Infektionen in der Ambulanz
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Infektionen sind eine häufige Komplikation bei Patient*innen mit hämatologischen und onkologischen Erkrankungen, auch im ambulanten Bereich. Sie führen zu belastender Morbidität und können die Durchführung der wirksamen antineoplastischen Therapie verzögern oder gefährden. Die Identifikation von Risikokollektiven für komplizierte Infektionen reduziert Morbidität und Mortalität. Die Prävention bakterieller und viraler Infektionen durch medikamentöse Prophylaxe und konsequente Impfung ist eine wesentliche Säule dieser Strategie. Die präzise klinische Evaluation der Patient*innen mit febriler Neutropenie ermöglicht in vielen Fällen eine ambulante orale empirische Therapie und vermeidet unnötige Klinikaufenthalte.
Diese Empfehlungen basieren auf Leitlinien, die von der Arbeitsgemeinschaft Infektionen der DGHO (AGIHO) für die Prophylaxe, Diagnostik und Therapie dieser Patient*innen erstellt wurden und als Kurzfassungen in Onkopedia zugänglich sind. Grundlagen der Empfehlungen sind systematische Literaturrecherchen, die einheitliche Bewertung der Evidenzstärke und ein Konsensfindungsprozess.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Die systemische Therapie der Erkrankungen aus Hämatologie und Onkologie kann in den meisten Fällen ambulant durchgeführt werden. Selbst fragile, komorbide und ältere Patient*innen mit Tumorerkrankungen werden zunehmend ambulant versorgt.
Patient*innen mit Erkrankungen der Hämatologie und Onkologie sind per se immunsupprimiert, selbst wenn noch keine spezifische Therapie durchgeführt wurde. Das Risiko für opportunistische Infektionen nimmt mit Art und Intensität einer spezifischen Therapie zu und korreliert mit der Grunderkrankung, dem Remissionsstatus und Allgemeinzustand der Patient*innen. Das Spektrum der infektiösen Komplikationen ist sehr heterogen und hängt wesentlich vom zellulären Immunstatus und der Dauer und Tiefe der Neutropenie ab. Infektiöse Komplikationen spielen eine wichtige Rolle für die Morbidität und Mortalität in diesem Kollektiv und sind wesentlich für Therapie-assoziierte Todesfälle verantwortlich.
Eine Vielzahl an Leitlinien und Empfehlungen zum Umgang mit opportunistischen Infektionen steht zur Verfügung. Diese sind in der Regel für spezielle Patient*innenkollektive (z.B. Stammzelltransplantation), für bestimmte mikrobiologisch gesicherte Infektionen oder für eine definierte Maßnahme (Prophylaxe oder Therapie) verfasst. Ziel dieser Übersicht ist es, Algorithmen für die Prophylaxe, Diagnose und Therapie von opportunistischen Infektionen bei ambulant versorgten Tumorpatient*innen bereit zu stellen. Grundlage der Empfehlungen sind die aktuellen Leitlinien der AGIHO. Die Algorithmen gelten für verschiedene Konstellationen:
„watch and wait“ Situation
spezifische Tumortherapie
Nachsorge
symptomorientierte Versorgung ohne spezifische Tumortherapie
Die Empfehlungen beziehen sich auf erwachsene Patient*innen.
3[Kapitel nicht relevant]
4[Kapitel nicht relevant]
5[Kapitel nicht relevant]
6Therapie und Prophylaxe
6.1Prophylaxe
6.1.1Antibakterielle Prophylaxe
Die Indikation zu antibakterieller Prophylaxe erfolgt risikoadaptiert [1]. Neben der zu erwartenden Dauer der Neutropenie (siehe Tabelle 1) spielen zusätzliche klinische Faktoren eine wichtige Rolle für die Einschätzung des Risikos für komplizierte Infektionsverläufe, siehe Tabelle 2.
2 hier auch Abwägung der Indikation zur G-CSF-Gabe und Abschätzung des Risikos unter diesem Aspekt
Aus dieser Risikoabschätzung leiten sich die Empfehlungen zum Einsatz einer antibakteriellen Prophylaxe ab. In Bezug zur klinischen Situation und dem gewünschten Behandlungsziel sind diese in Tabelle 3 dargestellt.
Klinische Situation | Intention | Intervention | SoR1 | QoE1 |
|---|---|---|---|---|
Hohes Risiko und 1. Zyklus | Vermeidung von Fieber und Infektion | Antibakterielle Prophylaxe | A | I |
Hohes Risiko und alle weiteren Zyklen | B | I | ||
Standardrisiko und 1. Zyklus | B | I | ||
Standardrisiko und alle weiteren Zyklen | C | I | ||
Hohes Risiko | Reduktion von Mortalität | B | II | |
Standardrisiko | C | II | ||
Therapie mit Eculizumab, Ravulizumab oder Z.n. Splenektomie/bei funktioneller Asplenie ohne effektive Meningokokken-Impfung | Verhinderung einer Meningokokken-Infektion | Penicillin V 250 mg b.i.d. oder Ciprofloxacin 1 x 500 mg/Tag bis 4 Wochen nach Impfung oder Nachweis protektiver Titer | A | IIu |
Es können sowohl Fluorchinolone als auch Cotrimoxazol zur antibakteriellen Prophylaxe eingesetzt werden, siehe Tabelle 4 und Tabelle 5.
2 FQ – Fluorchinolon
Ein Algorithmus zum Einsatz einer antibakteriellen Prophylaxe ist in Abbildung 1 dargestellt. Durch eine antibakterielle Prophylaxe können febrile Episoden und bakterielle Infektionen bei neutropenischen Patient*innen erfolgreich reduziert werden, wobei das Gesamtüberleben nicht nachweislich verbessert wird. Die Indikation zu einer antibiotischen Prophylaxe sollte aufgrund der damit assoziierten Nebenwirkungen und vor dem Hintergrund zunehmender Resistenzbildung kritisch abgewogen werden. Aufgrund des nachhaltigen Einflusses der Antibiotikaapplikation auf die Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota sowie der Selektion resistenter Bakterienstämme ist zudem unklar, ob der positive Effekt einer Prophylaxe bei seriellen Therapiezyklen aufrecht erhalten bleibt. Deshalb wurde die Evidenz zur Wirksamkeit einer antibakteriellen Prophylaxe zwischen dem ersten Therapiezyklus und den weiteren Zyklen getrennt analysiert und bewertet. Falls aus klinischer Sicht allein durch die Reduktion von Fieber und Infektion nach sorgfältiger Abwägung gegen die unerwünschten Wirkungen (Resistenzbildung, Toxizität, Nebenwirkungen) eine Indikation für eine Antibiotikaprophylaxe gestellt werden kann, so besteht für den ersten Therapiezyklus ein hoher Evidenzgrad für deren Effektivität (A I). Die Evidenz für diese Strategie bei Patient*innen mit Standardrisiko ist deutlich weniger stark (B I). Gleiches gilt für alle nachfolgenden Therapiezyklen für beide Risikogruppen: Im Hinblick auf Resistenzbildung und fehlende Evidenz kann die Effektivität einer Prophylaxe zur Verhinderung von Fieber und Infektionen hier nicht sicher bewertet werden (Hochrisiko B I – Niedrigrisiko C I).
Herzinsuffizienz
Niereninsuffizienz
Leukozytopenie bei Therapiebeginn
Alkalische Phosphatase und Bilirubin erhöht
Art und Stadium der Grunderkrankung
Art und Dosis der Chemotherapie
6.1.2Pneumocystis-jirovecii-Prophylaxe
Eine Pneumocystis jirovecii-Pneumonie stellt eine schwere Komplikation in der Behandlung hämatologischer Patient*innen dar. Das Risiko für das Auftreten dieser Infektion steigt mit dem Ausmaß der zellulären Immunsuppression. Eine Risikostratifikation ist in Tabelle 6 dargestellt.
In Abhängigkeit vom klinischen Risiko kann eine medikamentöse Prophylaxe durchgeführt werden [1]. Eine Auswahl der möglichen Substanzen in Bezug zur klinischen Fragestellung ist mit entsprechendem Empfehlungsgrad in Tabelle 7 und Tabelle 8 dargestellt.
2 Cotrimoxazol;
2Pneumocystis jirovecii-Pneumonie; 3 Bei bekannter Unverträglichkeit gegen Cotrimoxazol kann eine Desensibiliserung erwogen werden (Pyle RC et., J Allergy Clin Immunol Pract, 2014, 2(1):52 – 8. [2]
Der Algorithmus in Abbildung 2 stellt die Prophylaxe einer PjP Infektion entsprechend der Risikoabschätzung dar.
2 Indikation entsprechend der Fachinformation
6.1.3Antimykotische Prophylaxe
Invasive Pilzinfektionen sind außerhalb der Behandlung von akuten Leukämien oder im Rahmen einer allogenen Stammzelltransplantation sehr selten. Ursache dafür ist die kurze Dauer einer Neutropenie, die in der Regel bei der Therapie von Tumorpatient*innen unter sieben Tagen liegt. Diese Patient*innen befinden sich damit im Hinblick auf neutropenische infektiöse Komplikationen in einem Standardrisiko.
Für dieses Patientenkollektiv gibt es keine generelle Indikation zu antimykotischer Prophylaxe. Bei längerfristigem Einsatz (≥ 4 Wochen) von Glukokortikoiden oder bei Bestrahlung bzw. Radiochemotherapie von Kopf-Hals- oder Ösophaguskarzinomen kann eine lokale antimykotische Prophylaxe von oropharyngealen oder ösophagealen Candida-Infektionen indiziert sein.
6.1.4Antivirale Prophylaxe
6.1.4.1Allgemein
Virale Infektionen sind in der Regel Komplikationen vorbestehender Infektionen, wie z.B. Hepatitis B oder Gürtelrose. Primäre Virusinfektion treten vor allem mit respiratorischen oder enteralen Viren auf. Das Risiko einer Reaktivierung korreliert mit der Tiefe der zellulären Immunsuppression. Weitere Risikofaktoren sind hohes Alter, prolongierte Neutropenie, fortgeschrittene und unkontrollierte Grunderkrankung und prolongierte Behandlung mit Steroiden. Für die antivirale Prophylaxe bei Patient*innen mit hämatologischen/-onkologischen Erkrankungen außerhalb der allogenen Stammzelltransplantation gelten in entsprechender Risikokonstellation drei wesentliche Prinzipien [3]:
die Gabe von Aciclovir oder Valaciclovir zur Prophylaxe eines Herpes zoster
die antivirale Behandlung zur Vorbeugung einer Reaktivierung einer Hepatitis B
die Impfung gegen Influenza (siehe Onkopedia Leitlinie Impfungen bei Tumorpatienten).
die Impfung gegen SARS-CoV-2 (siehe Onkopedia Leitlinie COVID-19 bei Patient*innen mit Blut- und Krebserkrankungen)
Der Algorithmus zur antiviralen medikamentösen Prophylaxe ist in Abbildung 3 dargestellt. In Abhängigkeit klinischer Risikofaktoren kann eine medikamentöse Prophylaxe mit Aciclovir oder Valaciclovir in spezieller klinischer Situation sinnvoll sein (AGIHO: moderate Empfehlung) [4].
2 Auffrischungen nach Onkopedia Leitlinie Impfungen bei Tumorpatienten beachten;
3 obligat zur Prophylaxe eines Herpes zoster
6.1.4.2Hepatitis B
Patient*innen mit hämatologischen Erkrankungen, insbesondere bei einer Therapie mit CD20-Antikörpern, Anthrazyklinen oder hoch dosierten Steroiden, sollen auf eine frühere Infektion mit Hepatitis B untersucht werden. In Abhängigkeit des Serostatus wird das Vorgehen zur Prophylaxe gewählt [3]. Empfehlungen zum Screening und zur Prophylaxe sind in Abbildung 4 dargestellt.
6.1.4.3Impfungen
Die Vorbeugung infektiöser Komplikationen ist ein wichtiges Element in der Reduktion von Morbidität und Mortalität von Tumortherapie. Neben Expositionsprophylaxe und medikamentöser Prophylaxe ist die Impfung eine effektive Maßnahme in der Prävention. Die Impfstrategie richtet sich nach dem Ausmaß der Immunsuppression als Folge der Grunderkrankung, der jeweiligen spezifischen Tumortherapie sowie dem aktuellen Impfstatus der Patient*innen [5].
Grundsätzlich sind Impfungen mit Lebend-Vakzinen bei immunsupprimierten Patient*innen zu vermeiden. Eine Impfung mit inaktivierten Vakzinen ist in der Regel sicher möglich. Eine Übersicht über die Empfehlungen zur Impfung von hämatologisch-onkologischen Patient*innen gegen spezielle Erreger gibt Tabelle 9.
Gesondert müssen Patient*innen betrachtet werden, die eine gegen CD20 gerichtete Therapie erhalten. Die resultierende B-Zell Depletion hält mindestens 6 Monate nach Abschluss der Behandlung an. Eine solide B-Zell Funktion ist jedoch zum Aufbau einer adäquaten Impfantwort nötig, deshalb ist kann eine Impfung erst nach Erholung der humoralen Immunantwort sinnvoll sein. Grundsätzlich gilt:
Die Impfung von Patient*innen gegen SARS-CoV2 wird definitiv empfohlen.
Sämtliche Impfungen sollten jeweils nach individueller Nutzenabwägung durchgeführt werden. Auch Angehörige von Tumorpatient*innen sollten zur Aktualisierung des eigenen Impfschutzes motiviert werden. Die Schutzwirkung durch Herdenimmunität für Tumorerkrankte steht im Vordergrund, sofern Patient*innen selbst nicht geimpft werden können.
Die Evidenzlage zur Durchführung von Impfungen ist unterschiedlich. Empfehlungen sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
2 eine Impfung mit Lebendimpfstoffen gegen MMRV (Masern, Mumps, Röteln, Varizellen) soll nicht durchgeführt werden (D-IIt); die Empfehlung BIIt bezieht sich auf Impfungen nach definitiv abgeschlossener zytoreduktiver Behandlung ODER ggf. Einsatz eines Totimpfstoffes.
6.1.5Febrile Neutropenie
Fieber in der Neutropenie stellt einen wesentlichen Risikofaktor für die Morbidität und Mortalität nach zytoreduktiver Therapie dar und bedingt die unmittelbare Einleitung einer empirischen antibiotischen Therapie. Fieber in der Neutropenie ist ein hämatologischer Notfall [6].
Eine mikrobiologisch gesicherte Infektion ist zum Zeitpunkt des Fiebereintritts praktisch nie vorhanden. Eine gründliche klinische Untersuchung zur Suche nach einem Infektionsherd ist unverzichtbar, um ggf. eine kalkulierte („präemptive“) antimikrobielle Therapie gegen ein typisches Erregerspektrum ausrichten zu können. Findet sich auch hier kein suspekter Befund, handelt es sich um Fieber unklarer Genese (FUO). Dieses wird rein empirisch behandelt [6].
6.1.5.1Diagnostik
Empfehlungen zur gezielten Diagnostik bei Patient*innen mit febriler Neutropenie sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
6.1.5.2Risikostratifikation
Der wesentliche Risikofaktor für das Auftreten einer febrilen Neutropenie und die damit verbundenen Komplikationen ist die Dauer der Neutropenie [6]. Eine therapiebedingte Neutropenie bei ambulant versorgten Tumorpatient*innen hält in der Regel nicht länger als 7 Tage an. Diese Patient*innen sind deshalb einem Standardrisiko für das Auftreten einer febrilen Neutropenie zuzuordnen. Weitere Risikofaktoren sind das Alter, der Performance Status, Art und Remissionsstatus der Grunderkrankung, das Ausmaß der Vortherapie und eine Komorbidität (eingeschränkte Funktionen vitaler Organsysteme). Patient*innen, bei denen die Neutropenie länger als sieben Tage zu erwarten ist, gelten als Patient*innen in einem hohen Risiko für eine komplizierte febrile Neutropenie. Dies trifft in der Regel auf Patient*innen mit akuten Leukämien in Induktions- und Konsolidierungstherapien und bei allogener Stammzelltransplantation zu. Das Vorgehen bei febriler Neutropenie in diesem Kollektiv bedingt eine stationäre Versorgung und ist deshalb nicht Gegenstand dieser Leitlinie. Wir verweisen auf die aktuell gültige Leitlinie der AGIHO zur empirischen antimikrobiellen Therapie [6] und auf die spezifischen Empfehlungen beim Verdacht auf Sepsis [7].
Patient*innen, bei denen eine Neutropenie von ≤ als 7 Tagen zu erwarten ist, können unter bestimmten Voraussetzungen auch ambulant und mit oraler empirischer antibiotischer Therapie versorgt werden. Zahlreiche klinische Parameter, die mit einem niedrigen Risiko für febrile Komplikationen assoziiert sind, helfen bei der Einschätzung des wahrscheinlichen Verlaufes einer febrilen Neutropenie, siehe Tabelle 11.
Die Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) hat auf der Basis individueller Faktoren einen Risiko-Score etabliert [8], siehe Tabelle 12.
Der maximale Punkte-Score liegt bei 26. Die Validierung des Scores ergab, dass Patient*innen mit einem Score von über 20 (73% der Gesamtgruppe) einem Niedrig-/Standardrisiko-Kollektiv zugeordnet werden können. Die Rate an Komplikationen lag bei 6%, die Todesfallrate bei 1%. Patient*innen mit einem Score von <21 (27% der Gesamtgruppe) hatten zu 39% eine komplizierte FN und eine Todesfallrate von 14%. Diese Patient*innen haben somit ein hohes Risiko für ein ungünstigen Verlauf einer FN.
6.1.5.3Therapie der febrilen Neutropenie bei Standardrisiko auf der Basis des MASCC Scores
Der MASCC Score identifiziert somit mit Hilfe einfacher klinischer Parameter Patient*innen mit einem geringen Risiko für eine komplizierte FN. Eine ambulante Versorgung kann deshalb angestrebt werden. Hierzu müssen jedoch noch weitere Faktoren zur Beschreibung des sozialen Umfeldes und der Compliance geprüft werden, die eine elementare Rolle für eine sichere ambulante Versorgung der febrilen Patientinnen spielen. Diese werden anhand einer weiteren Risiko–Checkliste geprüft, siehe Tabelle 13.
Parameter |
Medizinische Versorgung ist gewährleistet |
Patient*innen sind nicht allein und telefonisch erreichbar |
Klinik mit hämatologisch-onkologischer Kompetenz in 1 Stunde erreichbar |
Orale Medikation mit hoher Compliance sicher durchführbar |
Patient*innen sind bei vollem Bewusstsein und verstehen die klinische Situation |
Keine Prophylaxe mit Fluorochinolonen durchgeführt |
Stabiler Kreislauf gewährleistet |
Keine Zeichen eines Organversagens |
Das konsequente Abfragen und Bewerten des Risikos führt zu einem Algorithmus für die Identifikation von Patient*innen mit febriler Neutropenie, die einer ambulante Therapie zugeführt werden können, siehe Abbildung 5.
7[Kapitel nicht relevant]
8[Kapitel nicht relevant]
9Literatur
Classen AY, Henze L, von Lilienfeld-Toal M et al. Primary prophylaxis of bacterial infections and Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with hematologic malignancies and solid tumors: 2020 updated guidelines of the Infectious Diseases Working Party of the German Society of Hematology and Medical Oncology (AGIHO/DGHO). Ann Hematol 2021 Jun; 100(6): 1603 -1620
Pyle RC et al., Successful outpatient graded administration of trimethoprim-sulfamethoxazole in patients without HIV and with a history of sulfonamide adverse drug reaction. J Allergy Clin Immunol Pract 2014 2(1): 52 – 8
Sandherr M, Hentrich M, von Lilienfeld-Toal M, et al. Antiviral prophylaxis in patients with solid tumours and haematological malignancies—update of the Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Hematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Hematol 94:1441–1450, 2015. DOI:10.1007/s00277-015-2447-3
Henze L, Buhl C, Sandherr M et al. Management of herpesvirus reactivations in patients with solid tumours and hematologic malignancies: update of the Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Hematology and medical Oncology (DGHO) on herpes simplex virus type 1, herpes simplex type 2, and varicella zoster virus. Ann Hematol. 2022 Jan 7. DOI:10.1007/s00277-021-04746-y (Online ahead of print).
Rieger CT, Liss B, Mellinghoff S, et al. Anti-infective vaccination strategies in patients with hematologic malignancies or solid tumors-Guideline of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Hematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Oncol 29:1354–1365, 2018. DOI:10.1093/annonc/mdy117
Heinz WJ, Buchheidt D, Christopeit M, et al. Diagnosis and empirical treatment of fever of unknown origin (FUO) in adult neutropenic patients: guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Hematol 96:1775-1792, 2017. DOI:10.1007/s00277-017-3098-3
Kochanek et al.: Management of sepsis in neutropenic patients: 2018 guidelines from the Infectious Diseases Working Party of the German Society of Hematology and Medical Oncology (AGIHO). Ann Hematol Feb 22, 2019. DOI:10.1007/s00277-014-2086-0, DOI:10.1007/s00277-019-03622-0
Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, et al. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index. J Clin Oncol 18:3038–3051, 2000. DOI:10.1200/JCO.2000.18.16.3038
10[Kapitel nicht relevant]
11[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
14[Kapitel nicht relevant]
16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
| Autor*in | Anstellung1 | Beratung / Gutachten2 | Aktien / Fonds3 | Patent / Urheberrecht / Lizenz4 | Honorare5 | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 | Andere finanzielle Beziehungen7 | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Maschmeyer, Georg |
Klinikum Ernst von Bergmann gGmbH Potsdam
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Vorträge und/oder Moderation von Symposien:
Merck-Serono, Gilead Sciences, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Forum für Medizinische Fortbildung, RG Medizinische Fortbildung, MedUpdate, Uniklinik Kiel, Uniklinik Leipzig, Landesapothekerkammer Baden-Württemberg, OSHO Services
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Rieger, Christina | Eine Erklärung liegt noch nicht vor | |||||||
| Sandherr, Michael |
MVZ Penzberg, Starnberger Kliniken GmbH
|
Ja
Roche, BMS, Lilly
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Roche, BMS, Lilly
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
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