Ziel der Therapie ist die Exstirpation des Tumors mit einem tumorfreien Resektionsrand (R0) [8, 13]. Gründe für einen größeren Sicherheitsabstand können Z. n. primärer (neoadjuvanter) Therapie und ein ausgedehntes DCIS sein. Die brusterhaltende Therapie (BET) mit adjuvanter Bestrahlung ist der modifizierten radikalen Mastektomie (MRM) bezüglich des Überlebens gleichwertig [14].

Indikationen für eine brusterhaltende Therapie (BET) sind

• invasives Karzinom mit günstiger Relation von Tumorgröße zu Brustvolumen

• invasives Karzinom mit intraduktaler Begleitkomponente, wenn eine R0-Situation erreicht wird

Indikationen für eine Mastektomie sind

• Multizentrizität*

• inkomplette Entfernung des Tumors bei BET (inkl. intraduktaler Komponente), auch nach Nachresektion

• inflammatorisches Mammakarzinom nach primärer (neoadjuvanter) Chemotherapie

• voraussichtlich nicht zufrieden stellendes kosmetisches Ergebnis bei BET

• klinische Kontraindikationen zur Nachbestrahlung nach BET

• Wunsch der Patientin

Plastisch rekonstruktive Eingriffe können im Rahmen des Primäreingriffs oder zu einem späteren Zeitpunkt durchgeführt werden.

Ob eine Resektion des Primärtumors und ein operatives axilläres Staging bei Patientinnen im Stadium M1 die Prognose verbessert, ist unsicher und kein Standardvorgehen. Die Entscheidung im Einzelfall wird von Art und Ausmaß der Metastasierung, lokalen Faktoren wie z. B. Exulzeration, sowie der Gesamtprognose beeinflusst.

Standard zur Evaluation axillärer Lymphknoten bei cN0 ist die Sentinel-Lymph-Node-Technik (SLNE) mit gezielter Entfernung und Untersuchung von präoperativ markierten Lymphknoten [8]. Die SLNE ist in diesem Stadium der Axilladissektion gleichwertig hinsichtlich der lokalen Kontrolle, aber mit einer geringeren Morbidität belastet. Bei negativem Sentinel-Lymphknoten ist eine Axilladissektion nicht indiziert. Sie ist auch bei ein bis zwei positiven Sentinel–Lymphknoten nicht erforderlich, wenn folgende Kriterien erfüllt sind [15], siehe Studienergebnisse Mammakarzinom:

• nicht mehr als 2 befallene Sentinel-Lymphknoten

• Tumorstadium T1 oder T2

• präoperativ cN0, d. h. kein klinischer Anhalt für einen Befall der Axilla

• brusterhaltende Operation mit postoperativer Bestrahlung durch tangentiale Felder geplant

• adäquate adjuvante medikamentöse Tumortherapie

Standard für die Beurteilung der Sentinel-Lymphknoten ist die histologische Untersuchung. Der Nachweis isolierter Tumorzellen oder das Vorliegen von Mikro-Metastasen bis zu 2mm in einem einzigen Lymphknoten haben keine prognostische Relevanz. Sie beeinflussen das therapeutische Vorgehen nicht und stellen keine Indikation für eine Axilladissektion dar.

Auch bei primärer (neoadjuvanter) medikamentöser Therapie ist das Konzept der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie inzwischen etabliert, jedoch der optimale Zeitpunkt (vor oder nach der neoadjuvanten Therapie) unklar. Durch die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie nach neoadjuvanter Therapie besteht die Chance einer Verringerung positiver Lymphknoten mit der therapeutischen Konsequenz des Stadien-adjustierten Verzichtes auf eine Axilladissektion. Auf der anderen Seite steht das Risiko falsch negativer Befunde. Eine Alternative ist die prätherapeutische Sentinel-Lymphknoten-Biopsie bei cN0.

Nach brusterhaltender Therapie (BET) ist eine Bestrahlung indiziert. Das Zielvolumen schließt die gesamte verbliebene Brust und die angrenzende Thoraxwand ein. In der Metaanalyse der EBCTCG auf der Basis von 17 randomisierten Studien senkte die Bestrahlung der gesamten Brust bei Patientinnen mit N0-Status das Risiko für eine lokoregionale oder eine Fernmetastasierung nach 10 Jahren von 31,0% auf 19,6% und die krebsspezifische Mortalität von 20,5% auf 17,2% [14]. Für Patientinnen mit N⁺-Status wurde eine Senkung der Rezidivrate um 21,2% und der krebsspezifischen Mortalität um 8,5% berechnet, siehe Studienergebnisse Mammakarzinom. Auch bei älteren Patientinnen mit niedrigen Risikofaktoren (T1, N0, ER+) senkt die adjuvante Bestrahlung die Rate lokoregionärer Rezidive, aber ohne signifikanten Einfluss auf die krebsspezifische Mortalität [16]. Die Empfehlung zur adjuvanten Strahlentherapie sollte sich an der Komorbidität und nicht an einer fixen Altersgrenze orientieren. Viele Studien hatten eine obere Altersbegrenzung bei 70 Jahren.

Für die adjuvante Bestrahlung der Brust nach BET stehen zwei Modalitäten zur Verfügung:

• konventionell mit 50 Gy in 25 Sitzungen über 5 Wochen

• hypofraktioniert mit 40-42,5 Gy in 15-16 Sitzungen über 3 Wochen [17, 18].

Die Resultate bezüglich der lokalen Rezidivrate, dem krebsspezifischen Überleben und dem kosmetischen Ergebnis sind gleich. Bei der hypofraktionierten Bestrahlung treten die lokalen Nebenwirkungen Ödem, Teleangiektasien und Schrumpfung der Brust seltener auf.

Nach Mastektomie ist eine Bestrahlung der Brustwand in den Tumorstadien I/IIA selten erforderlich. Kriterien sind in Kapitel 1. 2. 2. 2. dargestellt.

Eine zusätzliche Boost-Bestrahlung des Tumorbettes mit 10-16 Gy führt zu einer weiteren, signifikanten Senkung der Lokalrezidivrate (HR 0,59). Sie hat keinen Einfluss auf das krebsspezifische Überleben [16]. Der Wert der Dosiseskalation ist nicht gesichert für Patientinnen >60 Jahre mit niedrigem Rezidivrisiko (T1, N0, ER positiv).

Bei Patientinnen ohne Indikation für eine adjuvante Chemotherapie wird empfohlen, die Bestrahlung 4-6 Wochen nach Operation zu beginnen. Bei kombinierter Radiochemotherapie wird die Bestrahlung im Anschluss an die Chemotherapie durchgeführt, soll aber nicht später als 7 Monate nach der Operation beginnen [19].

Eine Alternative zur postoperativen ist die intraoperative Bestrahlung. Hierbei wird das Tumorbett noch innerhalb der Narkose durch einen speziellen Applikator über 20-45 Minuten mit einer Dosierung von 20 Gy bestrahlt. Vorteil ist eine Reduktion der Strahlenbelastung und eine Verkürzung der Behandlungszeit für die lokale Therapie. Bei Patientinnen >70 Jahre mit unifokalem Karzinom wird durch die alleinige intraoperative Bestrahlung eine niedrigere Rezidivrate erreicht. In randomisierten Studien liegt die lokale Rezidivrate bei Patientinnen >45 Jahren allerdings etwas höher als bei konventioneller, postoperativer Bestrahlung, siehe Studienergebnisse Mammakarzinom. In randomisierten Studien zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Therapieformen in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben.

Da Langzeitergebnisse noch ausstehen, ist die Teilbestrahlung der Brust bei jüngeren Patientinnen bisher keine Standardtherapie, sie kann jedoch Patientinnen >70 Jahre mit kleinem Mammakarzinom außerhalb von Studien angeboten werden.

Kriterium für ein endokrin sensitives Karzinom ist der immunhistochemische Nachweis von ≥1% ER-positiver bzw. PR-positiver Tumorzellen. 75-80% der Patientinnen mit neu diagnostiziertem Mammakarzinom gehören in diese Gruppe. Der Therapie-Algorithmus ist in Abbildung 2 dargestellt.

Bei Indikation zur adjuvanten Chemotherapie soll die endokrine Behandlung erst nach Abschluss der zytostatischen Behandlung begonnen werden.

Etwa 20% der invasiven duktalen Mammakarzinome exprimieren den Human Epidermal growth factor Receptor 2 (HER2). Die Analyse des HER2-Status soll mittels eines genauen und validierten Verfahrens durchgeführt werden. HER2-Positivität ist definiert durch:

• Immunhistochemie: Score 3+

• In-situ-Hybridisierung

  • mit 2 Sonden: HER2/Zentromer 17 - Quotient >2

  • mit einer Sonde: >6 HER2 Signale / Nukleus

Bei grenzwertigen Befunden (2+ IHC, ≥ 4 - < 6 HER2 Signale ISH) sollte eine erneute Bestimmung mit einer anderen Methode bzw. an einem anderen Tumorblock erfolgen.

Als Medikament steht für die adjuvante Therapie der monoklonale Antikörper Trastuzumab zur Verfügung. Die adjuvante Therapie mit Trastuzumab senkt das Rezidivrisiko im Vergleich zu ausschließlicher Chemotherapie und verlängert die Überlebenszeit, siehe Studienergebnisse Mammakarzinom.

Patientinnen mit HER2-Positivität sollen eine adjuvante Therapie mit Trastuzumab über ein Jahr erhalten. Ausnahme können Patientinnen mit nodal negativem Mammakarzinom und einer Tumorgröße <5 mm sein, für die keine ausreichenden Daten vorliegen. Die großen randomisierten Studien zur Wirksamkeit von Trastuzumab wurden ausschließlich mit Chemotherapie durchgeführt, entweder kombiniert oder sequenziell. Trastuzumab wird bevorzugt simultan zu Taxanen und sequentiell nach Anthrazyklinen gegeben. Bei älteren Patientinnen mit erhöhtem Risiko für Anthrazyklin-induzierte Nebenwirkungen oder niedrigem Rezidivrisiko (Tumor <3cm, N0) ist die wöchentliche Behandlung mit Paclitaxel über 12 Gaben eine wirksame Chemotherapie-Alternative. Ob Subgruppen von Patientinnen mit hoher endokriner Sensitivität auch von einer ausschließlichen Kombination endokriner Therapie mit Trastuzumab profitieren, ist nicht geklärt.

In der primären (neoadjuvanten) Therapie von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem, inflammatorischem oder frühem Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko.steigert die duale HER2-Blockade mit Trastuzumab + Pertuzumab in Kombination mit Docetaxel die Rate pathohistologischer, kompletter Remission gegenüber Trastuzumab + Docetaxel, allerdings ohne Steigerung der krankheitsfreien Überlebensrate, siehe Studienergebnisse Mammakarzinom.

Als triple negativ werden Mammakarzinome mit fehlender Expression von ER (<1% positive Zellen), PR (<1% positive Zellen) und HER-2 (Score ≤2 und FISH negativ, siehe Kapitel 1. 1. 3. 2.) klassifiziert. Das triple negative Mammakarzinom ist biologisch heterogen, siehe Tabelle 6.

Beim invasiv duktalen Karzinom entspricht das triple negative Karzinom dem molekularen Subtyp „basal-like“, siehe Tabelle 5. Diese Patientinnen haben eine ungünstige Prognose mit einem erhöhten Rezidivrisiko. Hier ist eine adjuvante oder primäre Chemotherapie indiziert. Für Karzinome mit einem Durchmesser <1cm liegen keine ausreichenden Daten vor.

Triple negativ sind auch seltene Formen wie das typische medulläre Mammakarzinom bei Patientinnen ohne BRCA-Mutation, das adenoidzystische und das apokrine Mammakarzinom. Ob diese Patientinnen von einer adjuvanten oder primären Chemotherapie profitieren, ist nicht geklärt.

Anthrazykline und Taxane sind wirksam beim triple negativen Mammakarzinom. Sie sind die Basis der adjuvanten oder primären Chemotherapie. Ebenfalls wirksam in der primären Chemotherapie sind platinhaltige Arzneimittel. Die AGO empfiehlt eine platinhaltige Chemotherapie beim triple negativen Mammakarzinom in der neoadjuvanten Indikation [9].

Bisphosphonate und Anti-RANKL-Antikörper reduzieren das Osteoporose–Risiko und haben potenziell auch klinisch relevante, antineoplastische Eigenschaften. Die Ergebnisse randomisierter Studien sind uneinheitlich. In einer aktuellen Metaanalyse war die Gesamtüberlebenszeit durch die adjuvante Bisphosphonattherapie bei postmenopausalen Patientinnen gegenüber den Placebo-Kontrollen signifikant verbessert, siehe Studienergebnisse Mammakarzinom. Aus diesem Grunde sollte die Gabe von Bisphosphonaten zur Prävention von Knochenmetastasen bzw. zur Erlangung eines Überlebensvorteils mit postmenopausalen Patientinnen diskutiert werden [30]. Für Denosumab liegen derzeit keine Daten randomisierter Studien zum Einfluss auf die Prognose im Rahmen einer adjuvanten Therapie vor.

Eine Indikation zum Einsatz von Bisphosphonaten oder von Denosumab ist die Prävention von Osteoporose-assoziierten, ossären Komplikationen unter adjuvanter Therapie mit Aromatasehemmern.

Statine werden bei vielen Patienten zur Senkung des Cholesterinspiegels mit dem Ziel der Verminderung des Risikos kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt. In retrospektiven Studien und in retrospektiven Analysen prospektiver Studien mit anderen Endpunkten wurden Anhaltspunkte für einen positiven Einfluss von Statinen gefunden. Die Inzidenz primärer Mammakarzinomen war erniedrigt, vor allem aber war bei Erkrankten die Rezidivrate reduziert bzw. die Zeit bis zum Rezidiv verlängert [31]. Ergebnisse prospektiver Studien in der adjuvanten Therapie von Mammakarzinompatienten fehlen.

Für die operativen Maßnahmen gelten dieselben Empfehlungen wie in Kapitel 1. 1. 1. 1. mit Ausnahme der Empfehlung zum Verzicht auf eine Axilladissektion bei wenigen positiven Sentinellymphknoten und bei Zustand nach adjuvanter Therapie. Zu einem an die ACOSOG Z0011-Studie angelehnten Verfahren gibt es im Zusammenhang mit neoadjuvanter Therapie keine Daten. Die Rate von Axilladissektionen ist allerdings niedriger.

Für die operativen Maßnahmen gelten dieselben Empfehlungen wie in Kapitel 1. 1. 1. 2. Die Rate von Axilladissektionen ist höher.

Für die Bestrahlung von Brust und Brustwand gelten dieselben Empfehlungen wie in Kapitel 1. 1. 1. 2. – Kapitel 1. 1. 2. 4. Nach Mastektomie ist eine Bestrahlung der Brustwand zur Senkung der Lokalrezidivrate und zur Verbesserung der brustkrebsspezifischen Mortalität bei Patientinnen mit positiven Lymphknoten, insbesondere >3 positiven Lymphknoten, indiziert. Auch bei dem Vorliegen weiterer Risikofaktoren (Alter <40 Jahre, Lymph- oder Hämangiosis, pT2 >3 cm, Infiltration der Pektoralisfaszie, R1/R2-Situation) ist der Nutzen einer Bestrahlung nachweisbar [32, 33].

Die Bestrahlung regionaler Lymphabflusswege kann die Rezidivrate senken und das krankheitsfreie Überleben verbessern, ist aber mit einem erhöhten Risiko für belastende Langzeittoxizität wie kardiale Morbidität, pulmonale Morbidität und Lymphabschlussstörungen assoziiert. Die Indikation wird in Abhängigkeit von der primären Ausdehnung der Erkrankung, dem Sitz des Primärtumors und weiteren Risikofaktoren gestellt [34].

Therapie der Wahl bei der prämenopausalen Patientin ist die Ausschaltung der Ovarialfunktion (GnRH-Analoga, Ovarektomie oder - selten - die Radiomenolyse), in Kombination mit Tamoxifen. Bei Progress unter laufender endokriner Therapie ist eine Änderung der eingesetzten Medikation erforderlich. Der Algorithmus für die endokrine Therapie bei Fernmetastasen ist in Abbildung 5 dargestellt.

Alternative zu Tamoxifen bei endokrin vorbehandelten Patientinnen oder beim Auftreten belastender Nebenwirkungen ist eine antihormonelle Therapie mit dem Östrogenrezeptorantagonist Fulvestrant. Diese kann zusätzlich mit dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib kombiniert werden. Palbociclib führt zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (Hazard Ratio 0,42; Median 6,4 Monate), nicht der Gesamtüberlebenszeit und nicht zur Steigerung der Remissionsrate. Die endokrine Therapie sollte mit GnRH-Analoga zur Ausschaltung der Ovarialfunktion kombiniert werden.

Therapie der Wahl bei der postmenopausalen Patientin sind steroidale oder nicht-steroidale Aromatasehemmer, siehe Abbildung 5. Tamoxifen oder Fulvestrant sind die Alternativen. Die Differenzialtherapie ist abhängig vom Einsatz dieser Substanzen in der adjuvanten Therapie, vom Zeitpunkt des Rezidivs und von der Verträglichkeit bei vorherigem Einsatz.

Eine Erweiterung der Therapieoptionen ist die Kombination von antihormonell wirksamen Arzneimitteln mit Substanzen, die gezielt Signalübertragungswege in den Tumorzellen hemmen. Nach Therapieversagen unter einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer führt die Kombination von Exemestan und dem mTOR-Inhibitor Everolimus zu einer signifikanten Verlängerung der progressionsfreien, aber nicht der Gesamtüberlebenszeit gegenüber einer Exemestan-Monotherapie.

Der CDK4/6-Inhibitor Palbociclib führt in der Erstlinientherapie zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit, sowohl in Kombination mit Letrozol (Hazard Ratio 0,58; Median 10,3 Monate) als auch mit Fulvestrant (Hazard Ratio 0,42; Median 6,4 Monate). Die Gesamtüberlebenszeit wird durch Palbociclib nicht verlängert, siehe Studienergebnisse Mammakarzinom und Zulassung Mammakarzinom.

Zur Therapie von Patientinnen mit Knochenmetastasen stehen lokale und medikamentöse Maßnahmen zur Verfügung. Bei Schmerzsymptomatik oder Frakturgefährdung ist die Bestrahlung die Therapie der Wahl. Eine zusätzliche Option ist die operative Versorgung bei pathologischen Frakturen, instabilen Wirbelkörperfrakturen oder als Entlastung bei spinaler Kompression. Myelon- und Nervenkompression sind Notfälle, die einer sofortigen interdisziplinären Therapie bedürfen.

Medikamentöse Maßnahmen sind die kausale Therapie sowie die supportive Therapie mit Bisphosphonaten (Clodronat, Ibandronat, Pamidronat, Zoledronat) oder dem Anti-RANKL-Antikörper Denosumab. Bisphosphonate oder Denosumab reduzieren das Risiko von skelettbezogenen Komplikationen. In einer aktuell publizierten, randomisierten Studie führte Denosumab im Vergleich mit Zoledronat zu einer signifikanten Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten skelettbezogener Komplikationen, siehe Studienergebnisse Mammakarzinom. Die progressionsfreie und die Gesamtüberlebenszeit wurden dadurch nicht beeinflusst.

Bisphosphonate und Denosumab sind wirksam in der Therapie der Tumor-assoziierten Hyperkalzämie, Bisphosphonate sind in dieser Indikation zugelassen, siehe Zulassung Mammakarzinom.

Erste Maßnahme bei symptomatischer Metastasierung ist die Gabe von Glukokortikosteroiden zur Reduktion des perifokalen Ödems. Bei einer isolierten Hirnmetastase ist eine lokale Therapie mit Operation oder stereotaktischer Bestrahlung sinnvoll. Eine anschließende Ganzhirnbestrahlung verbessert die lokale Tumorkontrolle, verschlechtert kognitive Funktionen und hat keinen Einfluss auf die Überlebenszeit. Sie sollte begrenzt werden auf Patientinnen, bei denen die zerebrale Metastasierung die wahrscheinlich lebenszeitbegrenzende Manifestation des Mammakarzinoms ist.

Bei multiplen Metastasen wird eine Ganzhirnbestrahlung empfohlen.

Basierend auf einer Metaanalyse von 36 randomisierten Studien und insgesamt 1499 Patienten mit malignem Pleuraerguss hat sich die thorakoskopische Talkumpleurodese als Standard etabliert. Eine ausführlichere Darstellung der verschiedenen Substanzen und Zugangswege findet sich in der Leitlinie Onkopedia Leitlinie Lungenkarzinom nichtkleinzellig (NSCLC).

Hauptrisiko ist ein chronisches Lymphödem von Arm und Hand der betroffenen Seite. Das Risiko steigt bei Kombination von Axilladissektion und axillärer Bestrahlung. Chronische Lymphödeme sind in den letzten Jahren deutlich seltener geworden. Weitere Langzeitnebenwirkungen sind eingeschränkte Beweglichkeit der Schulter, Kraftminderung des betroffenen Arms und Par- oder Hypästhesien.

Anastrozol ist ein nicht-steroidaler Aromatasehemmer (AI). Anastrozol ist wirksam in der primären, adjuvanten und palliativen Therapie sowie in der Prävention. In der adjuvanten Therapie sind Anastrozol und Exemestan im direkten Vergleich gleichwertig, siehe Studienergebnisse Mammakarzinom. Remissionsraten in der palliativen Therapie liegen bei 30% in der Erstlinien-, bei 10-15% in der Zweitlinientherapie. Bei Progress unter der Therapie mit einem nicht-steroidalem Aromatasehemmer sind Fulvestrant oder Exemestan gleichwertig, die Kombination von Anastrozol mit Fulvestrant verbessert die Prognose nicht. Häufige unerwünschte Wirkungen von Aromatase-Hemmern sind gastrointestinale Beschwerden, Hitzewallungen, Schmerzen, periphere Ödeme und allgemeine Schwäche. Besonders belastend sind Arthralgien, Arthrose, Myalgien und eine Verminderung der Knochendichte bis zur Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko. Unter der Therapie wird eine regelmäßige Überwachung der Knochendichte sowie eine Prävention mit Vitamin D und Calcium empfohlen. Zoledronat und Denosumab können den Knochenabbau und Frakturen verhindern [30, 43].

Exemestan ist ein steroidaler Aromatasehemmer (AI). Exemestan ist wirksam in der primären, adjuvanten und palliativen Therapie sowie in der Prävention. In der adjuvanten Therapie sind Anastrozol und Exemestan im direkten Vergleich gleichwertig, siehe Studienergebnisse Mammakarzinom. Häufige unerwünschte Wirkungen von Aromatasehemmern sind gastrointestinale Beschwerden, Hitzewallungen, Schmerzen, periphere Ödeme und allgemeine Schwäche. Besonders belastend sind Arthralgien, Arthrose, Myalgien und eine Verminderung der Knochendichte bis zur Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko. Unter der Therapie wird eine regelmäßige Überwachung der Knochendichte sowie eine Prävention mit Vitamin D und Calcium empfohlen. Zoledronat und Denosumab können den Knochenabbau verhindern.

Fulvestrant ist ein Antiöstrogen, das mit hoher Affinität an den Östrogenrezeptor (ER) bindet und sowohl diesen Rezeptor als auch den Progesteronrezeptor herunterreguliert. Bei postmenopausalen Patientinnen mit HR-positivem, metastasiertem Mammakarzinom führt es in der Erstlinientherapie gegenüber Anastrozol zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Median 2,8 Monate; Hazard Ratio 0,8), siehe Studienergebnisse Mammakarzinom. In der Zweitlinientherapie nach Antiöstrogenen werden objektive Remissionsraten von 10% erzielt. Die Wirkung ist Dosis-abhängig. Die Dosierung von 500 mg führt im Vergleich mit 250 mg zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit. Nebenwirkungen, die bei mehr als 5% der Patientinnen auftraten, waren allgemeine Schwäche, Übelkeit, Hitzewallungen, Schmerzen, periphere Ödeme und Schmerzen. Fulvestrant wird monatlich intramuskulär injiziert.

Diese Substanzen gehören zu den GnRH-Analoga. Sie sind wirksam in der primären (neoadjuvanten), der adjuvanten und der palliativen Therapie bei prämenopausalen Patientinnen. Goserelin blockt die Produktion von Sexualhormonen auf der Regulationsebene und ist eine der Methoden zur Ausschaltung der hormonellen Ovarialfunktion. Häufige, subjektiv belastende Nebenwirkungen sind Schwitzen, trockene Vaginalschleimhaut, Veränderung der Libido und Stimmungsschwankungen. GnRH-Analoga werden subkutan oder intramuskulär als Implantat oder flüssiges Depot appliziert.

Letrozol ist ein nicht-steroidaler Aromatasehemmer. Letrozol ist wirksam in der primären, adjuvanten und palliativen Therapie. Indirekte Vergleiche deuten auf gleiche Wirksamkeit wie Anastrozol und Exemestan hin. In der palliativen Erstlinientherapie werden Remissionsraten von 30%, in der Zweitlinientherapie von über 20% erzielt. Häufige unerwünschte Wirkungen von Aromatasehemmern sind gastrointestinale Beschwerden, Hitzewallungen, Schmerzen, periphere Ödeme und allgemeine Schwäche. Besonders belastend sind Arthralgien, Arthrose, Myalgien und eine Verminderung der Knochendichte bis zur Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko. Unter der Therapie wird eine regelmäßige Überwachung der Knochendichte sowie eine Prävention mit Vitamin D und Calcium empfohlen. Zoledronat und Denosumab können den Knochenabbau verhindern.

Tamoxifen ist ein selektiver Östrogenrezeptor-Modulator. Es wird im Körper über den Cytochrom P450-Weg zum wirksamen Metaboliten umgewandelt. Genetische Polymorphismen u. a. des Enzyms CYP2D6 können zu niedrigeren Endoxifenspiegeln führen. Die Bedeutung dieser Beobachtungen ist unklar. Während einige Metaanalysen einen Zusammenhang von bestimmten Genvarianten mit einem höheren Rezidivrisiko zeigen, können Analysen großer Studien diese Ergebnisse nicht bestätigen [44, 45]. Ebenso fehlen Studien zur therapeutischen Implikation des Nachweises von CYP2D6-Varianten Relevanz, z. B. bezüglich einer Erhöhung der Tamoxifendosis oder des alternativen Einsatzes von Aromatasehemmern bei postmenopausalen Patientinnen.

Beim Mammakarzinom ist Tamoxifen wirksam in der Prävention, in der adjuvanten Situation zur Rezidivpropylaxe und palliativ. Häufige, subjektiv belastende Nebenwirkungen sind leichte Übelkeit, Flüssigkeitsretention und Hitzewallungen. Kritische, schwere Nebenwirkungen sind venöse Thrombembolien, Veränderung der Endometriumschleimhaut bis zur Entstehung eines Endometriumkarzinoms und Reduktion der Knochendichte bei prämenopausalen Patientinnen. Bei postmenopausalen Patientinnen steigert Tamoxifen die Knochendichte.

Lapatinib ist ein oraler Tyrosinkinase-Inhibitor von HER2 und EGFR. Seine Wirksamkeit wurde bisher in der palliativen und in der primären Therapiesituation nachgewiesen. In der primären Therapiesituation sind die Remissionsraten nicht höher als bei Therapie mit Trastuzumab, auch die Kombination mit Trastuzumab führt nicht zu einer Verlängerung des ereignisfreien und des Gesamtüberlebens, siehe Studienergebnisse Mammakarzinom. Für die adjuvante Therapie ist Lapatinib nicht zugelassen. Die Remissionsraten der Monotherapie im metastasierten Stadium liegen bei 15–20 %, deutlicher höher in Kombination mit Chemotherapie, Aromatasehemmer oder Trastuzumab. In der Zweit- und Drittlinientherapie ist die Kombination von Lapatinib/Capecitabin weniger wirksam als die Therapie mit Trastuzumab Emtansin. Die Kombination von Lapatinib mit Capecitabin ist auch wirksam bei zerebralen Metastasen. Charakteristische Nebenwirkung von Lapatinib ist ein Hautexanthem (Rash). Schwere Nebenwirkungen sind selten, in verschiedenen Kombinationstherapien sind Diarrhoen Grad 3/4 aufgetreten. Kritisch ist die Beeinträchtigung der linksventrikulären Funktion bis zur manifesten Herzinsuffizienz.

Pertuzumab ist ein humanisierter Anti-HER2-Antikörper. Er bindet an die Subdomäne II des extrazellulären Anteils von HER2 und verhindert die Dimerisierung mit anderen HER-Rezeptoren. Die klinische Wirksamkeit wurde bisher in einer Phase III Studie bei Patientinnen mit HER2-positivem, metastasiertem Mammakarzinom gezeigt, in der Pertuzumab zusätzlich zu Trastuzumab und Docetaxel gegeben wurde. Die Dreifachkombination führte zu höheren Remissionsraten, einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und zu weniger Todesfällen als die Zweifachkombination Trastuzumab/Docetaxel im Kontrollarm, siehe Arzneimittel Bewertung. Der Zusatz von Pertuzumab zur neoadjuvanten Therapie mit einem Taxan und Trastuzumab erhöht die Wahrscheinlichkeit der pathohistologischen, kompletten Remission in Brust und Lymphknoten. Die krankheitsfreie Überlebensrate wurde durch Pertuzumab nicht erhöht, allerdings war der Stichprobenumfang der Zulassungsstudie niedrig, siehe Arzneimittel Bewertung. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die im Pertuzumab-Arm um mindestens 5% häufiger auftraten, waren febrile Neutropenie und Diarrhoe.

Trastuzumab ist der erste monoklonale Antikörper, der spezifisch mit dem HER2/neu-Rezeptor interferiert und für die Behandlung von Patientinnen mit HER2-Überexpression oder –Genamplifikation zugelassen wurde. Er ist wirksam in der primären (neoadjuvanten), der adjuvanten und in der palliativen Situation. Die Remissionsraten der Monotherapie im metastasierten Stadium liegen bei 19 – 26%, in Kombination mit Chemotherapie und in der Dreifachkombination mit Docetaxel und Pertuzumab deutlich höher. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) sind selten. Kritisch ist die Beeinträchtigung der linksventrikulären Funktion bis zur manifesten Herzinsuffizienz. Diese tritt gehäuft bei Patientinnen mit vorbestehender kardialer Erkrankung und bei gleichzeitiger Chemotherapie mit Anthrazyklinen auf. Trastuzumab kann intravenös (Startdosis 8mg/kg KG, Erhaltung 6mg/kg KG) oder subkutan (600mg absolut) appliziert werden, die Wirksamkeit ist etwa gleich.

Trastuzumab Emtansin gehört zu den Antikörper-Konjugaten. Die Spezifität dieser neuen Klasse von Medikamenten wird durch den monoklonalen Antikörper Trastuzumab bestimmt. In der Zweit- und Drittlinientherapie von Patientinnen mit metastasiertem, HER2-positivem Memmakarzinom führte Trastuzumab Emtansin zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit um 5,8 Monate gegenüber Lapatinib/Capecitabin, zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens um 3,2 Monate und zu einer Remissionsrate von 43,6%, siehe Arzneimittel Bewertung. Einzige Nebenwirkung im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der mit Trastuzumab Emtansin behandelten Patienten auftrat, war eine Thrombozytopenie (12,9%).

Zu dieser Gruppe gehören Doxorubicin, Epirubicin, liposomales Doxorubicin und Mitoxantron. Sie gehören zu den wirksamsten Zytostatika beim metastasierten Mammakarzinom. Die mittleren Remissionsraten der Monotherapie bei nicht-vorbehandelten Patientinnen liegen zwischen 35 und 40%. Anthrazykline sind indiziert bei Patientinnen ohne Anthrazyklin-Vorbehandlung oder nach einem Intervall von mindestens 12 Monaten. Liposomales Doxorubicin ist eine Alternative bei Patientinnen mit Indikation für Anthrazykline und kardialer Komorbidität oder bei Erreichen der kumulativen Anthrazyklinhöchstdosis. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) sind Alopezie, Mukositis, hämatologische Toxizität (Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie), sowie Hand-Fuß-Syndrom bei liposomalem Doxorubicin. Seltenere kritische Komplikation ist die linksventrikuläre Herzinsuffizienz aufgrund von Kardiomyopathie oder Rhythmusstörungen. Das Risiko kardialer Komplikation ist geringer bei Epirubicin oder liposomalem Doxorucibin. Die prophylaktische Gabe eines Angiotensinrezeptor-Blockers kann das Risiko einer Verschlechterung der linksventrikulären Ejektionsfraktion möglicherweise reduzieren, siehe Studienergebnisse Mammakarzinom. Übelkeit und Erbrechen können durch adäquate supportive Therapie verhindert werden, siehe Onkopedia Antiemese.

Die Wirkung dieser alkylierenden Substanz wurde in einer randomisierten Phase III Studie im Vergleich von B(endamustin)MF zu CMF nachgewiesen. Das progressionsfreie Überleben war signifikant verlängert, Remissionsrate und Gesamüberlebenszeit nicht unterschiedlich, siehe Studienergebnisse Mammakarzinom. Häufigere schwere Nebenwirkungen waren Mukositis und Leukozytopenie.

Bevacizumab ist ein monoklonaler, antiangiogenetisch wirksamer Antikörper. In Kombination mit Taxanen oder anderen Zytostatika (Anthrazykline, Capecitabin) führt er zu einer Steigerung der Remissionsraten sowie zu einer geringen, aber statistisch signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, jeweils verglichen mit der Mono-Chemotherapie. Die Gesamtüberlebenszeit wird nicht verlängert, siehe Studienergebnisse Mammakarzinom. Prädiktive Faktoren für die Wirkung von Bevacizumab sind nicht bekannt. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patienten in den Zulassungsstudien auftraten, waren Hypertonie und Proteinurie. Seltenere kritische Komplikationen sind thrombembolische Ereignisse und Perforationen im Gastrointestinaltrakt.

Diese orale Substanz wird in der Leber zu Fluorouracil metabolisiert. Capecitabin ist in der Monotherapie wirksam mit Remissionsraten von 20-30%. Capecitabin ist effektiv in der Behandlung des metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms nach Taxanen und Anthrazyklinen, auch in Kombination mit Lapatinib. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patienten in den Zulassungsstudien auftraten, waren Stomatitis, Diarrhoe und Hand–Fuß–Syndrom.

Cyclophosphamid hat eine Wirkung als Monosubstanz, gehört aber zum Standard in der aduvanten und auch primären (neoadjuvanten) Therapie als Kombinationspartner von Anthrazyklinen. Hauptnebenwirkung von Cyclophosphamid ist die Hämatotoxizität. Bei höheren Dosierungen (>1.000 mg) kann eine hämorrhagische Zystitis auftreten, die durch die prophylaktische Gabe von Uromitexan vermeidbar ist. Cyclophosphamid wird in den gängigen Protokollen der adjuvanten Therapie intravenös appliziert.

Eribulin ist ein synthetisches Analogon von Halichondrin B, einer ursprünglich aus Meeresschwämmen isolierten, antineoplastisch wirkenden Substanz. Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom führte es in der Drittlinientherapie in zwei randomisierten Studien nach Anthrazyklin- und Taxanbehandlung zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit gegenüber den Vergleichsarmen mit einem Hazard Ratio von 0,80 bzw. 0,81. Die Remissionsraten lagen bei 12%. Das progressionsfreie Überleben war in einer der beiden Zulassungsstudien im Median um 2,4 Monate, in der zweiten Studie nicht signifikant verlängert, siehe Studienergebnisse Mammakarzinom und Arzneimittel Bewertung Klinisch relevant ist die Wirksamkeit von Eribulin in der Gruppe der HER2-negativen und insbesondere des triple negativen Mammakarzinoms. Schwere Nebenwirkungen von Eribulin im Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Patienten in der publizierten Zulassungsstudie 305 auftraten, waren Neutropenie (45%), allgemeine Schwäche/Fatigue (9%) und Neuropathie (8%).

Everolimus ist ein oraler mTOR-Inhibitor. Es ist zugelassen in Kombination mit Exemestan zur Therapie des metastasierten, ER positiven Mammakarzinoms. In der Zulassungsstudie verlängert Everolimus das progressionsfreie Überleben um 4,6 Monate (Hazard Ratio 0,45). Die Gesamüberlebenszeit wurde nicht verlängert. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patienten in der Zulassungsstudie in Kombination mit Exemestan auftraten, waren Stomatitis (8%), Anstieg der gammaGT (7%), Anämie (7%) und Hyperglykämie (5%).

5-Fluorouracil (5FU) ist wirksam als Einzelsubstanz und in Kombinationen. Es war über viele Jahre ein fester Bestandteil von Kombinationstherapie wie CMF oder FEC. Seit den Daten der GIM-Studie, in der ein Verzicht auf 5FU bei nodal positiven Patientinnen in einer adjuvanten EC-P-Chemotherapie nicht zu einer Verschlechterung der Prognose führte, verschwindet 5FU zunehmend aus den adjuvanten Therapieprotokollen [9]. 5FU kann entweder als Kurzinfusion oder als Dauerinfusion über 24 Stunden gegeben werden. Eine verstärkende Wirkung von Leukovorin wurde beim Mammakarzinom nicht nachgewiesen. Schwere Nebenwirkungen sind Diarrhoe und Stomatitis. Patienten mit funktionell relevanten Polymorphismen der Gene des 5-FU Abbaus haben ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen einschl. Neutropenie und neutropenisches Fieber.

In der Monotherapie werden Remissionsraten zwischen <10 und 20%, in der Kombinationstherapie mit Taxanen bis zu 60% erzielt. Nach Vorbehandlung mit Taxanen und Anthrazyklinen erreicht die Kombination mit Vinorelbin über 30% Remissionen. Schwere Nebenwirkung (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patienten in den großen randomisierten Studien auftraten, war Neutropenie.

Palbociclib ist ein selektiver Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen (Cyclin-Dependent-Kinase) CDK4 und CDK6. Es führt zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit, sowohl in der Erstlinientherapie in Kombination mit Letrozol (Hazard Ratio 0,58; Median 10,3 Monate) als auch in zweiter Therapielinie mit Fulvestrant (Hazard Ratio 0,42; Median 6,4 Monate). Die Gesamtüberlebenszeit wird durch Palbociclib nicht verlängert. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patienten in den Zulassungsstudien in Kombination mit Letrozol und Fulvestrant auftraten, waren Neutropenie (62,0 – 66,4%) und Leukozytopenie (24,8 - 25,2%).

Platinderivate gehören zu den wirksamen Substanzen. Aktuelle Phase II- und eine Phase III- Studie zeigen Remissionsraten von über 50% in Kombinationstherapien von Carboplatin mit Paclitaxel bei Patientinnen mit HER2-positivem bzw. beim triple negativen Karzinom. Beim Vorliegen von BRCA-Mutationen werden durch Carboplatin signifikante höhere Remissionsraten gegenüber Docetaxel und eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens erreicht. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) von Carboplatin, die bei mehr als 5% der Patienten auftreten, sind vor allem hämatologisch (Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie).

Hierzu gehören Paclitaxel, Docetaxel und Albumin-gebundenes Paclitaxel (nab Paclitaxel). Die mittleren Remissionsraten der Monotherapie bei nicht-vorbehandelten Patientinnen liegen zwischen 30 und 35%. In Kombination mit Anthrazyklinen werden höhere Remissionsraten von 55-60% und eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens erzielt. Die Studienergebnisse zu einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit durch Taxan-haltige Kombinationen sind nicht einheitlich. Nach adjuvanter Vortherapie mit einem Intervall von >12 Monaten ist eine Retherapie möglich. Beim Paclitaxel ist die wöchentliche Applikation effektiver als die dreiwöchentliche Applikation. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) sind Alopezie, Infektionen, Nagelveränderungen, Stomatitis und Diarrhoe. Besonders belastend ist eine z. T. irreversible Polyneuropathie. Häufige Nebenwirkungen wie Übelkeit/Erbrechen und allergische Reaktionen können durch adäquate supportive Therapie verhindert werden.

Dieses Vinca-Alkaloid kann intravenös oder oral appliziert werden. Bei der Monotherapie wurden Remissionsraten von bis zu 25% erzielt. Es ist sowohl für die Mono- als auch für die Kombinationstherapie geeignet, auch mit Trastuzumab bei HER-2 Positivität. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patienten auftreten, sind vor allem Neutropenie und Anämie.

Clodronat ist ein Bisphosphonat der ersten Generation. Es wird vor allem in der oralen Form appliziert. Clodronat ist wirksam in der Therapie der Tumor-assoziierten Hyperkalzämie und bei symptomatischen Knochenmetastasen. In einer Dosierung von 1.600 mg täglich kann es in der adjuvanten Therapie zu einer Verlängerung des rezidivfreien Überlebens und in der palliativen Therapie zu einer Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten ossärer Komplikationen führen, siehe Studienergebnisse Mammakarzinom, die Ergebnisse randomisierter Studien sind aber uneinheitlich. Als Nebenwirkungen der oralen Therapie können Beschwerden in Ösophagus und Magen auftreten. Unter der Therapie mit Clodronat kann es zu Osteonekrosen des Kiefers kommen.

Denosumab ist ein spezifisch an den RANK-Liganden bindender, monoklonaler Antikörper. In randomisierten Studien reduziert die vierwöchentliche Gabe von Denosumab in einer Dosierung von 120mg das Risiko für das Auftreten ossärer Komplikationen bei metastasierten Tumoren um 16-18% gegenüber Zoledronat, siehe Studienergebnisse Mammakarzinom. Bei postmenopausalen Patientinnen unter adjuvanter Therapie mit Aromatasehemmern führt die zweimal jährliche Gabe von 60mg zu einer signifikanten Reduktion des Risikos klinisch diagnostizierter Frakturen. Denosumab ist auch wirksam in der Therapie der Tumor-assoziierten Hyperkalzämie, siehe Zulassung Mammakarzinom. Häufiger auftretende Nebenwirkungen von Denosumab bei Patienten mit metastasiertem Karzinom sind Diarrhoe sowie Muskel- und Knochenschmerzen. Es können Hypokalzämie, Hypophosphatämie und Osteonekrosen des Kiefers auftreten. Bei der zweimal jährlichen, supportiven Gabe im Rahmen adjuvanter, endokriner Therapien traten keine unerwünschten Nebenwirkungen signifikant häufiger als im Placebo-Arm auf.

Ibandronat gehört zu den Bisphosphonaten der zweiten Generation. Es ist sowohl in oraler als auch in intravenöser Form erhältlich. Ibandronat ist zugelassen für die Therapie der Tumor-assoziierten Hyperkalzämie und für die Prävention ossärer Komplikationen bei Patientinnen mit Knochenmetastasen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Erhöhung der Körpertemperatur, Hypokalzämie, allgemeine Schwäche und Kopfschmerzen. Selten können Osteonekrosen des Kiefers auftreten. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis angepasst oder darf Ibandronat nicht gegeben werden.

Pamidronat gehört zu den Bisphosphonaten der zweiten Generation. Bei Patientinnen mit ossär metastasiertem Mammakarzinom führt es zu einer Reduktion der Skelett-bezogenen Komplikationen. In einer randomisierten Studie war es äquieffektiv mit Zoledronat. Pamidronat ist auch wirksam in der Therapie der Tumor-assoziierten Hyperkalzämie. Pamidronat wird intravenös als Infusion alle 4 Wochen appliziert. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Hypokalzämie und Hypophosphatämie, Muskelschmerzen und gastrointestinale Beschwerden. Selten kann es zu einer Hämatoxizität oder zu Osteonekrosen des Kiefers kommen. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion darf Pamidronat nicht gegeben werden.

Zoledronat ist ein Bisphosphonat der dritten Generation. Es wird intravenös appliziert. Die vierwöchentliche Gabe von Zoledronat reduziert die Rate neu auftretender, ossärer Komplikationen bei metastasierten Karzinomen im Vergleich zu Placebo und ist genauso effektiv wie Pamidronat. Zoledronat wird intravenös als Infusion appliziert. Häufigste Nebenwirkung ist eine Hypophosphatämie. Unter der Therapie mit Zoledronat kann es zu bei der ersten Infusion zu Grippe-ähnlichen Symptomen, bei der ersten und späteren Infusionen zu Knochenschmerzen, Erhöhung der Körpertemperatur, einer Verschlechterung der Nierenfunktion und Osteonekrosen des Kiefers kommen. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion ist Zoledronat nicht indiziert.