HIV-assoziierte Lymphome
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Die Betreuung von HIV-positiven Patienten mit malignen Lymphomen ist eine besondere Herausforderung. HIV-assoziierte aggressive B-Zell-Lymphome zählen zu den AIDS-definierenden Neoplasien. Demgegenüber ist das Hodgkin Lymphom eines der häufigsten, nicht-AIDS definierenden Malignome. Die Therapie HIV-assoziierter Lymphome orientiert sich sowohl an den Ergebnissen großer multizentrischer Studien bei HIV-negativen Patienten und entsprechenden, nationalen und internationalen Leitlinien, wie auch an den Ergebnissen klinischer Studien, die bei HIV-positiven Patienten durchgeführt wurden.
Die Empfehlungen „Therapy of HIV-associated lymphoma” wurde von der Kerngruppe Onkologie der Deutschen Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte für die Versorgung HIV-Infizierter e.V. (DAGNÄ), in Kooperation mit der Deutschen AIDS-Gesellschaft e.V. (DAIG) erstellt [1]. Grundlagen sind eine systematische Literaturrecherche, die einheitliche Bewertung der Evidenzstärke [2] und ein Konsensfindungsprozess. Dies ist eine aktualisierte, deutsche Version dieser Empfehlungen.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformation
HIV-assoziierte aggressive B-Zell-Lymphome (HIV-NHL) sind AIDS-definierend und nach dem Kaposi-Sarkom die zweithäufigste HIV-assoziierte Neoplasie. Demgegenüber zählt das Hodgkin-Lymphom zu den häufigsten nicht-AIDS-definierenden Malignomen. Bei den AIDS-assoziierten Todesursachen stehen NHL mittlerweile mit deutlichem Abstand an erster Stelle [3].
2.2Epidemiologie
Vor Einführung der kombinierten antiretroviralen Therapie (cART) war die Inzidenz aggressiver NHL gegenüber der HIV-negativen Bevölkerung um das 60-200-fache erhöht. In der cART-Ära ist die Inzidenz deutlich zurückgegangen, sie liegt jedoch immer noch 11-25-fach über der bei HIV-negativen Patienten [4, 5]. Das Risiko für die Entwicklung eines HIV-NHL nimmt mit dem CD4-Zell-Nadir bzw. mit fallenden CD4-Zellzahlen zu [6].
2.3Pathogenese
In der WHO-Klassifikation werden drei Gruppen von HIV-NHL unterschieden [7]. Häufigste Vertreter sind die diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome (DLBCL), Burkitt- bzw. Burkitt-like-Lymphome sowie Hodgkin-Lymphome. Primäre Erguss-Lymphome (PEL) manifestieren sich in Form von Körperhöhlenergüssen (pleural, perikardial, peritoneal) mit Nachweis maligner, in der Regel CD20-negativer immunoblastischer oder anaplastischer Zellen [8]. Plasmoblastische Lymphome weisen weder B- noch T-Zell Marker auf und entwickeln sich häufig im Bereich der Mundhöhle oder des Kieferknochen [9].
3Diagnose
3.1Klassifikation
3.1.1Stadien
Die Stadieneinteilung der HIV-NHL erfolgt nach der Ann Arbor Klassifikation. Die diagnostischen Schritte entsprechen denen bei HIV-negativen Patienten mit malignen Lymphomen [10]. Circa 70% der Patienten werden in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Häufig finden sich B-Symptome und ein extranodaler Befall [11].
3.2Prognostische Faktoren
Die Prognose von Patienten mit HIV-NHL hat sich seit Einführung der cART erheblich gebessert [11, 12, 13]. Sie wird maßgeblich bestimmt von der CD4-Zellzahl und dem internationalen Prognose-Index (IPI), in den die Faktoren Alter, Lymphom-Stadium, Höhe der LDH, Extranodalbefall und Performance-Status (PS) eingehen [13, 14]. Bei guter CD4-Zellzahl und niedrigem IPI scheint die HIV-Infektion nicht mehr Prognose-bestimmend zu sein. Allerdings sind ein hoher IPI und das Vorliegen CD20-negativer NHL prognostisch weiterhin ungünstig [15]. Auf Basis der Daten von 487 mit Rituximab-haltiger Chemotherapie behandelter Patienten wurde ein neuer Prognose-Index für AIDS-Lymphome entwickelt (ARL-IPI) [16]. Anhand der Faktoren altersadjustierter IPI, Zahl extranodaler Manifestationen und HIV-Score (in den die Faktoren CD4-Zellzahl, HI-Viruslast und vorherige AIDS-Diagnose eingehen) konnten drei prognostische Gruppen mit unterschiedlichem Gesamtüberleben unterschieden werden. Der ARL-IPI bedarf jedoch einer Bestätigung durch weitere Studien.
4Therapie
4.1Therapiestruktur
Die Behandlung richtet sich nach der Lymphom-Entität, dem Krankheitsstadium ebenso wie nach dem Allgemeinzustand und der durch die HIV-Infektion bedingten Komorbidität. Ein orientierender Algorithmus ist in Abbildung 1 dargestellt.
4.1.1Antiretrovirale Therapie
Die cART sollte simultan zur Chemotherapie fortgeführt bzw. den aktuellen Leitlinien zur cART entsprechend initiiert werden (A-II) [14, 17, 18]. Dabei sind allerdings Interaktionen zwischen zytotoxischen und antiretroviralen Substanzen zu beachten, da es in Einzelfällen zu einer deutlichen Steigerung der Chemotherapie-assoziierten Toxizität kommen kann. Obgleich kontrollierte Studien fehlen, scheint bei antiretroviralen Kombinationen mit starken Enzyminduktoren wie Ritonavir-geboosterten Proteaseinhibitoren das höchste Interaktions- und damit Toxizitätspotential zu bestehen [19, 20]. Sofern es Therapie-Vorgeschichte und Resistenzlage erlauben, empfiehlt sich daher während der Chemotherapie ein Beginn mit oder ein Wechsel zum Beispiel auf ein Integrasehemmer-basiertes Therapieregime. Da Elvitegravir einer Boosterung bedarf und noch wenig Erfahrung mit dem Einsatz von Dolutegravir während einer Chemotherapie beseht, sollte nach Möglichkeit Raltegravir eingesetzt werden (B-III).
Ein Abfall der CD4-Zellen lässt sich auch durch die simultane Gabe einer cART nicht verhindern [21, 22]. Wird die cART pausiert, dauert es trotz Wiederaufnahme der cART nach Ende der Chemotherapie ca. 12 Monate, bis die CD4-Zellen wieder das Ausgangsniveau erreicht haben [23].
4.1.2Supportive Therapie
Eine PCP-Prophylaxe vorzugsweise mit Cotrimoxazol ist bei CD4-Zellzahlen < 200/µl indiziert. Hingegen kann eine generelle antibakterielle Prophylaxe nicht empfohlen werden (C-II). Die Verabreichung einer antibakteriellen, antifungalen und antiviralen Prophylaxe sollte sich nach entsprechenden Leitlinien unter Berücksichtigung des Stadiums der HIV-Infektion bzw. opportunistischer Vorerkrankungen richten [24, 25, 26, 27, 28], siehe auch Onkopedia Bakterielle Infek- tionen und Pneumocystis jirovecii Pneumonie - Prophylaxe , Onkopedia Antimyko- tische Prophylaxe bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien oder nach allogener Stammzelltransplantation und Onkopedia Antivirale Prophylaxe .
4.1.3Diffuse großzellige B-Zell Lymphome (DLBCL)
4.1.3.1Standardtherapie
Standardtherapie sind 6-8 Zyklen R-CHOP-21, einer Kombination aus dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab und dem CHOP-Protokoll (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, und Prednisolon) (A-III) [29, 30, 31], siehe Onkopedia Diffuses Großzelliges B-Zell Lymphom . Während eine alleinige Therapie mit CHOP ohne Rituximab in prospektiven Studien bei ca. 50%-60% der Patienten zu kompletten Remissionen (CR) führte [14, 32], wird die CR-Rate durch Zugabe von Rituximab um ca. 10% gesteigert [29, 30, 31].
Die einzige in der cART-Ära bei HIV-NHL durchgeführte randomisierte Phase III-Studie prüfte CHOP gegen R-CHOP. Hier zeigte sich im Rituximab-Arm eine erhöhte Rate von durch bakterielle Infektionen bedingten Todesfällen (2 % vs.14 %) [29]. Dieser Effekt war bei sehr niedrigen Helferzellzahlen (< 50/µl) besonders deutlich. In verschiedenen prospektiven Kohorten- und Phase-II-Studien erwies sich dagegen die Kombination von Rituximab mit CHOP oder infusionalen Chemotherapie-Regimen wie EPOCH (Etoposid / Prednison / Vincristin / Cyclophosphamid / Doxorubicin) oder CDE (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Etoposid) als effektiv und sicher [30, 31, 33, 34, 35, 36, 37]. Die CR-Raten betrugen 69%-76% und die therapieassoziierte infektionsbedingte Mortalität lag zwischen 2% und 9%. Das Gesamtüberleben nach 2 bzw. 3 Jahren war mit 56 %-75% höher als im historischen Vergleich mit CHOP [33]. In der prospektiven Deutschen Lymphom-Kohortenstudie zeigte sich, dass Rituximab in Kombination mit Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie auch bei niedrigen Helferzellen (< 100/µl) zu besseren Überlebensraten führt (A-II) [34]. Rituximab sollte wegen höherer Ansprechraten simultan und nicht sequentiell zur Chemotherapie verabreicht werden (A-I) [37]. Der Ersatz von Doxorubicin durch pegyliertes liposomales Doxorubicin im Rahmen von R-CHOP führt zu keinen weiteren Vorteilen [38].
Ob Keimzentrums-(Germinal center) B-Zell Lymphome (GCB) besser auf eine Chemo- bzw. kombinierte Immuno-Chemotherapie ansprechen als nicht-GCB (aktivierter B-Zell Typ, ABC) kann wegen widersprüchlicher Daten derzeit noch nicht beurteilt werden [37]. Aus der Unterscheidung GCB und ABC ergeben sich somit keine therapeutischen Konsequenzen (D-II).
Dosisadjustiertes EPOCH führte als 4-tägige Dauerinfusion in Kombination mit Rituximab in zwei Phase II-Studien zu CR-Raten von 73% bzw. 91% und einem Überleben von 63% nach 2 Jahren bzw. 68% nach 5 Jahren [36, 37]. Eine Meta-Analyse von 16 prospektiven PhaseII/III Studien ergab 3 Faktoren, die mit einem signifikant besseren Überleben assoziiert waren: Einsatz von Rituximab, niedriger IPI, und Einsatz von EPOCH anstellte von CHOP (nicht jedoch R-EPOCH versus R-CHOP) [40]. Da eine Überlegenheit von R-EPOCH gegenüber R-CHOP bisher nicht in prospektiv-randomisierten Studien gezeigt wurde, die Verabreichung von EPOCH im Vergleich zu CHOP jedoch mit einem deutlich höheren Aufwand verbunden ist, ist die Gabe von R-EPOCH kein Standard (B-II).
Bei Patienten mit hohem IPI können intensivere Protokolle wie R-CHOEP (R-CHOP plus Etoposid) über 8 Zyklen erwogen werden (C-III). Eine prospektive Studie zur Durchführbarkeit und Effektivität des R-CHOEP-Protokolls bei HIV-DLBCL befindet sich in Vorbereitung.
Eine ausführlichere Darstellung der Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie von Patienten mit DLBCL findet sich in Onkopedia Diffuses großzelliges B-Zell Lymphom (DLBCL) .
4.1.3.2ZNS-Prophylaxe
Zur Frage einer ZNS-Prophylaxe bei HIV-DLBCL gibt es keine systematischen Studien und kein international einheitliches Vorgehen [11, 17, 41]. Bei HIV-negativen Patienten mit DLBCL ließen sich ZNS-Rezidive unter Rituximab-haltiger Chemotherapie durch die intrathekale (i.th.) Gabe von MTX nicht effektiv verhindern [42, 43]. Eine wahrscheinliche Ausnahme sind Patienten mit Hodenbefall [42].
Das Risiko für ein ZNS-Rezidiv beträgt bei HIV-negativen Patienten unter R-CHOP in Abhängigkeit von verschiedenen Risikofaktoren 4%-8% [42, 44] und steigt bei älteren Patienten (> 60 Jahren) auf 33.5% an, wenn folgende drei Kriterien vorliegen: erhöhte LDH, ECOG-Performance (PS) Status >1, >1 Extranodalbefall) [42]. Bei jüngeren Patienten mit aaIPI von 0 oder 1 sind ZNS-Rezidive sehr selten (0.7%), bei Patienten mit aaIPI von 2 oder 3 mit bis zu 10% hingegen deutlich häufiger [43].
Auf Basis dieser Daten können Patienten mit HIV-DLBCL und Hodenbefall oder erhöhter LDH und ECOG PS >1 und > 1 Extranodalbefall einer ZNS-Prophylaxe zugeführt werden (B-III). Da sich retrospektiven Studien zufolge bei HIV-negativen Patienten mit DLBCL ZNS-Rezidive durch systemisches hochdosiertes MTX effektiver verhindern lassen als mit i.th. MTX oder Cytarabin [44, 45, 46], ist die Gabe von HD-MTX zu favorisieren (B-III).
Bei manifestem leptomeningealem Befall ist eine i.th. Therapie mit liposomalem Cytarabin ähnlich wirksam wie eine Standardtherapie mit i.th. MTX und Cytarabin [47, 48].
4.1.4Burkitt Lymphom
Analog zum Vorgehen bei HIV-negativen Patienten werden auch bei HIV-assoziierten Burkitt-Lymphomen dosisintensive Therapien wie das B-ALL-Protokoll der Deutschen ALL-Studiengruppe (GMALL) mit Erfolg eingesetzt [49, 50, 51]. In einer gemeinsamen Auswertung prospektiv erhobener Daten aus Spanien und Deutschland führte der Einsatz des B-ALL Protokolls zu einer CR-Rate von 80%, 10% Therapieversagern, aber auch 17% Frühtodesfällen [51]. Andere dosisintensive Protokolle wie Hyper-CVAD/HD-MTX oder CODOX-M/IVAC führten in kleineren Studien zu CR-Raten von 64%-92% mit 2-Jahres-Überlebensraten zwischen 47% und 59% [52, 53, 54, 55]. Im Vergleich zu HIV-negativen Patienten mit Burkitt Lymphom treten bei HIV-Infizierten unter dem B-ALL Protokoll häufiger schwerwiegende Infektionen und Mukositiden auf. Allerdings scheinen sich Remissions- und Überlebensraten im Vergleich zu HIV-negativen Patienten nicht mehr signifikant zu unterscheiden [51]. Neueren Arbeiten zufolge finden sich auch keine Unterschiede mehr in den Überlebensraten zwischen Patienten mit DLBCL und Burkitt Lymphom [56, 57]. Sofern es der Allgemeinzustand der Patienten zulässt, sollte das B-ALL Protokoll zum Einsatz kommen (A-II).
4.1.5Plasmoblastische Lymphome (PBL)
PBL sind eine seltene, aber sehr aggressive Lymphomentität mit ungünstiger Prognose [58]. In der deutschen prospektiven Kohortenstudie betrug das Überleben von 18 Patienten mit PBL lediglich 5 Monate [15]. Da der Einsatz intensiver Protokolle im retrospektiven Vergleich nicht zu einer signifikanten Verbesserung der Überlebenszeit geführt hat, wird das CHOP-Protokoll weiterhin als Standardtherapie betrachtet [18, 58] (B-II). Bei Patienten in gutem Allgemeinzustand und stabiler Immunsituation kann jedoch der Einsatz des B-ALL-Protokolls oder einer konsolidierenden Hochdosischemotherapie (HDCT) mit autologer Stammzelltransplantation (ASZT) ebenso wie der Einsatz von Bortezomb erwogen werden (C-III) [59, 60].
4.1.6Primäre Erguss-Lymphome (PEL)
Auch PEL zeigen einen aggressiven Verlauf mit ungünstiger Prognose [61, 62]. Die CR-Raten liegen kleinen Fallserien und retrospektiven Studien zufolge zwischen 43% und 57% bei einem Gesamtüberleben von median 6 Monaten [8]. Eine Standardtherapie ist nicht definiert. Am häufigsten wurden CHOP bzw CHOP-ähnliche Protokolle eingesetzt (B-III).
4.1.7Multizentrischer Morbus Castleman (MCD)
Der HIV-assoziierte MCD zählt nicht zu den malignen Lymphomen, ist aber eine maligne lymphoproliferative Erkrankung mit variablen Verläufen und hoher Mortalität [63, 64]. Es besteht eine annähernd 100%ige Assoziation mit HHV-8. Die Inzidenz des HIV-MCD korreliert nicht mit der CD4-Zellzahl oder dem Einsatz von cART. Eine Mono-Therapie mit Rituximab führte in prospektiven Studien zu Ansprechraten von 67%-71% und einem 2-Jahresüberleben von 92%-95% [63, 65]. Zu beachten ist, dass unter Rituximab Kaposi-Sarkome reaktiviert werden können. In einer retrospektiven Studie mit 52 Patienten führte eine Therapie mit Rituximab alleine oder in Kombination mit Chemotherapie zu einem signifikanten Überlebensvorteil gegenüber einer alleinigen Chemotherapie [66]. Bei Patienten mit schlechtem PS und einer Organbeteiligung als Ausdruck einer fortgeschrittenen Erkrankung sollte eine Rituximab-haltige Chemotherapie erwogen werden [64] (A-II). In kleinen Serien haben sich CHOP(+R) oder Etoposid (100 mg/m2wöchentlich x 4) (+R) als effektiv erwiesen (A-III). Der in Europa neu für die Therapie von Patienten mit multizentrischen Morbus Castleman zugelassene Anti-IL-6 Antikörper Siltuximab wurde in der Zulassungsstudie nur an HHV8-negativen Patienten untersucht.
4.1.8Rezidivtherapie
Vor Einführung der cART betrug das mediane Überleben von Patienten mit NHL-Rezidiv unter einer konventionellen Salvagetherapie weniger als 6 Monate. In der cART-Ära wurde in verschiedenen Phase II Studien gezeigt, dass Stammzell-Mobilisierungen und eine HDCT mit ASZT gut durchführbar sind [67, 68, 69, 70]. Der Erfolg einer HDCT wird im Wesentlichen durch Lymphom-assoziierte Faktoren wie Zahl der Vortherapien oder Chemosensitivität der Erkrankung und weniger durch die HIV-Infektion bestimmt. Die nicht rezidivbedingte Mortalität (NRM) betrug in einer retrospektiven Studie der EBMT (n=68) nach 3 und 12 Monaten 4,4 % bzw. 7,5 % [69]. In einer matched-pair Analyse zeigten sich im Vergleich zu HIV-negativen Patienten keine signifikanten Unterschiede in Remissions- und Überlebensraten [71]. Bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären HIV-Lymphomen sollte eine HDCT mit ASCT frühzeitig vorgesehen werden (A-II).
4.1.9Primäre ZNS-Lymphome (PCNSL)
Die Inzidenz primärer AIDS-assoziierter PCNSL korreliert mit dem Grad der CD4-Zell Depletion und ist seit Einführung der cART deutlich zurückgegangen [72, 73, 74]. Während das mediane Überleben von Patienten mit AIDS-PCNSL ohne cART ca. 2-4 Monaten betrug, hat sich die Prognose seither deutlich gebessert [72, 75].
Aussagekräftige prospektive Therapiestudien zu AIDS-PCNSL liegen nicht vor. In der prä-cART-Ära war die Durchführung einer Hochdosis-MTX (HD-MTX) bzw. HD-Cytarabin (HD-AraC) basierten Chemotherapie wegen der schweren Immundefizienz und des schlechten Allgemeinzustands der Patienten in der Regel nicht möglich. Dies führte dazu, dass die Ganzhirnbestrahlung lange Zeit als Standardtherapie angesehen wurde (B-II) [17, 72]. Eine Strahlendosis ≥ 30 Gy und die Einnahme einer cART (hier definiert als > 2 antiretrovirale Substanzen) hatten sich in einer Analyse mit 111 Patienten als unabhängige Faktoren für eine günstige Prognose herausgestellt [76]. Es bleibt gegenwärtig unklar, ob eine alleinige Chemotherapie mit HD-MTX / HD-AraC oder eine sequenzielle Kombination aus Chemotherapie und Bestrahlung einer alleinigen Radiatio gegenüber überlegen ist [17, 77]. Wegen ihrer geringeren Spättoxizität und wahrscheinlich höheren Effektivität sollte, angelehnt an die Therapie bei HIV-negativen Patienten, die Option einer alleinigen Chemotherapie bei Patienten in gutem Allgemeinzustand als Alternative zu einer Ganzhirnbestrahlung erwogen werden (B-III).
4.1.10Hodgkin Lymphom
Das Risiko für die Entwicklung eines HL ist bei HIV-Infizierten (HIV-HL) um mehr als das Zehnfache erhöht [4, 5, 78]. Verschiedenen Kohorten- bzw. Registerstudien zufolge werden die höchsten Inzidenzraten bei CD4-Zellen zwischen 50/µl und 199/µl beobachtet und der Diagnose geht ein Abfall der CD4 Zellen innerhalb der vorherigen 12 Monate voraus [79, 80]. Die Inzidenz des HIV-HL hat seit Einführung der cART eher zugenommen [81, 82]. Circa zwei Drittel der Patienten werden in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Die Prognose von Patienten mit HIV-HL hat sich in der cART-Ära deutlich gebessert [83, 84, 85]. Einer retrospektiven Studie zufolge führten 6-8 Zyklen ABVD bei Patienten mit Stadium III/IV zu einer CR-Rate von 87% und einer 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 76% [86]. In einer aktuellen Fall-Kontroll-Studie ergaben sich bei Patienten, die mit ABVD therapiert worden waren, in Bezug auf den HIV-Status keine Unterschiede mehr in den Überlebenszeiten [87]. Während das Stanford-V-Protokoll bei Patienten mit HIV-HL in einer prospektiven Therapiestudie zu einer 3-Jahres-Überlebensrate von lediglich 51% führte [88], zeigen aktuelle Ergebnisse einer prospektiven Studie zur stadienadaptierten Therapie mit ABVD bzw. BEACOPP-basis deutlich bessere Überlebensraten [22]. Die CR-Raten von Patienten mit frühen, intermediären und fortgeschrittenen Stadien betragen 96%, 100% bzw. 86% bei einem 2-Jahres-Gesamtüberleben von 96%, 100%, und 87% [22].
Patienten mit HIV-HL und frühen Stadien sollten 2 Zyklen ABVD erhalten gefolgt von einer involved-field (IF) Bestrahlung (A-II). Obwohl in der HIV-HL Studie eine Strahlendosis von 30 Gy eingesetzt wurde, erscheint - angelehnt an Ergebnisse, die bei HIV-negativen HL-Patienten mit frühen Stadien gewonnen wurden [89] - eine geringere Strahlendosis von 20 Gy sinnvoll (A-III). Standardtherapie für Patienten mit intermediären Stadien sind 4 Zyklen ABVD gefolgt von 30 Gy IF-Strahlentherapie (A-II). Patienten mit fortgeschrittenen Stadien sollten 6-8 Zyklen ABVD oder 6 Zyklen BEACOPP-basis erhalten (A-II) [22]
Eine ausführlichere Darstellung der Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie von Patienten mit Hodgkin Lymphom findet sich in Onkopedia Hodgkin Lymphom
5Verlaufskontrolle und Nachsorge
5.1Nachsorge
Die Nachsorge sollte sich nach den für HIV-negative Lymphom-Patienten entwickelten Empfehlungen richten.
6[Kapitel nicht relevant]
7[Kapitel nicht relevant]
8[Kapitel nicht relevant]
9Literatur
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10Aktive Studien
11[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
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