Mastozytose, systemische
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Die systemische Mastozytose (SM) ist durch eine pathologische und individuell variable Vermehrung neoplastischer Mastzellen im Knochenmark (KM), in der Haut und in viszeralen Organen gekennzeichnet, insbesondere in Leber, Milz, Darm und Lymphknoten. Die wesentlichen diagnostischen Kriterien umfassen kompakte Infiltrate von zumeist spindelzelligen Mastzellen, eine bei 80-95% der Patienten nachweisbare KIT D816 Mutation (>95% KIT D816V) und eine erhöhte Serumtryptase (>20 µg/l). Die durch eine Mastzellinfiltration verursachte klinisch fassbare Organbeteiligung entspricht den sogenannten B- und C-Findings, welche das Ausmaß der Organvergrößerung (z.B. Leber, Milz, Lymphknoten) und -dysfunktion (z.B. Zytopenie, Hypalbuminämie, portale Hypertonie, Malabsorption) kennzeichnen.
Die WHO-Klassifikation umfasst zwei wesentliche Subkategorien: die indolente SM (ISM) und die fortgeschrittene SM (engl.: advanced SM, AdvSM). Die ISM ist weniger organinvasiv und hat keinen bzw. geringen Einfluss auf das Überleben. Die AdvSM ist organinvasiv und umfasst 3 Varianten: die aggressive SM (ASM), die SM mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) und die Mastzell-Leukämie (MCL). Die SM-AHN ist die häufigste Variante (60-80%) der AdvSM. Die Begleitneoplasie ist in >95% der Patienten myeloischen Ursprungs, z.B. ein myelodysplastisches Syndrom (MDS), eine myeloproliferative Neoplasie (MPN), eine myelodysplastische/myeloproliferative Neoplasie (MDS/MPN) oder, am häufigsten, eine chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML). Das mediane Überleben der Patienten mit AdvSM beträgt für die ASM 4 Jahre, für die SM-AHN 2-3 Jahre und für die MCL 0,5 - 1,5 Jahre.
Phänotyp, Therapieansprechen und Prognose sind von der Krankheitslast, der Beteiligung anderer Zellreihen (multilineäre Beteiligung), z.B. Monozyten und/oder Eosinophile (mit dem Nachweis von KIT D816V), der Organbeteiligung/-dysfunktion und dem gleichzeitigen Vorhandensein weiterer somatischer Mutationen abhängig. Diese finden sich in 60-80% der Patienten mit AdvSM und betreffen z.B. SRSF2, ASXL1 und RUNX1 u.a.m. Die therapeutischen Möglichkeiten erstrecken sich in Abhängigkeit vom Subtyp von abwartendem Verhalten über Symptomkontrolle (HR1-/HR2-Blocker, Osteoporose-Prophylaxe) bei Patienten mit ISM bis zu einer zielgerichteten (KIT-Inhibitoren, z.B. Midostaurin) oder zytoreduktiven (z.B. Cladribin, Polychemotherapie) Therapie, mit und ohne nachfolgender allogener Stammzell-Transplantation bei Patienten mit AdvSM.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformation
Die systemische Mastozytose (SM) ist durch eine pathologische Vermehrung neoplastischer Mastzellen im KM und verschiedenen weiteren Organsystemen charakterisiert. Eine Hautbeteiligung findet sich vor allem bei ISM, kann aber auch bei der AdvSM auftreten. Die Diagnose wird auf der Basis der Kriterien der WHO-Klassifikation 2016 gestellt (Tabelle 1).
Der klinische Verlauf kann sehr unterschiedlich sein. Die WHO-Klassifikation 2016 unterscheidet die Subtypen indolente systemische Mastozytose (ISM), smoldering SM (SSM), aggressive systemische Mastozytose (ASM), systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) und MCL. ASM, SM-AHN und MCL werden als ‚advanced systemic mastocytosis‘ (AdvSM) zusammengefasst. Die assoziierte hämatologische Neoplasie (AHN) ist in >95% der Patienten myeloischen Ursprungs und entspricht z.B. einem MDS, MPN oder MDS/MPN, welche in der Regel Ausdruck einer multilineären Beteiligung der KIT D816V Mutation ist. Grundlage für die Subtypisierung sind B- und C-Findings, welche das Ausmaß der Organbeteiligung und -dysfunktion kennzeichnen. Zusätzliche somatische Mutationen, z.B. SRSF2, ASXL1 und RUNX1 u.a.m. haben eine zunehmende Bedeutung für Phänotyp, Therapieansprechen und Prognose [1- 6].
2.2Epidemiologie
Die SM ist eine seltene Erkrankung, es sind keine sehr genauen Zahlen zur Inzidenz und Prävalenz bekannt. Bei der ISM geht man von einer Inzidenz um 1/100.000, bei der AdvSM um 1-2/1 Million Einwohner aus. Bei der AdvSM sind Männer häufiger betroffen als Frauen. Bei Erwachsenen manifestiert sich die ISM am häufigsten zwischen dem 20. und 40., die AdvSM zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr [7, 8].
2.3Pathogenese
Mastzellen exprimieren den Tyrosinkinase-Rezeptor KIT (CD117), der den Stammzellfaktor (SCF) bindet, einen für Proliferation und Differenzierung wichtigen hämatopoetischen Wachstumsfaktor, welcher speziell die Differenzierung der Mastzellen fördert. Eine aktivierende KIT D816 Mutation (>95% KIT D816V) ist in 80-95% der SM-Patienten nachweisbar und führt zu einer SCF-unabhängigen Rezeptoraktivierung mit klonaler Expansion und zur Akkumulation von Gewebsmastzellen. Eine Vielzahl verschiedener Reize (Allergene, Nahrungsbestandteile, Infektionen, Medikamente, physikalische Stimuli, Insektengift) können zu einer unkontrollierten Freisetzung von Mastzellmediatoren führen. Hierzu zählen biogene Amine wie Histamin, Heparin, Tryptase, Chymase, Zytokine wie z.B. TNF-alpha, Chemokine und Prostanoide.
Diese Mediatoren führen zu bestimmten klinischen Symptomen, welche oft wiederkehrend und lästig, aber klinisch eher mild und leicht beherrschbar sind, jedoch im Einzelfall auch zum Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS) mit schweren lebensbedrohlichen Zustandsbildern, z.B. anaphylaktischer Schock, führen können. Typische Symptome sind u.a. Urtikaria, Pruritus, Übelkeit, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Flush und Hypotonie bis zum Kreislaufschock. Im Gegensatz zu diesen mediatorvermittelten Symptomen kommt es bei der AdvSM oft zu einer direkten Beeinträchtigung der Organfunktion durch die Mastzell-Infiltration selbst und zum Teil auch durch die damit assoziierte Inflammation [9, 10].
2.4Charakteristika des Mutationsprofils
Die KIT D816V Mutation ist bei der überwiegenden Zahl der Patienten mit ISM und SSM und in vielen Patienten mit AdvSM ohne AHN in den Mastzellen nachweisbar. In der Regel korreliert die quantitative KIT D816V Mutationslast mit der Mastzelllast im KM. Bei der AdvSM, insbesondere in der SM-AHN, und in der SSM ist die KIT D816V Mutation in den Mastzellen, aber auch in Nicht-Mastzell-Fraktionen (z.B. myeloische Vorläuferzellen, Monozyten, Eosinophilen u.a.) nachweisbar. In diesen Fällen ist die KIT D816V Mutation auch immer im peripheren Blut nachweisbar, wobei die KIT D816V Mutationslast im peripheren Blut Werte bis 50% und darüber erreichen kann.
Bei 60-80% der Patienten mit AdvSM sind neben KIT D816V zusätzliche somatische Mutationen nachweisbar. Die am häufigsten betroffenen Gene sind TET2, SRSF2, ASXL1, RUNX1, JAK2, CBL, N/KRAS, EZH2, IDH1/2 und SF3B1. Der Nachweis von mindestens einer Mutation im SRSF2, ASXL1, RUNX1 (S/A/R) Gen-Panel hat einen signifikanten Einfluss auf Phänotyp, Therapieansprechen, Progression und Prognose. Genetische Untersuchungen haben gezeigt, dass die somatischen Mutationen oft ein frühes, die KIT D816V Mutation ein eher spätes Ereignis in der Krankheitsevolution von multimutierten AdvSM Patienten darstellen [3][11- 19].
3[Kapitel nicht relevant]
4Klinisches Bild
4.1Symptome und Klinik
Das klinische Bild unterscheidet sich signifikant zwischen ISM und AdvSM.
4.1.1Charakteristika der indolenten SM (ISM)
Bei der ISM stehen durch die Ausschüttung der Mastzell-Mediatoren verursachte Beschwerden und Symptome klinisch im Vordergrund (Tabelle 2):
4.1.2Charakteristika der ‚advanced systemic mastocytosis‘ (AdvSM)
Bei der AdvSM stehen die durch die Organinfiltration verursachte Organomegalie (B-Finding) und die typischerweise auftretende Organdysfunktion („organ damage“ = C-Finding) im Vordergrund (Tabelle 3).
5Diagnostik
Aufgrund des heterogenen Erscheinungsbildes und der fehlenden Erfahrung/Expertise von Klinikern und Pathologen außerhalb von Schwerpunktzentren, erfolgt die Diagnosestellung oft verzögert. Es muss daher von einer erheblichen Dunkelziffer ausgegangen werden [11, 20].
Beispiele der mikroskopischen Diagnostik finden Sie unter eLearning Curriculum Hämatologie (eLCH), https://ehaematology.com/.
5.1Diagnosekriterien
Die Diagnose der systemischen Mastozytose wird nach den WHO-Kriterien 2016 gestellt (Tabelle 1).
5.2Staging
Für eine zuverlässige Diagnostik und Beurteilung der Krankheitslast sind nachfolgende Untersuchungen Standard (Tabelle 4).
5.2.1Blutbild
Bei der ISM zeigt das Blutbild normalerweise keine Auffälligkeiten. Bei der AdvSM können eine Anämie und/oder Thrombozytopenie, seltener eine Leukozytose mit oder ohne Linksverschiebung, oder auch eine Leukozytopenie (Neutropenie) vorliegen. Bei SM-AHN kann eine signifikante Monozytose (>1000/µl, dann SM-CMML) und/oder Eosinophilie (>1000/µl, SM-Eo oder SM-CEL) vorliegen. Die Kombination von Monozytose und Eosinophilie (schlechte Prognose) sollte immer an eine SSM oder AdvSM denken lassen, differentialdiagnostisch an myeloische Neoplasien mit Eosinophilie und Rearrangement von Tyrosinkinasen, z.B. PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 oder JAK2.
5.2.2Serumparameter
5.2.3Knochenmark (KM)
Bei der KM-Punktion sollte ein Aspirat und ein Stanzzylinder durch Jamshidi-Punktion gewonnen werden (Tabelle 6). Aufgrund der Seltenheit der SM und dem heterogenen morphologischen Erscheinungsbild ist es ratsam, eine Referenzpathologie hinzuzuziehen. Die SM-AHN erfordert aufgrund ihrer Komplexität und des potentiellen Einflusses auf die Therapieentscheidung eine besondere Beachtung. Häufig wird bei Vorliegen einer SM-AHN entweder die SM bei AHN oder die AHN bei SM übersehen. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn keine Hautbeteiligung besteht.
5.2.4Organbeteiligung
Neben dem Knochenmark kommt der detaillierten Untersuchung von drei weiteren Organsystemen besondere Bedeutung zu: Haut, Knochen und Gastrointestinaltrakt (Tabelle 7).
5.2.5Zytogenetik
Eine zytogenetische Analyse aus dem KM-Aspirat sollte bei jedem Patienten mit V.a. oder bekannter SM durchgeführt werden. Es gibt im Allgemeinen keine spezifischen/rekurrenten Aberrationen. Bei der AdvSM finden sich in etwa 20% der Patienten zytogenetische Aberrationen, und zwar nahezu ausschließlich bei AHN. Meist entsprechen sie solchen, die auch bei anderen myeloischen Neoplasien (ohne Mastozytose) gefunden werden. Davon sind einige, z.B. Monosomien oder ein komplexer Karyotyp, eindeutig mit einer schlechten Prognose assoziiert. Bei der ISM sind zytogenetische Aberrationen selten, und wenn vorhanden, oft ein wichtiger Hinweis auf eine eventuell übersehene AHN [12, 21].
5.2.6Molekulargenetik
Mindestens 80-90% der Patienten mit SM haben eine KIT Mutation (davon: D816V >95%; D816Y, D816H, D816F, D815K, F522C, V560G, D820G, <5%). Neben der qualitativen (Minor-Kriterium) ist die quantitative Bestimmung der Mutationslast für Diagnose, Prognose und als Verlaufsparameter unter einer interventionellen bzw. zytoreduktiven Therapie von großer Bedeutung. Hierbei ist zu beachten, dass die Bestimmung im KM-Aspirat und im peripheren Blut erfolgen sollte:
ISM Patienten können aufgrund der fehlenden/geringen Mastzelllast im peripheren Blut negativ, jedoch positiv im KM sein.
Bei allen Formen der SM (ISM, ASM, MCL) ohne AHN korreliert die KIT D816V Mutationslast mit der Mastzelllast.
Auch bei geringer Mastzelllast im KM und/oder peripheren Blut ist bei der SM-AHN die KIT D816V Mutationslast in der Regel im KM und peripheren Blut sehr hoch. Bei der SM-AHN ist die KIT D816V Mutation in der Regel sowohl in den Mastzellen als auch im Nicht-Mastzell-Kompartiment (in den AHN Zellen) nachweisbar. Eine KIT D816V Mutationslast >1-2% im peripheren Blut ist ein Indiz für eine multilineäre Beteiligung.
In über 80% der AdvSM Patienten sind neben KIT D816V zusätzliche, rekurrente ´myeloische´ Mutationen nachweisbar. Die häufigsten betroffenen Gene sind TET2, SRSF2, ASXL1, RUNX1, JAK2, CBL, N/KRAS, EZH2, IDH1/2 und SF3B1. Bei allen Patienten mit (Verdacht auf) AdvSM ist daher eine erweiterte molekulare Diagnostik zu empfehlen. Der Nachweis von mindestens einer Mutation im SRSF2, ASXL1, RUNX1 (sogenanntes S/A/R Gen Panel) hat signifikanten Einfluss auf Phänotyp, Therapieansprechen, Progression und Prognose. Insgesamt finden sich Zusatzmutationen häufiger bei der AdvSM (und dort in den Mastzellen, insbesondere bei der AHN) [3, 11, 13, 14, 18, 19, 22].
5.2.7Bildgebung
Als Basisdiagnostik sollte immer eine sonographische Untersuchung (Frage: Splenomegalie, Hepatomegalie, abdominelle Lymphadenopathie, Aszites, portale Hypertension) durchgeführt werden. Zur Abschätzung einer Osteopenie/Osteoporose ist eine Osteodensitometrie in der SM essentiell. Da fokale ossäre Veränderungen (Osteolysen, fokale Osteoporose) für Diagnose, und Therapieentscheidung von Bedeutung sind, sollte ggf. auch die Durchführung von CT und/oder MRT individuell erwogen werden [15, 23, 24].
5.3Klassifikation
Die Klassifikation und Subtypisierung erfolgt nach der aktuellen WHO-Klassifikation aus dem Jahre 2016 (Tabellen 8 und 9).
Indolente SM (ISM) |
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Smoldering SM (SSM) | Nachweis von mindestens zwei von drei B-Findings: |
Aggressive SM (ASM) | Ausgeprägte Organinfiltration durch Mastzellen mit einem daraus resultierenden Organschaden (C-Findings), bis hin zur Organdestruktion. Für die Diagnosestellung der ASM muss mindestens 1 C-Finding vorliegen:
|
SM mit assoziierter hämatologischer Neoplasie |
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Mastzell-Leukämie (MCL) |
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5.4Prognostische Faktoren
Die WHO-Klassifikation mit der Unterscheidung zwischen ISM, SSM und den verschiedenen Subtypen der AdvSM stellte bis vor kurzem die einzige Möglichkeit dar, zwischen verschiedenen Prognosegruppen zu unterscheiden. Patienten mit ISM zeichnen sich durch eine normale Lebenserwartung aus. Die mediane Lebenserwartung der AdvSM beträgt in der Regel Monate bis wenige Jahre. Die schlechteste Prognose weisen Patienten mit MCL ± AHN auf. Zuletzt sind mehrere, von der WHO-Klassifikation unabhängige ungünstige Prognosefaktoren identifiziert worden (Tabelle 10). Aus molekularer Sicht kann ein aus drei (SRSF2/ASXL1/RUNX1) prognostisch essentiellen Genen bestehendes S/A/R Gen-Panel benutzt werden, bei welchem eine Mutation per se sowie die Anzahl der Mutationen mit einem aggressiven klinischen Erscheinungsbild sowie einem reduzierten Überleben assoziiert sind. Unter Einschluss von detaillierten klinischen, laborchemischen und genetischen Daten wurde ein validierter Prognosescore (MARS) etabliert, welcher die prognostische Einschätzung der AdvSM signifikant verbessert (Abbildung 1) [3, 4, 30].
5.5Differentialdiagnosen
Mastzellhyperplasie |
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Myeloische Neoplasien |
|
Myelomastozytäre Leukämie (MML) |
|
6Therapie
6.1Therapiestruktur
1 nur off-label;
2 insbesondere bei hoher KIT D816V Mutationslast, z.B. ≥5-10% im peripheren Blut und Nachweis einer AdvSM sollte Midostaurin im Therapiemanagement (ggf. additiv) berücksichtigt werden.
6.2Therapiemodalitäten
6.2.1Symptomatische und supportive Therapie
Die symptomatische und supportive Therapie ist in Tabelle 12 zusammengefasst.
6.2.2Medikamentöse Therapie
6.2.2.1KIT-Inhibitoren
Midostaurin: einziges in Deutschland zugelassenes Medikament zur Therapie der AdvSM (ASM, SM-AHN und MCL). Die Wirkung ist unabhängig von Vortherapien und vom KIT-Mutationsstatus. Signifikante Reduktion von KM-Mastzellinfiltration, Serumtryptase, Splenomegalie und KIT D816V Mutationslast sowie v.a. Verbesserung von C-Findings. Die Ansprechrate liegt bei 60% und kann über mehrere Monate, mitunter Jahre anhalten. Daneben werden aber auch primäre Resistenz oder frühe Progression beobachtet. Diese Daten konnten in zwei voneinander unabhängigen Phase-II-Studien gezeigt werden. Im Langzeitverlauf scheint eine Verbesserung des Überlebens mit der Abwesenheit von pathogenetisch relevanten, somatischen Zusatzmutationen (z.B. SRSF2, ASXL1, RUNX1), dem Erreichen eines konventionellen Ansprechens und mit einer >25% Reduktion der KIT D816V Mutationslast nach 6 Monaten assoziiert zu sein [14, 32, 33].
Die initiale Dosis ist 2 x 100mg/Tag (in Kapseln à 25mg), in Abhängigkeit von z.B. Alter, Komorbidität und/oder Allgemeinzustand u.U. Beginn mit 2 x 50mg/Tag und weitere Anpassung entsprechend Wirkung und Nebenwirkungen. Viele Patienten berichten über eine z.T. erhebliche Übelkeit, die eine regelmäßige Prophylaxe mit einem 5-HT₃-Antagonisten, z.B. Ondansetron 2 x 4-8 mg/Tag erfordert. Die Übelkeit ist morgens stärker ausgeprägt als abends. Wir empfehlen die Abenddosis vor dem Zubettgehen einzunehmen, viele Patienten können dann im Verlauf sogar auf die abendliche Gabe eines 5-HT₃-Antagonisten ganz verzichten. Langfristig nehmen viele Patienten morgens eine geringere Dosis als abends ein. Anhaltendes Erbrechen ist selten. Bei (sehr) schlechtem AZ und ausgeprägter Übelkeit trotz maximaler antiemetischer Therapie können systemische Glucocorticosteroide (Predniso(lo)n oder Dexamethason) hilfreich sein, die im Verlauf reduziert und abgesetzt werden sollten. Die hämatologische Toxizität von Midostaurin ist eher gering, eine im Verlauf zunehmende Anämie und Thrombozytopenie kann von einer Progression der Erkrankung häufig nicht abgegrenzt werden.
Imatinib/Nilotinib/Dasatinib (off-label): Die KIT D816V Mutation vermittelt eine primäre Imatinib-Resistenz. Potentiell sind diese TKI bei KIT-Wildtyp (Zulassung in USA), KIT K509I, KIT F522C und KIT V560G (<2% der Patienten) wirksam. Hier gibt es auch Einzelfallberichte von kompletten Remissionen. Trotz z.T. vielversprechender in-vitro Daten konnten in Phase-II-Studien mit Nilotinib/Dasatinib keine objektiven Remissionen, sondern lediglich Symptomverbesserungen beobachtet werden. Bei Dasatinib bestehen Probleme hinsichtlich der kurzen Halbwertszeit bzw. der Aktivierung von Mastzellen und basophilen Granulozyten und anderen Immunzellen mit einem damit verbundenen Ergussrisiko.
6.2.2.2Konventionelle zytoreduktive Therapie
Hydroxurea: palliative Therapie der refraktären, nicht transplantablen AdvSM. Bei SM-AHN vor allem zur Therapie der AHN, z.B. Leukozytose, Blasten, Splenomegalie. Keine langanhaltenden Remissionen. In seltenen Fällen kommt es auch zu einem vorrübergehenden Ansprechen bei anderweitig nicht beherrschbarer Splenomegalie.
Interferon-alpha (off-label): in konventioneller oder (oft bevorzugter) pegylierter Form. Aktuell steht in Deutschland nur Peginterferon alfa-2a (Pegasys, 90-180µg/Woche s.c.) zur Verfügung. Potentielle Indikationen sind die ISM und SSM mit therapierefraktärer Osteoporose mit/ohne Frakturen bzw. mit konventionell unkontrollierten Knochenschmerzen. Basierend auf individuellen Erfahrungen bei einzelnen Patienten u.U. Remission der Symptome bei konventionell therapierefraktärer und symptomatischen GI-Infiltration. Es gibt vereinzelt Fallberichte zum positiven Ansprechen bei ASM-AHN, wenn die AHN Komponente der Erkrankung prinzipiell auf IFN-alpha ansprechen kann, z.B. MPN, oder bei langsam fortschreitender ASM, v.a. bei überwiegendem Leber- und/oder GI-Befall. Besonders gut sprechen AdvSM-Patienten an, welche lediglich einen Aszites haben (hier wirkt vor allem die Kombination IFN-alpha + Glucocorticosteroide). Auch bei chronischer MCL kann bei Abwesenheit von C-Findings ein Versuch mit IFN-alpha unternommen werden, wenn sonst keine therapeutischen Optionen zur Verfügung stehen. Bei sorgfältiger Indikationsstellung sind partielle Remissionen in 20-30% der Patienten zu erwarten, jedoch keine kompletten Remissionen. Cave: IFN-alpha (auch die pegylierte Form) kann erhebliche Nebenwirkungen hervorrufen, was vor allem bei älteren Patienten und psychisch labilen Patienten (oft bei SM vorliegend) zu Problemen führen kann (z.B. Autoimmunerkrankungen, Impotenz, schwere Depression; ggf. sollte ein Psychiater zur Beurteilung des Suizidrisikos eingebunden werden) [34- 36].
Cladribin (off-label): Indikation bei SSM mit Zeichen einer beginnenden ASM und jeder Form der AdvSM ohne rasch-progredientem Verlauf. Dosisierung 3-6 Zyklen; 0,14mg/kg s.c. oder i.v. über 5 Tage). Cave: Zusatzmedikation mit Cotrimoxazol und Aciclovir in üblicher Dosierung. Gesicherte Wirksamkeit mit meist partiellem und zeitlich begrenztem Ansprechen (nur wenige Wochen bis u.U. mehrere Monate bis Jahre) in bis zu 50% der Patienten mit AdvSM, jedoch keine kompletten Remissionen. Bei der SSM dürfte die Ansprechrate und die Dauer des Ansprechens höher sein. Bei Patienten mit klinisch refraktärer AdvSM kann die kombinierte, in der Regel sequentielle, Gabe von Cladribine und Midostaurin diskutiert werden. Insgesamt zeigt Cladribin eine relativ gute Verträglichkeit. Vereinzelt wurden jedoch protrahierte Zytopenien, ausgeprägte und lange persistierende entzündliche Dermatosen und/oder GI-Probleme beschrieben, ebenso eine Infektneigung (Prophylaxe, s.u.) [37, 38].
Intensive Polychemotherapie: bei rasch fortschreitender oder therapierefraktärer ASM, SM-AML und MCL ± AHN (z.B. rascher Anstieg der Tryptase oder rascher Anstieg der Mastzellen im Blut) ist eine Polychemotherapie indiziert, die u.U. rasch eingeleitet werden muss. Die Schemata sind an die der de novo AML Therapie angelehnt: 3+7, FLAG, CLAG, etc. Eine zusätzliche Therapie mit Midostaurin (wie bei FLT3-mutierter AML) ist zwar kein Standard, kann aber im Einzelfall überlegt werden. Komplette Remissionen sind sowohl für die MCL oder ASM als auch für die AHN (AML) beschrieben worden. Bei gutem Ansprechen oder CR sollte eine konsekutive allogene SZT überlegt und je nach Verlauf und Gesamtsituation auch angestrebt werden. Diese Patienten sollten in jedem Fall in einem spezialisierten Krankenhaus therapiert werden [37].
Azacitidin/Decitabin: nur Einzelerfahrungen, z.B. bei SM-MDS-EB, SM-CMML-2 oder SM-AML. Kontrolle der AHN ähnlich wie ohne SM möglich.
6.2.3Allogene Stammzelltransplantation
Die exakte Wertigkeit der allogenen SZT als einzige potentiell kurative Therapieform bei der AdvSM ist aufgrund fehlender prospektiver Studien nicht geklärt. Bei allen jungen und fitten Patienten sollte nach einem Spender gesucht werden, und sobald ein Spender gefunden wurde, diese Therapie-Option diskutiert werden. Für Patienten mit rasch progredienter AdvSM gilt die allogene SZT als eine sinnvolle Therapie, wobei betont werden muss, dass es bisher nur retrospektive Analysen dazu gibt. In einer retrospektiven Analyse von 57 Patienten mit SM-AHN (n = 38), MCL (n = 12) und ASM (n = 7) erreichten 28% eine komplette Remission. Das 3-Jahres-Gesamtüberleben lag bei 57% für alle Patienten, 74% für SM-AHN, 43% für ASM und 17% für MCL. Das Überleben war schlechter für Patienten mit dosisreduzierter im Vergleich zu myeloablativer Konditionierung und für Patienten mit progredienter Erkrankung im Vergleich zu Patienten mit stabiler SM oder SM in Remission. Patienten mit MCL zeigten das schlechteste Ergebnis, wobei zu bemerken ist, dass das Gesamtüberleben von Patienten mit MCL ohne Transplantation unter 12 Monaten liegt. Fehlende komplette Remissionen oder Frührezidive nach Remission sind leider häufig, eine Erhaltungstherapie mit Midostaurin, z.B. nach 6 Monaten für weitere 12-24 Monate, wird in Expertenkreisen als sinnvoll erachtet (hier sind den Autoren auch mehrere Langzeit-CR-Patienten bekannt die als geheilt gelten). Generell sollten daher alle dafür geeigneten (Alter, Komorbidität) Patienten mit AdvSM frühzeitig an einem Transplantationszentrum vorgestellt werden [39, 40].
6.3Indolente SM (ISM)
Innerhalb der ISM unterscheiden sich die individuellen klinischen Verläufe erheblich. Ein Teil der Patienten leidet unter keinerlei Symptomen, was a priori gegen eine SM-assoziierte oder KIT D816V-getriggerte Mastzell-Aktivierung spricht. Vielmehr sind es häufig die Komorbiditäten, welche Symptome verursachen, z.B. die IgE-abhängige Allergie. Vor allem die Hymenopterengift-Allergie ist mit einer erheblichen Morbidität und z.T. auch Mortalität verbunden. Andere typische Befunde und Symptome sind Nahrungsmittel- und Medikamentenunverträglichkeiten, Hautmanifestationen, gastrointestinale Beschwerden und Osteopenie/Osteoporose mit/ohne Sinterungsfrakturen.
Zur Therapieübersicht wird auf Abbildung 2 verwiesen. Die prophylaktische Antimediator-Therapie wird zunächst wie bei Patienten mit wenig belastenden Allergien durchgeführt, z.B. mit 1 Tablette/Kapsel eines HR1-Blockers pro Tag (z.B. Cetirizin, Fexofenadin, Desloratadin, Rupatadin) und eines HR2-Blockers pro Tag (z.B. Ranitidin 2 x 150 mg/Tag – z. Zt. (Stand 02/2020) leider nicht verfügbar; alternativ: Famotidin 2-3 x 40 mg/Tag). Die Dosis wird nach Wirksamkeit und Verträglichkeit angepasst. In schweren Fällen (z.B. Anaphylaxien) wird die Dosis (zumindest) so hoch wie bei einer schweren Allergie angesetzt (diese Patienten leiden ja auch oft primär besonders unter schweren Allergien). Teilweise lassen sich auch unterschiedliche HR1-Blocker kombinieren, so dass z.B. zentral wirksame Substanzen eher abends eingesetzt werden, um den bei ISM-Patienten oft eingeschränkten Schlaf zu unterstützen. Noch wichtiger ist, dass die HR2-Blocker abends eingenommen werden. Bei fehlender oder nachlassender Wirksamkeit kann eine Dosiserhöhung oder ein Präparatewechsel hilfreich sein.
Ein HR2-Blocker ist in den meisten Fällen mit gastrointestinalen Beschwerden ausreichend, um das Beschwerdebild zu beherrschen. Bei ausgeprägter und/oder resistenter Symptomatik kann die Dosis erhöht werden oder zusätzlich ein PPH verschrieben werden. Eine reine Umstellung auf einen PPH ist hingegen nicht zielführend. Bei komplett refraktären Fällen muss die primäre Diagnose hinterfragt und der GI-Trakt ggf. nochmals untersucht werden (nur ISM oder doch ASM – aber auch: zusätzlich aktive GI-Erkrankung?). In der nächsten Stufe (unter Beibehaltung der HR1/HR2 + PPH Therapie) kann der Einsatz eines Mastzellstabilisators (z.B. Cromoglicinsäure) oder Budesonid in Erwägung gezogen werden. Rezidivierende Symptome, die teilweise lange unerkannte Grunderkrankung sowie die Unsicherheit hinsichtlich Unverträglichkeiten/Allergien führt bei vielen Patienten auch zu einer psychischen Belastung, hier können auch Anxiolytika oder andere psychisch unterstützende Medikamente und Maßnahmen versucht werden. Als unterstützende Basis aller Therapien muss das konsequente Vermeiden von potentiell auslösenden Stoffen (histaminreiche Nahrung, Allergene, Auslöser von Unverträglichkeitsreaktionen) gefordert werden. Jeder Patient sollte eine Liste mit sich führen, in welcher alle potentiell auslösenden Medikamente und Nahrungsmittel, Allergene etc. gelistet sind, daneben aber auch die Medikamente, welche bislang gut vertragen wurden (z.B. Schmerzmittel).
Eine besondere Bedeutung hat die Therapie der Osteoporose und deren primäre und sekundäre Prophylaxe hinsichtlich osteoporotischer Sinterungsfrakturen. Grundsätzlich können diese Maßnahmen analog der Empfehlungen der Leitlinie Osteoporose des Dachverbandes Osteologie e.V. (DVO) erfolgen, die Mastozytose stellt eine Hochrisiko-Situation dar. Jeder Patient mit nachgewiesenem Vitamin-D-Mangel sollte Vitamin D erhalten. Bei hohen Dosen (also bei ausgeprägtem Vitamin-D-Mangel) sollte auf eine zusätzliche Zufuhr von Vitamin K2 geachtet werden, um vaskuläre Komplikationen durch Verschlechterung einer Arteriosklerose zu vermeiden. Im Unterschied zu den Leitlinien für Nicht-Mastozytose-Patienten darf bei einer Mastozytose nicht zu lange mit dem Start einer Bisphosphonat-Therapie gewartet werden, vor allem nicht bis eine manifeste Osteoporose erreicht ist. Vielmehr sollte laut Consensus-Guidelines [6] eine Bisphosphonat-Therapie eingeleitet werden, sobald der T-Score <-2 abfällt, um eine sich schnell verschlechternde Osteoporose früh genug abfangen zu können. Eine weitere Indikation zur Bisphosphonat-Therapie sind gesicherte große Osteolysen und Patienten mit Osteopenie, die eine Therapie mit systemischen Glucocorticosteroiden erhalten. Eine darüber hinaus gehende oder zusätzliche Therapie mit Denosumab oder Teriparatid (synthetisches Parathormon) sollte in Absprache mit einem in der Prophylaxe und Therapie der Osteoporose erfahrenen Endokrinologen erfolgen. Bei Bisphophonat-refraktären Fällen kann eine gleichzeitige/zusätzliche Therapie mit Denusomab erwogen werden. Eine andere Alternative für diese Patienten besteht in einer Therapie mit Interferon-alpha [9, 29].
6.4Fortgeschrittene SM (AdvSM)
Die therapeutischen Optionen sind limitiert (Abbildung 2). Mit Ausnahme der allogenen Stammzell-Transplantation (SZT) ist die AdvSM mit den aktuell verfügbaren Medikamenten (viele off-label) nicht kurativ therapierbar. Patienten mit nicht rasch progredienter AdvSM benötigen in der Regel eine zytoreduktive Therapie, z.B. zielgerichtet mit einem KIT-Inhibitor oder mit Cladribine (2-CdA). Leider existieren nur wenige und zudem nicht-randomisierte Arbeiten mit kleinen Fallzahlen und inhomogenen Patientenkollektiven. Die Therapie der AdvSM sollte immer in einem Schwerpunkt-Zentrum, vorzugsweise in einem Center of Excellence des ECNM, geplant und wenn möglich durchgeführt werden.
Der Multikinase/KIT-Inhibitor Midostaurin ist die erste und derzeit einzige zugelassene Substanz, für die eine entsprechende Wirksamkeit und Sicherheit in einer prospektiven klinischen Studie dokumentiert werden konnte. In einem kleinen Teil der Patienten, v.a. wenn nur Aszites und Leberbefall als C-Finding vorliegen, kann die AdvSM mit Interferon-alpha und Glucocorticosteroiden kontrolliert werden. In einem weiteren, sehr kleinen Teil der Patienten (< 1%) ist keine oder eine mit einer Imatinib-Sensitivität assoziierte KIT-Mutation nachweisbar. Diese Patienten können tatsächlich auf Imatinib oder ähnliche KIT-Inhibitoren, z.B. Masitinib, ansprechen. Daher ist es auch wichtig, in all diesen Patienten einen KIT-Mutationsstatus zu erheben [33, 41, 42].
Bei der AdvSM stehen Mediator-vermittelte Symptome meist nicht so stark im Vordergrund der klinischen Symptomatik wie bei der ISM. Trotzdem erhalten auch alle Patienten mit AdvSM prophylaktisch HR1- und HR2-Blocker. Besonders bei einer gleichzeitig laufenden zytoreduktiven Therapie ist eine konsequente zusätzliche Therapie mit HR1- und HR2-Blockern unabdingbar (Abfangen von Nebenwirkungen, GI-Schleimhaut-Schutz, etc.). Vor einer ersten zytostatischen Therapie wird auch eine prophylaktische Therapie mit „Extradosen“ von HR1-Blockern plus Glucocorticosteroiden empfohlen. Als der „beste“ HR1-Blocker wird oft Desloratadin propagiert, da dieser (so wie auch Loratadine) eine gewisse wachstumshemmende Wirkung auf neoplastische Mastzellen ausüben kann. Interessanterweise hemmt auch Midostaurin mitunter erheblich die Aktivierung der normalen und neoplastischen Mastzellen. Und letztlich können auch Glucocorticosteroide die Mastzellaktivierung hemmen. Sie haben bei Diarrhö, Malabsorption, Gewichtsverlust und Aszites eine mitunter gute symptomatische Wirkung. Das Ansprechen auf eine Antimediator-Therapie sollte mithilfe publizierter Response-Kriterien ermittelt werden, und zwar sowohl in der ISM als auch in der AdvSM [43, 44].
Bei rasch progredienter ASM und MCL ist eine intensivere Therapie notwendig, in der Regel eine Polychemotherapie, wenn möglich mit nachgeschalteter allogener SZT. Dasselbe gilt für Patienten mit SM-AML, wobei hier die AML als Hochrisiko-AML (sekundär) eingestuft werden muss. Eine post-SZT Therapie mit einem KIT-Inhibitor kann in Erwägung gezogen werden, vor allem bei KIT D816V positiver AdvSM. Zur palliativen Therapie eignet sich Hydroxyurea, in manchen Fällen muss auch eine Kombination von Hydroxyurea und Glucocorticosteroiden zur gleichzeitigen Kontrolle der Symptome eingesetzt werden. Einzelne Patienten sind zwischenzeitlich bei entsprechender Indikation, z.B. SM-CMML-2 oder SM-AML, mit Azacytidin oder Decitabine mit partiellen, aber regelhaft nicht anhaltenden Remissionen behandelt worden. Alle Patienten sollten, wenn möglich, innerhalb klinischer Studien behandelt werden (Abbildung 2) [2, 11, 29, 42]. Generell gilt bei SM-AHN, dass die AHN so behandelt werden soll, als ob keine SM vorhanden wäre und auch die SM so, als wäre keine AHN diagnostiziert worden.
7[Kapitel nicht relevant]
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
Erwachsene Patienten mit ISM und stabiler SSM sollten im Verlauf mindestens einmal jährlich kontrolliert werden. Bei der AdvSM richten sich die Intervalle und das Ausmaß der Kontrolluntersuchungen (Tabelle 13) nach individuellen Gesichtspunkten, u.a. Symptome, Subtyp, Tryptase, Blutbildveränderungen, Organbeteiligung und -dysfunktion, KIT-Mutationslast, Therapiemodalität/Therapieintensität. Bisher gibt es wenige Daten bezüglich der Krankheitsevolution. Eine Progression der ISM (cave: evtl. bereits multilineäre Beteiligung oder frühe SM-AHN) in eine AdvSM ist selten (etwa 5-10%). Ein Übergang der AdvSM in eine noch „aggressivere“ SM (sekundäre MCL oder AML) wird hingegen in bis zu 30% der Patienten beobachtet. Andererseits geht auch die SSM mit einer multilineären Beteiligung einher und ist trotzdem in der Regel mit einer günstigen Prognose assoziiert. Ein Frühzeichen für eine Progression und Indikation für eine rasche Abklärung ist der kontinuierliche Anstieg der basalen Serumtryptase oder der KIT D816V Mutationslast (cave: schwankende Tryptasewerte bei Mastzellaktivierung, z.B. bei Allergie) [10, 43, 45].
Verlaufskontrolle (mit oder ohne Therapie) |
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V.a. Resistenz/ |
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Eine teilweise oder vollständige Rückbildung der C-Findings ohne gleichzeitige Verschlechterung von anderen C-Findings gilt als gutes bzw. komplettes klinisches Ansprechen. Daneben sind das Ausmaß des Rückgangs von KM-Infiltration, Tryptase und AP im Serum, KIT D816V Mutationslast und Splenomegalie zu berücksichtigen. Selten (vor allem nach allogener SZT) kann eine komplette hämatologische Remission erreicht werden (kein Nachweis einer SM mehr möglich) [9, 46, 47]. Zur Erfassung der Lebensqualität und anderer subjektiver Parameter eignen sich Symptomfragebogen.
9Literatur
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10Aktive Studien (Stand 2/2020)
Avapritinib (BLU-285) ist ein oraler Inhibitor von KIT Exon 17 Mutationen und PDGFRA D842V, dessen Wirksamkeit und Sicherheit aktuell in einer Phase-II-Studie bei Patienten mit AdvSM getestet wird. In Deutschland allerdings nur bei Resistenz oder Intoleranz gegenüber Midostaurin. Weltweit, aber noch nicht in Deutschland aktiviert ist eine weitere Studie zur Therapie der symptomatischen ISM und SSM. |
DCC-2618 ist ein oraler Pan-PDGFRA und KIT-Inhibitor, dessen Wirksamkeit nach erfolgsversprechenden in vitro Ergebnissen in Phase I/II Studien bei Patienten mit symptomatischer SSM und AdvSM getestet wird |
11Therapieprotokolle
12[Kapitel nicht relevant]
13Zulassungsstatus
14[Kapitel nicht relevant]
15Links
Ein Video zur Durchführung der Knochenmarkpunktion wurde vom Krankenhaus der Elisabethinen in Linz zur Ausbildung und für Pat. erstellt (https://www.youtube.com/watch?v=3RgGmErO50g).
European Competence Network on Mastocytosis (ECNM): https://www.ecnm.eu/
17Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten
nach den Regeln der tragenden Fachgesellschaften.
Name | Anstellung | Beratung / Gutachten | Aktien/ Fonds | Patent / Urheberrecht/ Lizenz | Honorare | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen | Andere finanzielle Beziehungen | Andere mögliche COI1 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Reiter | Universitätsmedizin Mannheim | Novartis, Blueprint, Celgene, Deciphera, Incyte | - | - | Novartis, Blueprint, Celgene, Deciphera, Incyte | Novartis | Novartis, Blueprint, Celgene, Deciphera, Incyte | - |
Jawhar | Universitätsmedizin Mannheim | - | - | - | - | - | - | - |
Balabanov | Universitässpital Zürich | - | - | - | - | - | - | - |
von Bubnoff | Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck | Novartis | - | - | Amgen, Novartis, BMS, Astra Zeneca | Novartis | Novartis | - |
Panse | Universitätsklinikum RWTH Aachen | Alexion, BMS, Boehringer Ingelheim, MSD, Novartis, Pfizer, Chugai, Apellis, Roche, Blueprint Medicines, Deciphera | - | - | Alexion, BMS, Boehringer Ingelheim, MSD, Novartis, Pfizer, Chugai, Apellis, Roche, Blueprint Medicines, Deciphera | - | - | - |
Sperr | Medizinische Universität Wien, Ludwig Boltzmann Institut | - | - | - | AbbVie, Amgen, Astellas, Celgene, Daiichi Sankyo, Deciphera, Incyte, Jazz, Novartis, Pfizer, Thermo Fisher | Thermo Fisher, Lipomed | - | - |
Valent | Medizinische Universität Wien, Ludwig Boltzmann Institut | - | - | - | Novartis, Celgene, Pfizer, Incyte, Accord, Astellas, Daiichi Sankyo | Celgene, Pfizer | - | - |
2 – kein Interessenkonflikt
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Quellenangabe:
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