mit HLH muss stets auch an eine maligne Erkrankung, insbesondere maligne Lymphome, als auslösende Ursache gedacht werden, die bei Kindern eher selten ist [19].
6.2.1HLH mit infektiösem Trigger
Sowohl angeborene als auch erworbene Formen der HLH können durch infektiöse Trigger ausgelöst werden, sodass der Nachweis eines Erregers keine klare Zuordnung erlaubt. Bei Jugendlichen und Erwachsenen sind genetische Formen aber weitaus seltener. Mit einer sog. late-onset hereditären HLH im Jugend-/Erwachsenenalter ist jedoch zu rechnen, so dass je nach Gesamtkonstellation (Hinweis auf Familienanamnese, junger Mann mit EBV-HLH, Albinismus) wegen der frühzeitig zu planenden Stammzelltransplantation eine funktionelle Diagnostik erfolgen sollte (siehe Tabelle 1).
Eine intensive Suche nach Erregern ist wichtig, da bei einer behandelbaren Ursache der Auslöser eliminiert werden kann und damit die Immunstimulation reduziert werden kann. HIV, EBV, CMV und intrazelluläre Infektionen mit Rickettsien, Leishmanien oder Pilzen sind prominente Infektionskrankheiten mit assoziierter HLH [18, 47]. Eine alleinige anti-infektiöse Therapie ist aber nur in Ausnahmefällen ausreichend, wie z.B. bei der Leishmaniose, an die auch ohne einschlägige Reiseanamnese immer mitgedacht werden sollte, da ein Auslandsaufenthalt nicht unbedingt Voraussetzung dafür ist. Je nach Schwere der HLH kann eine immunmodulatorische Therapie mit Immunglobulinen und/oder Glucokortikoiden ausreichen, bzw. ist eine kombinierte Therapie mit Etoposid analog HLH-1994 Protokoll indiziert. Hierbei ist insbesondere in der Therapie Erwachsener eine individualisierte Dosisentscheidung zu treffen, um übermäßige Toxizität zu vermeiden. Ein Vorschlag zum adaptierten Einsatz von Etoposid/Dexamethason wurde zur Therapie der H5N1-induzierten erworbenen HLH Erwachsener gemacht, der dosisreduziertes Etoposid (50-100mg/m2 wöchentlich mit konsequentem Dexamethason-tapering propagiert [42] (Abbildung 4).
Bei EBV-assoziierter HLH erscheint eine Viruslast-gesteuerte Therapie mit Rituximab sinnvoll und ist im Einzelfall zu empfehlen [48]. Da bei Patienten mit EBV-assoziierter HLH das Virus auch in den T-Zellen nachgewiesen werden kann, gelingt eine Viruselimination durch Rituximab allein häufig nicht. Eine zusätzliche T-Zell-gerichtete Immunsuppression ist in der Regel notwendig. Nach Unterdrückung der Hyperinflammation und Normalisierung der klinischen und laborchemischen Befunde sollte die Therapie zügig beendet werden, wenn kein Hinweis auf einen genetischen Defekt besteht. Durch protrahierte immunsuppressive Therapie wird die Bildung einer Immunität gegen den Erreger verhindert oder verzögert.
6.2.2HLH bei autoinflammatorischen/autoimmunologischen Erkrankungen (MAS-HLH)
In der aktuellen Klassifikation der Histiozytosen wurde die Terminologie in MAS-HLH umgewandelt, um der einheitlichen Endstrecke von HLH und MAS mit Endorgan-schädigendem Zytokinsturm Rechnung zu tragen [1]. Ebenfalls auf dieser Endstrecke finden sich Patienten mit Inflammasom-Erkrankungen wie dem Morbus Still (adult onset Still´s disease, AOSD) [21]. Hochdosiertes Methylprednisolon in einer Anfangsdosierung von 1 g/d über 3 bis 5 Tage, bei Versagen Ciclosporin A oder mit zunehmender Evidenzlage Anakinra in einer modifizierten Dosierung von 2 bis 6mg/kg, eskaliert bis 10 mg/kg verteilt auf 2 Einzelgaben, zeigen das unterschiedliche Vorgehen. Letztlich gilt jedoch auch hier Etoposid in einer Dosierung von 50 – 100mg/m2 als hochwirksame Salvage-Option [16].
6.2.3HLH bei malignen Erkrankungen
Bei der Erstmanifestation eines Malignoms mit HLH als Paraneoplasie steht die Therapie der zu Grunde liegenden malignen Erkrankung im Vordergrund. Glukokortikoide ermöglichen in der Regel eine partielle Remission des Zytokinsturms und eröffnen ein Zeitfenster für die notwendige (invasive) Diagnostik. Soweit indiziert, kann Etoposid als Teil der Vorphasetherapie, insbesondere bei malignen Lymphomen, in das therapeutische Konzept eingebaut werden.
Patienten, die unter einer zytostatischen Therapie einer malignen Erkrankung eine HLH entwickeln, sind bereits durch diese Behandlung immungeschwächt und haben meist eine schwere Neutropenie; die HLH ist hier häufig Ausdruck einer nicht bewältigten Infektion, wobei die Abgrenzung von der malignen Grunderkrankung als Trigger der HLH im Einzelfall schwierig sein kann [36]. Konsequentes Infektionsmonitoring, insbesondere die Suche nach einer Pilzinfektion, ist hier sehr wichtig. Falls bedrohliche HLH-Symptome wie beginnendes Organversagen bestehen, kann eine kurzfristige hochdosierte Kortikoidgabe versucht werden. Bei Patienten in post-zytostatischer Neutropenie muss der Einsatz von Etoposid vor dem Hintergrund des hohen Infektionsrisikos bei verlängerter Aplasiedauer kritisch geprüft und die Indikation sehr sorgfältig abgewogen werden. Entscheidend für den Verlauf ist die Erholungsfähigkeit des Knochenmarks. Die Prognose bei erwachsenen Patienten mit Malignom ist ungünstig [19].
6.2.4HLH bei immunsupprimierten Patienten
Bei dieser Patientengruppe kann davon ausgegangen werden, dass die HLH in der Regel durch einen infektiösen Erreger getriggert wird. Es gelten die gleichen Überlegungen und Richtlinien, wie in Kapitel 6.2.1. beschrieben. Bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen und Z. n. Stammzelltransplantation mit nur partieller Immunrekonstitution ist es häufig schwierig, eine HLH von einem „Engraftment Syndrom“ abzugrenzen. Auch nach Organtransplantationen wurden mehrere HLH-Fälle berichtet [17].
6.2.5HLH nach Immuntherapie
Immuntherapien, wie bispezifische, T-Zell aktivierende Antikörper (BiTE, z.B. Blinatumumab), Antigen-spezifische, eine T-Zell-Antwort stimulierende Antikörper (z.B. Rituximab, Daratumumab), Checkpoint-Antikörper gegen CTLA-4 oder PD1/PDL1 (z.B. Ipilimumab, Durvalumab, Pembrolizumab, Nivolumab), chimäre Antigenrezeptor T-Zellen (CART, z.B. Tisagenlecleucel, Axicabtagene ciloleucel) oder auch Stammzelltransplantation haben im Toxizitätsprofil einen erworbenen Zytokinsturm (CRS) mit Entwicklung einer iatrogenen HLH [20, 49, 50]. Bei BiTE oder CART-Therapie sind eine umgehende Zytokin-gerichtete Therapie mit 8 mg/kg Tocilizumab (+/- Kortikosteroid) bis zu 4 x in 8-stündigen Intervallen Standardrepertoire, nach Checkpoint-Blockade oder tumorspezifischer Antikörpertherapie gilt als Erstlinientherapie der Einsatz von Kortikosteroiden als Standard. Bei Entwicklung einer schweren HLH kann auch hier ein Behandlungsversuch mit Tocilizumab (off label), bei Versagen mit Etoposid erfolgen.
6.3HLH auf Intensivstation und MAS-ähnliche Sepsis
Die klinische Überlappung von HLH/MAS-HLH und Sepsis führt dazu, dass HLH-Patienten auf Intensivstationen mit der Diagnose „Sepsis“ unerkannt bleiben [51]. Der Arbeitskreis Intensivmedizin der DGHO/ÖGHO hat in seinem Konsensuspapier zu Intensivmedizin onkologischer Patienten daher auch empfohlen, bei onkologischen und immunsupprimierten Patienten das Routinelabor um Ferritin, Triglyzeride, Fibrinogen und sIL2-R zu ergänzen [52]. Je nach Gesamtsituation ist auch eine Knochenmarkbiopsie durchzuführen.
Rasche Immunsuppression, Gabe von IVIG in therapeutischer Dosierung und ggf. Notfalltherapie mit Etoposid bedürfen enger Abstimmung zwischen Intensivmediziner und Hämatologen. Ein Sonderfall stellt die noch unscharf definierte Entität der MAS-ähnlichen Sepsis dar. Eine Post-hoc Analyse einer interventionellen Sepsis-Studie zur Wirksamkeit der IL-1-gerichteten Therapie mit Anakinra (Interleukin-1-Rezeptorantagonist) zeigte, dass eine Subgruppe von Sepsis-Patienten mit hepatobiliärer Dysfunktion und disseminierter intravasaler Koagulopathie als Gruppierungsmarker für einen MAS-ähnlichen Zytokinsturm einen Überlebensvorteil durch IL-1-Rezeptorblockade mit Anakinra erreicht [53]. Bei Unklarheit bezüglich der diagnostischen Zuordnung der Sepsis-ähnlichen Zytokinsturmerkrankung ist durchaus ein Behandlungsversuch mit Anakinra, ggf. kombiniert mit Kortikosteroiden und polyvalenten Immunglobulinen gerechtfertigt. Patienten auf Intensivstation im Multiorganversagen profitieren auch von maschineller Zytokinelimination durch Adsorptionssäule oder Plasmapherese [54].
6.4Therapie der refraktären/progredienten HLH des Erwachsenen
Etwa 20% der Patienten mit familiärer HLH sprechen nur ungenügend auf die HLH-1994-basierte Therapie an. In Kapitel 6.1.2 wurde bereits der IFN-γ Antikörper Emapalumab für diese überwiegend pädiatrische Patientengruppe als Bridging-Option zur allogenen Stammzelltransplantation beschrieben [45].
Eine Salvage Chemotherapie mit liposomalem Doxorubicin, dosiseskaliertem Methylprednisolon und Etoposid (DEP) konnte in der chinesischen HLH-Studiengruppe eine Gesamtansprechrate von 76% erreichen [55].
Als breit wirksame Zytokin-blockierende off-label Therapie gilt der Tyrosinkinase Jak1/2-Inhibitor Ruxolitinib in einer Dosierung von 2 x 5 mg bis 2 x 15 mg [56]. In Fallberichten und ersten Studien zeigt er Krankheitskontrolle bei nur geringer Toxizität.
Der T-Zell-depletierende CD52-Antikörper Alemtuzumab ist eine weitere Behandlungsoption in der refraktären Situation [57]. Vereinzelt wurde ein Ansprechen auf Antagonisten gegen CD25 (Basiliximab), Tumor-Nekrose-Faktor α (Etanercept) oder auf verschiedene Zytostatika berichtet. Ein standardisiertes Protokoll existiert nicht.
Bei Patienten mit Still-Syndrom und refraktären HLH-Symptomen kann nach Versagen von Interleukin-1 Antagonisten der Einsatz des Antikörpers gegen Interleukin 6 (Tocilizumab) erwogen werden, falls die HLH durch die refraktäre Grundkrankheit bedingt ist. Auch hier gilt Etoposid als valide Salvage-Option. Darüber hinaus ist bei Multiorganversagen eine Zytokinelimination mit Zytokinadsorptionsäule in Erwägung zu ziehen [16].
Die komplexen Therapieoptionen bei HLH sind in Abbildung 5 zusammengefasst.
6.5Supportive Therapie
Die KRINKO-Empfehlungen des Robert-Koch-Instituts gruppieren HLH-Patienten in die Infektions-Risikoklasse 2 ein (wie Patienten mit sehr schwerer aplastischer Anämie oder nach allogener/autologer Stammzelltransplantation) (https://www.rki.de). Entsprechende Unterbringung in luftfiltrierten Behandlungseinheiten (HEPA), sorgfältige antimikrobielle Prophylaxe (antiviral, antimykotisch, Peumocystis-gerichtet gemäss lokaler Richtlinien) und regelmäßige Diagnostik bzgl. atypischer Infektionen (CMV, EBV, Mykosen) werden empfohlen. Wenn anfänglich keine Immunglobuline therapeutisch zum Einsatz kamen, sind bei länger dauernder Kortikoidtherapie 4-wöchentliche Gaben zu empfehlen.
6.5.1Infektiöse Komplikationen
Bei aktiver HLH besteht häufig eine Neutropenie. Falls erneut Fieber auftritt, muss daran gedacht werden, dass eine Infektion bakterieller, mykotischer oder viraler Genese vorliegen könnte. Die Messung des C-reaktiven Proteins kann hier hilfreich sein, wobei hohe CRP-Werte auch für ein MAS typisch sind. Patienten sollten fortlaufend adäquat monitoriert werden (Screening auf Mykosen serologisch und bildgebend, ggf. Bronchoskopie mit BAL, repetitive Blutkulturen, CMV-Diagnostik, etc.). Nicht jeder Ferritinanstieg mit Fieber ist ein HLH-Rezidiv.
7Evaluation des Ansprechens der Therapie und Verlaufskontrolle
Nach Besserung von Fieber, Organomegalie und der Erholung von ggf. bestehenden Organdysfunktionen zeigen Ferritin- sowie sIL2-R-Abfall ein Ansprechen auf die Therapie an. Ein Rückfall präsentiert sich oft mit Wiederauftreten von Fieber, Zytopenien und beständig ansteigendem Ferritin, wobei hier jeweils auch nach Sekundärinfektionen zu fahnden ist. Patienten mit familiärer HLH sollten bis zur Stammzelltransplantation und danach in spezialisierten Zentren betreut werden. Bei Patienten mit erworbener HLH sollten ambulante Kontrollen noch über einige Monate durchgeführt werden (Ferritin- und sIL2-R-Monitoring). Falls Symptome auftreten, die auf einen neuen HLH Schub hinweisen, ist umfangreiche Diagnostik wie zu Beginn der Erkrankung und – falls noch nicht erfolgt – gezielte Suche nach genetischen Ursachen des erneuten Zytokinsturms durchzuführen.
8Literatur
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9Aktive Studien
Macrophagenaktivierungssyndrom, Kinder & Erwachsene: NCT02780583
Anakinra 10 mg/kg/Tag bis 200 mg/Tag alle 12 h (Kinder ≤40 kg) oder 5 mg/kg/Tag bis zu 400 mg/Tag alle 6 h(Kinder > 40 kg und Erwachsene)
HLH Erwachsener: NCT02400463
Ruxolitinib 15mg 2x/Tag p.o.
HLH Erwachsener, Erst- und Zweitlinientherapie: NCT03985423
Emapalumab i.v. 6 mg/kg (Tag1), 3 mg/kg jeden 3 Tag bis Tag 15, dann 2 x /Woche
10Register
Eine Konsilhotline ist über www.hlh-registry.org eingerichtet. Ein Ethikvotum und Patienteninformation sind für die systematische Registrierung der Patienten abrufbar.
11Therapieprotokolle
12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
14Checkliste zur Diagnostik der HLH
Kategorie | Kriterium | Konsequenz | Link/Referenz |
|---|---|---|---|
Anamnese |
| Funktionelle immunologische Diagnostik; Zielgerichtete genetische Diagnostik zur Bestätigung§. | |
| Infektiöser Trigger? | Bernhard-Nocht-Institut-für-Tropenmedizin, Hamburg | |
| Serologisches/molekulargenetisch-infektiologisches Screening | bei EBV-getriggerter HLH an late-onset genetische HLH denken (XLP1, XLP2). SAP- u. XIAP-Expressionsanalyse (Durchflusszytometrie) [29] | |
| IST-getriggerte HLH erwägen? | [31] | |
| Diagnostik u. Therapie der Grunderkrankung | [19] | |
| An Makrophagenaktivierungs-Syndrom (MAS) denken. | [21] | |
Diagnosekriterien** (5/8 Kriterien sollen erfüllt sein) |
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| Rücksprache Referenzzentrum | ||
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& löslicher IL-2-Rezeptor (sIL-2R);
* Ein Ferritinwert von >10.000 µg/l hat bei Kindern eine Spezifizität von 96% für die Diagnose einer HLH [26];
** Weitere Hinweise zur Unterstützung der Diagnose sind mittelgradig vermehrte Zellzahl und / oder erhöhtes Eiweiß im Liquor, sowie erhöhte Transaminasen, erhöhtes Bilirubin oder erhöhte LDH im Serum.
*** Hämophagozytose ist nicht per se beweisend für Vorliegen einer HLH. Auch ist der Nachweis der Hämophagozytose für die Diagnose nicht notwendig, wenn bereits ausreichende Kriterien erfüllt sind.
15Links
Ein Video zur Durchführung der Knochenmarkpunktion wurde vom Krankenhaus der Elisabethinen in Linz zur Ausbildung und für Pat. erstellt (https://www.youtube.com/watch?v=3RgGmErO50g).
Referenzzentren:
Pädiatrie: www.uke.de
Erwachsene Patienten: www.hlh-registry.org/
Screening funktionelle Diagnostik: www.uniklinik-freiburg.de
17Offenlegung potentieller Interessenkonflikte (Tabelle)
nach den Regeln der tragenden Fachgesellschaften.
Name | Anstellung | Beratung / Gutachten | Aktien/ Fonds | Patent / Urheberrecht/ Lizenz | Honorare | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen | Andere finanzielle Beziehungen | Andere mögliche COI1 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
La Rosée | Schwarzwald-Baar-Klinikum, Villingen-Schwenningen | SOBI, Novartis | - | - | - | - | - | - |
Beutel | Klinikum Rechts der Isar, TU München | SOBI | - | - | - | - | - | - |
Birndt | Universitätsklinikum Jena | - | - | - | - | - | - | - |
Ehl | Universitätsklinikum Freiburg | SOBI | - | - | CSL Behring | UCB, Hexal | - | - |
Girschikofsky | Ordenskliniken Linz, Elisabethinen | - | - | - | - | - | Celgene, Pfizer, Roche | - |
Janka | Emeritiert, vormals Universitätskrankenhaus Hamburg-Eppendorf | - | - | - | - | - | - | - |
Lehmberg | Universitätskrankenhaus Hamburg-Eppendorf | SOBI | - | - | - | - | - | - |
Maschmeyer | Klinikum Potsdam | - | - | - | Gilead, Merck-Serono, Janssen-Cilag, Amgen, BMS | - | Janssen-Cilag | - |
Pachlopnik Schmid | Kinderspital Zürich, Schweiz | Novartis | - | - | - | - | SOBI | - |
Schenk | Universitätsklinikum Jena | - | - | - | - | - | - | - |
Weber | Universitätskliikum Halle (Saale) | Roche, Takeda | - | - | Takeda | Riemser | - | - |
2 – kein Interessenkonflikt
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Reference:
Quellenangabe:
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