Infektionen in der Ambulanz
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Infektionen sind eine häufige Komplikation bei Patienten mit hämatologischen und onkologischen Erkrankungen im ambulanten Bereich. Sie führen zu belastender Morbidität und können die Durchführung der wirksamen antineoplastischen Therapie verzögern oder gefährden. Die konsequente Identifikation von Risikokollektiven für komplizierte Infektionen reduziert Morbidität. Die Prävention viraler Infektionen durch medikamentöse Prophylaxe und konsequente Impfung ist eine wesentliche Säule dieser Strategie. Die präzise klinische Evaluation der Patienten mit febriler Neutropenie ermöglicht in vielen Fällen eine ambulante orale empirische Therapie und vermeidet unnötige Klinikaufenthalte.
Diese Empfehlungen basieren auf Leitlinien, die von der Arbeitsgemeinschaft Infektionen der DGHO (AGIHO) für die Prophylaxe, Diagnostik und Therapie dieser Patienten erstellt wurden und als Kurzfassungen in Onkopedia zugänglich sind [1]. Grundlagen der Empfehlungen sind systematische Literaturrecherchen, die einheitliche Bewertung der Evidenzstärke [2] und ein Konsensfindungsprozess.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Die systemische Therapie der Erkrankungen aus Hämatologie und Onkologie kann in den meisten Fällen ambulant durchgeführt werden. Selbst fragile, komorbide und ältere Patienten mit Tumorerkrankungen werden zunehmend ambulant versorgt. Das breite Netz an hämatologisch-onkologischen Schwerpunktpraxen und Ambulanzen macht die spezialisierte Therapie im Fachgebiet auch in ländlichen Gebieten flächendeckend möglich.
Patienten mit Erkrankungen der Hämatologie und Onkologie sind per se immunsupprimiert, selbst wenn noch keine spezifische Therapie durchgeführt wurde. Das Risiko für opportunistische Infektionen nimmt mit Art und Intensität einer spezifischen Therapie zu und korreliert mit der Grunderkrankung, dem Remissionsstatus und Zustand des Patienten. Das Spektrum der infektiösen Komplikationen ist sehr heterogen und hängt wesentlich vom zellulären Immunstatus und der Dauer und Tiefe der Neutropenie ab. Infektiöse Komplikationen spielen eine wichtige Rolle für die Morbidität und Mortalität in diesem Patientenkollektiv und sind wesentlich dafür verantwortlich, dass immer wieder Patienten an Therapie-assoziierten Komplikationen versterben.
Eine Vielzahl an Leitlinien und Empfehlungen zum Umgang mit opportunistischen Infektionen steht zur Verfügung. Diese sind in der Regel für spezielle Patientenkollektive (z.B. Stammzelltransplantation), für bestimmte mikrobiologisch gesicherte Infektionen oder für eine definierte Maßnahme (Prophylaxe oder Therapie) verfasst. Ziel dieser Übersicht ist es, Algorithmen für die Prophylaxe, Diagnose und Therapie von opportunistischen Infektionen bei ambulant versorgten Tumorpatienten bereit zu stellen. Grundlage der Empfehlungen sind die aktuellen Leitlinien der AGIHO. Die Algorithmen gelten für verschiedene Konstellationen:
„watch and wait“ Situation
spezifische Tumortherapie
Nachsorge
symptomorientierte Versorgung ohne spezifische Tumortherapie
Die Empfehlungen beziehen sich auf erwachsene Patienten.
3 [Kapitel nicht relevant]
4[Kapitel nicht relevant]
5[Kapitel nicht relevant]
6Therapie und Prophylaxe
6.1Prophylaxe
6.1.1Antibakterielle Prophylaxe
Die Indikation zu antibakterieller Prophylaxe erfolgt risikoadaptiert [3]. Neben der zu erwartenden Dauer der Neutropenie (siehe Tabelle 1) spielen zusätzliche klinische Faktoren eine wichtige Rolle für die Einschätzung, siehe Tabelle 2.
Klinische Situation | Intention | Intervention | SoR1 | QoE1 |
|---|---|---|---|---|
Neutropenie > 7 Tage | Abschätzung des Risikos für febrile Neutropenie | Hohes Risiko | A | I |
Neutropenie < 7 Tage und klinische Risikofaktoren2 | Hohes Risiko | B | II | |
Neutropenie < 7 Tage ohne klinische Risikofaktoren | Standardrisiko | A | I |
Aus dieser Risikoabschätzung leiten sich die Empfehlungen zum Einsatz einer antibakteriellen Prophylaxe ab. In Bezug zur klinischen Situation und dem gewünschten Behandlungsziel sind diese in Tabelle 3 dargestellt.
Klinische Situation | Intention | Intervention | SoR1 | QoE1 |
|---|---|---|---|---|
Hohes Risiko und 1. Zyklus | Prophylaxe von Fieber und bakterieller Infektion | Antibakterielle Prophylaxe | A | I |
Hohes Risiko und alle weiteren Zyklen | B | I | ||
Standardrisiko und 1. Zyklus | B | I | ||
Standardrisiko und alle weiteren Zyklen | C | I | ||
Hohes Risiko | Reduktion von Mortalität | B | II | |
Standardrisiko | C | II | ||
Eculizumab in Patienten ohne effektive Meningokokken Impfung | Prophylaxe einer Meningokokken-Infektion | Penicillin V 250 mg b.i.d. oder Ciprofloxacin 500 mg q.d. bis 4 Wochen nach Impfung oder dokumentierten protektiven Titern | A | IIu |
Es können sowohl Fluorchinolone als auch Cotrimoxazol zur antibakteriellen Prophylaxe eingesetzt, siehe Tabelle 4.
Klinische Situation | Intention | Intervention | SoR1 | QoE1 |
|---|---|---|---|---|
Neutropenische Patienten mit Indikation zu antibakterieller Prophylaxe | Vermeidung von FN2 oder Tod | Fluorchinolone (FQ3) > TMP/SMX4 | C | IIr |
Nebenwirkungen | Fluorchinolone > TMP/SMX | A | II | |
Vermeidung von FN oder Tod | Ciprofloxacin als FQ der Wahl in der Prophylaxe | A | II | |
Prophylaxe FN und Reduktion von Infektion mit Gram positiven Keimen | FQ + Substanz aktiv gegen Gram positive Keime | D | II |
Die Pneumonie mit Pneumocystis jirovecii stellt eine schwere Komplikation in der Behandlung hämatologischer Patienten dar. Das Risiko für das Auftreten dieser Infektion steigt mit dem Ausmaß der zellulären Immunsuppression. Eine Risikostratifikation ist in Tabelle 5 dargestellt.
In Abhängigkeit des klinischen Risikos kann eine medikamentöse Prophylaxe durchgeführt werden. Eine Auswahl der möglichen Substanzen in Bezug zur klinischen Fragestellung ist mit entsprechendem Empfehlungsgrad in Tabelle 6 und Tabelle 7 dargestellt.
Klinische Situation | Intention | Intervention | SoR1 | QoE1 |
|---|---|---|---|---|
Indikation PcP2 Prophylaxe | Prophylaxe | TMP/SMX3 als Medikament der 1. Wahl | A | IIt, r |
Eine single-strength (80/400 mg) Tablette täglich oder eine double-strength Tablette (160/800 mg) täglich oder dreimal in der Woche | B | IIt | ||
TMP/SMX nicht möglich | Atovaquon als Medikament der 2. Wahl - 1500 mg/Tag | A | IIt | |
Dapson als Medikament der 2. Wahl - 100 mg/Tag | A | IIt | ||
Pentamidine (inhalativ) als Medikament der 2. Wahl - 300 mg einmal monatlich | B | IIt |
6.1.2Antimykotische Prophylaxe
Invasive Pilzinfektionen sind außerhalb der Behandlung von akuten Leukämien oder im Rahmen einer allogenen Stammzelltransplantation sehr selten. Ursache dafür ist die kurze Dauer einer Neutropenie, die in der Regel bei der Therapie von Tumorpatienten unter sieben Tagen liegt. Diese Patienten befinden sich damit im Hinblick auf neutropenische infektiöse Komplikationen in einem Standardrisiko [3].
Für dieses Patientenkollektiv gibt es keine generelle Indikation zu antimykotischer Prophylaxe. Bei längerfristigem Einsatz (≥ 4 Wochen) von Glukokortikoiden oder bei Bestrahlung bzw. Radiochemotherapie von Kopf-Hals- oder Ösophaguskarzinomen kann eine lokale antimykotische Prophylaxe von oropharyngealen oder ösophagealen Candida-Infektionen indiziert sein.
6.1.3Antivirale Prophylaxe
6.1.3.1Allgemein
Virale Infektionen sind in der Regel Komplikationen vorbestehender Infektionen, wie z.B. Hepatitis B oder Gürtelrose. Primäre Virusinfektion treten vor allem mit respiratorischen oder enteralen Viren auf. Das Risiko einer Reaktivierung korreliert mit der Tiefe der zellulären Immunsuppression. Weitere Risikofaktoren sind hohes Alter, prolongierte Neutropenie, fortgeschrittene und unkontrollierte Grunderkrankung und prolongierte Behandlung mit Steroiden. Für die antivirale Prophylaxe bei Patienten mit hämatologisch-onkologischen Erkrankungen außerhalb der allogenen Stammzelltransplantation gelten in entsprechender Risikokonstellation drei wesentliche Prinzipien [4]:
die Gabe von Aciclovir zur Prophylaxe eines Herpes zoster
die antivirale Behandlung zur Vorbeugung einer Reaktivierung einer Hepatitis B
die Impfung gegen Influenza (siehe Kapitel Impfung).
Der Algorithmus zur antiviralen medikamentösen Prophylaxe ist in Abbildung 1 dargestellt.
Behandlung mit Proteasom-Inhibitoren: alle Patienten
Aciclovir 1 – 2 x 400 mg/d oder Valaciclovir 1 – 2 x 500 mg/d
6.1.3.2Hepatitis B
Patienten mit hämatologischen Erkrankungen, insbesondere nach einer Therapie mit Anthrazyklinen oder hoch dosierten Steroiden, sollen auf eine frühere Infektion mit Hepatitis B untersucht werden. In Abhängigkeit des Serostatus wird das Vorgehen zur Prophylaxe gewählt [4]. Empfehlungen zum Screening und zur Prophylaxe sind in Abbildung 2 dargestellt.
6.1.3.3Impfungen
Die Vorbeugung infektiöser Komplikationen ist ein wichtiges Element in der Reduktion von Morbidität und Mortalität von Tumortherapie. Neben Expositionsprophylaxe und medikamentöser Prophylaxe ist die Impfung eine effektive Maßnahme in der Prävention. Die Impfstrategie richtet sich nach dem Ausmaß der Immunsuppression als Folge der Grunderkrankung, der jeweiligen spezifischen Tumortherapie sowie dem aktuellen Impfstatus der Patienten [5].
Grundsätzlich sind Impfungen mit Lebend-Vakzinen bei immunsupprimierten Patienten zu vermeiden. Eine Impfung mit inaktivierten Vakzinen ist in der Regel sicher möglich. Eine Übersicht über die Empfehlungen zur Impfung von hämatologisch-onkologischen Patienten gegen spezielle Erreger gibt Tabelle 8.
Gesondert müssen Patienten betrachtet werden, die eine gegen CD20 gerichtete Therapie erhalten. Die resultierende B-Zell Depletion hält bis zu 6 – 9 Monate nach Abschluss der Behandlung an. Eine solide B-Zell Funktion ist jedoch zum Aufbau einer adäquaten Impfantwort nötig, deshalb ist eine Impfung erst nach Erholung der humoralen Immunantwort sinnvoll.
Die Evidenzlage zur Durchführung von Impfungen ist unterschiedlich. Empfehlungen sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
6.1.4Febrile Neutropenie
Fieber in der Neutropenie stellt einen wesentlichen Risikofaktor für die Morbidität und Mortalität nach zytoreduktiver Therapie dar und bedingt die unmittelbare Einleitung einer empirischen antibiotischen Therapie. Eine mikrobiologisch gesicherte Infektion ist zum Zeitpunkt des Fiebereintritts praktisch nie vorhanden. Eine gründliche klinische Untersuchung zur Suche nach einem Infektionsherd ist unverzichtbar, um ggf. eine („präemptive“) antimikrobielle Therapie gegen ein typisches Erregerspektrum ausrichten zu können. Findet sich auch hier kein suspekter Befund, handelt es sich um Fieber unklarer Genese (FUO). Dieses wird rein empirisch behandelt [6].
6.1.4.1Diagnostik
Empfehlungen zur gezielten Diagnostik bei Patienten mit febriler Neutropenie sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
6.1.4.2Risikostratifikation
Der wesentliche Risikofaktor für das Auftreten einer febrilen Neutropenie und die damit verbundenen Komplikationen ist die Dauer der Neutropenie [6]. Nahezu das gesamte therapeutische Spektrum bei ambulant versorgten Tumorpatienten resultiert in einer Neutropenie, die nicht länger als sieben Tage andauert. Diese Patienten sind deshalb einem Standardrisiko für das Auftreten einer febrilen Neutropenie zuzuordnen. Weitere Risikofaktoren sind das Alter, der Performance Status, Art und Remissionsstatus der Grunderkrankung, das Ausmaß der Vortherapie, Komorbidität und eingeschränkte Funktionen vitaler Organsysteme. Patienten, bei denen die Neutropenie länger als sieben Tage zu erwarten ist, gelten als Patienten in einem hohen Risiko für eine komplizierte febrile Neutropenie. Dies trifft in der Regel auf Patienten mit akuten Leukämien in Induktions- und Konsolidierungstherapien und bei allogener Stammzelltransplantation zu. Das Vorgehen bei febriler Neutropenie in diesem Kollektiv bedingt eine stationäre Versorgung und ist deshalb nicht Gegenstand dieser Leitlinie. Wir verweisen auf die aktuell gültige Leitlinie der AGIHO zur empirischen antimikrobiellen Therapie [6] und auf die spezifischen Empfehlungen beim Verdacht auf Sepsis [7].
Patienten, bei denen eine Neutropenie von weniger als 7 Tagen zu erwarten ist, können unter bestimmten Voraussetzungen auch ambulant und mit oraler empirischer antibiotischer Therapie versorgt werden. Zahlreiche klinische Parameter, die mit einem niedrigen Risiko für febrile Komplikationen assoziiert sind, helfen bei der Einschätzung des wahrscheinlichen Verlaufes einer febrilen Neutropenie, siehe Tabelle 10.
Die Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) hat auf der Basis individueller Faktoren einen Risiko-Score etabliert [3], siehe Tabelle 11.
Der maximale Punkte-Score liegt bei 26. Die Validierung des Scores ergab, daß Patienten mit einem Score von über 20 (73% der Gesamtgruppe) einem Niedrig-/Standardrisiko-Kollektiv zugeordnet werden können. Die Rate an Komplikationen lag bei 6%, die Todesfallrate bei 1%. Patienten mit einem Score von <21 (27% der Gesamtgruppe) hatten zu 39% eine komplizierte FN und eine Todesfallrate von 14%. Diese Patienten haben somit ein hohes Risiko für ein ungünstigen Verlauf einer FN.
6.1.4.3Therapie febrile Neutropenie bei Standardrisiko auf der Basis des MASCC Scores
Der MASCC Score identifiziert somit mit Hilfe einfacher klinischer Parameter Patienten mit einem geringen Risiko für eine komplizierte FN. Eine ambulante Versorgung kann deshalb angestrebt werden. Hierzu müssen jedoch noch weitere Faktoren sichergestellt sein, die mittels einer weiteren Risiko – Checkliste geprüft werden sollten, siehe Tabelle 11.
Parameter |
Medizinische Versorgung ist gewährleistet |
Patient ist nicht alleine und telefonisch erreichbar |
Klinik mit hämatologisch-onkologischer Kompetenz in 1 Stunde erreichbar |
Orale Medikation mit hoher Compliance sicher durchführbar |
Patient ist bei vollem Bewusstsein und versteht die klinische Situation |
Keine Prophylaxe mit Fluorochinolonen durchgeführt |
Stabiler Kreislauf gewährleistet |
Keine Zeichen eines Organversagens |
Ein Algorithmus zur Identifikation von Patienten mit febriler Neutropenie, für die eine ambulante Therapie möglich ist, ist in Abbildung 3 dargestellt.
7[Kapitel nicht relevant]
8[Kapitel nicht relevant]
9Literatur
Maschmeyer G et al.: Infektionen in der Hämatologie und Onkologie, 2018
Löhnert A, Henze L, von Lilienfeld-Toal M et al. Primary prophylaxis of bacterial infections and Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with hematological malignancies and solid tumors: 2019 updated guidelines of the Infectious Diseases Working Party of the German Society of Hematology and Medical Oncology (AGIHO/DGHO). Manuskript zur Einreichung. 2019, Version 01.02.19
Sandherr M, Hentrich M, von Lilienfeld-Toal M, et al. Antiviral prophylaxis in patients with solid tumours and haematological malignancies—update of the Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Hematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Hematol 94:1441–1450, 2015. DOI:10.1007/s00277-015-2447-3
Rieger CT, Liss B, Mellinghoff S, et al. Anti-infective vaccination strategies in patients with hematologic malignancies or solid tumors-Guideline of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Hematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Oncol 29:1354–1365, 2018. DOI:10.1093/annonc/mdy117
Heinz WJ, Buchheidt D, Christopeit M, et al. Diagnosis and empirical treatment of fever of unknown origin (FUO) in adult neutropenic patients: guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Hematol 96:1775-1792, 2017. DOI:10.1007/s00277-017-3098-3
Kochanek et al.: Management of sepsis in neutropenic patients: 2018 guidelines from the Infectious Diseases Working Party of the German Society of Hematology and Medical Oncology (AGIHO). Ann Hematol Feb 22, 2019. DOI:10.1007/s00277-014-2086-0, DOI:10.1007/s00277-019-03622-0
Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, et al. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index. J Clin Oncol 18:3038–3051, 2000. DOI:10.1200/JCO.2000.18.16.3038
10[Kapitel nicht relevant]
11[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
14[Kapitel nicht relevant]
16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
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Reference:
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