Medizinischer Cannabis und Cannabinoide

Druckfassung

Druckfassung

Die Inhalte der Leitlinie wurden von CAM Cancer und dem Kompetenznetz Komplementärmedizin in der Onkologie (KOKON) erarbeitet, begutachtet und freigegeben. Sie liegen auf Onkopedia in deutscher und auf dem Informationsportal von CAM Cancer in englischer Sprache vor.

Stand Februar 2021

Dies ist die aktuell gültige Version des Dokuments

Erstellung der Leitlinie

Autorinnen und Fachgesellschaften

1Zusammenfassung

2Grundlagen

2.4Art der Anwendung und Dosierung

Zur medizinischen Anwendung kann Cannabis in Deutschland als Rezepturarzneimittel (Cannabisblüten und -extrakt, Dronabinol-/Cannabidolzubereitungen), als zugelassenes Fertigarzneimittel (Canemes® und Sativex®) oder als Fertigarzneimittel ohne Zulassung in Deutschland (Marinol® als Import) verordnet werden [14]. Diese Arzneimittel werden oral in Form einer öligen oder alkoholischen Lösung, Kapsel, Tee oder als Spray zur Anwendung in der Mundhöhle verabreicht. Auf Wunsch des Patienten sowie in Abhängigkeit der Erkrankung kann aber auch eine Inhalationstherapie sinnvoll sein. Dabei ist das Verdampfen mittels eines mechanischen Zerstäubers (Vaporisators) gegenüber dem Rauchen zu bevorzugen, um das Einatmen potenzieller Schadstoffe zu vermeiden [15, 16].

Da die erforderliche Dosis individuell variieren kann, sollte sie entsprechend der Einnahmeart, Indikation und Wirkdauer auf den Patienten angepasst werden.

Sowohl arzneilicher Cannabis als auch Cannabinoidzubereitungen sollten einschleichend dosiert werden, um akute unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu vermeiden. Tabelle 1 gibt einen Überblick über die Dosierungen von Cannabisblüten, -extrakt und Cannabinoiden.

Tabelle 1: Dosierung von Cannabisblüten, Cannabinoiden und Cannabisextrakt zur oralen Anwendung sowie zur Anwendung in der Mundhöhle
Arzneimittel	Anfangsdosis/Tag	Tagesdosen
Cannabisblüten	0,05 bis 0,1 g	bis 3 g
THC	1,7 bis 2,5 mg	bis 30 mg
Nabilon (Canemes®)	1 mg	bis 6 mg
Cannabisextrakt (Sativex®)	1 Sprühstoß (= 2,7 mg THC und 2,5 mg CBD)	bis 12 Sprühstöße

Quelle: https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2fs00103-019-02970-6

Die individuellen Dosisschwankungen sind mitunter auf die pharmakokinetischen Eigenschaften wie die geringe Wasserlöslichkeit der Cannabinoide zurückzuführen, die nur eine orale Bioverfügbarkeit von 5-20 % bedingen [17]. Durch Inhalation kann der Anteil vergleichsweise wesentlich höher liegen und der Wirkungseintritt beschleunigt werden. So wird die maximale Plasmakonzentration bereits nach etwa 20 Minuten erreicht, bei oraler Aufnahme erst nach 2-4 Stunden, siehe Tabelle 2. Die pharmakologischen Effekte korrelieren dabei nicht mit den maximalen Plasmakonzentrationen [18]. Die Wirkstoffe sind aufgrund der langen Plasmahalbwertszeit von 28-57 Stunden über mehrere Tage bis Wochen noch im Blut und Urin nachweisbar. Zur Steigerung der Resorption kann die Löslichkeit der Cannabinoide durch die Einnahme mit fettreicher Nahrung oder durch die galenische Zubereitung, z.B. in Sesamöl, verbessert werden.

Tabelle 2: Wirkeintritt und -dauer bei inhalativer und oraler Cannabisanwendung
Wirkparameter	Inhalation	orale Aufnahme
Wirkeintritt	< 5 Minuten	30 bis 90 Minuten
maximaler Effekt	< 15 Minuten	2 bis 3 Stunden
Wirkdauer	3 bis 4 Stunden	4 bis 8 Stunden

Quelle: https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2fs00103-019-02970-6

Zur Kostenübernahme muss vor Behandlungsbeginn die Genehmigung der Krankenkasse (Dauer 3-5 Wochen, 3 Tage bei SAPV) vorliegen, die nur „in begründeten Ausnahmefällen“ abgelehnt werden darf [19].

Ausgenommen davon sind Cannabidiolhaltige Arzneimittel, da sie nicht unter das Betäubungsmittelgesetz fallen. Zubereitungen aus CBD können aber auch als Lebensmittel, Nahrungsergänzungsmittel oder Kosmetik rezeptfrei bezogen werden, wenn der THC-Gehalt unter 0,2 % liegt. Häufig weichen die tatsächlichen Mengen dieser Produkte jedoch von der Deklaration ab und enthalten zum Teil höhere Mengen an THC [20]. Das in den USA zugelassenen Cannabidiol-haltige Fertigarzneimittel Epidiolex® hat in der EU den Status eines „Orphan Drug“.

Bei einer Verordnung von Cannabisblüten oder -extrakt muss die Sorte der Hanfpflanze oder die gewünschte Menge an THC und CBD (in Prozent) auf dem Rezept angegeben werden. Informationen zur korrekten Anwendung der betäubungsmittelrechtlichen Regelungen bei der Verschreibung von Cannabisarzneimitteln finden sich auf folgenden Fachwebsites:

2.5Pharmakologische Wirkungen

Viele Wirkungen pflanzlicher und synthetischer Cannabinoide werden im menschlichen Organismus durch das Endocannabinoidsystem und seine Rezeptoren vermittelt. Bisher werden zwei Arten von zellmembranständigen Rezeptoren als Cannabinoid-Rezeptoren bezeichnet: CB1 und CB2. Nicht abgeschlossen ist die Diskussion, ob noch weitere Rezeptoren zum Endocannabinoidsystem gehören. Beide CB gehören zu den inhibitorischen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und führen über eine Hemmung der Adenylatcyclase zu einer Abnahme von intrazellulären Second-Messenger-Substanzen [21].

CB1 sind in großer Dichte im Cortex und im Hippocampus, sowie in Basalganglien und im Kleinhirn vorhanden. Sie sind damit in Arealen zu finden, die mit der geistigen Leistungsfähigkeit und Motivation verbunden sind, aber auch mit der Bewegungskoordination und der räumlichen Orientierung sowie von Sinneswahrnehmungen. CB1 üben durch eine präsynaptische Hemmung eine wichtige Schutzfunktion im zentralen Nervensystem aus, wodurch eine Überaktivität oder Unteraktivität vieler Transmittersysteme ausgeglichen wird [22].

Die CB2 finden sich auf nahezu allen Zellen des Immunsystems und im zentralen Nervensystem auf Mikrogliazellen. Sie haben eine milde antiinflammatorische Wirkung und modulieren dadurch akute und chronische entzündliche Prozesse [23].

Zu den natürlichen Liganden beider Rezeptortypen gehören die Anandamide, die Derivate der Arachidonsäure sind und als Endocannabinoide bezeichnet werden.

Tetrahydrocannabinol ist ein partieller Agonist an beiden Cannabinoidrezeptoren. Seine psychotropen Wirkungen sind im Wesentlichen auf eine Aktivierung von CB1 zurückzuführen. Dies gilt sowohl für die therapeutisch erwünschten Wirkungen auf das Schmerz-, Übelkeits- und Appetitempfinden sowie auf die Motorik, aber auch die therapeutisch unerwünschten Wirkungen, wie Dysphorie, Halluzinationen, Einschränkung der Denk- und Gedächtnisleistung, Schwindel und vegetative Symptome [24].

Im Gegensatz zu THC bindet CBD nur schwach an die Rezeptoren des Cannabinoidsystems. Als allosterischer Modulator an den CB1 führt CBD zu einer verminderten Bindung von und Aktivierung durch THC [25]. Die antiepileptische Wirkung von CBD soll durch Hemmung des Anandamid-Abbaus durch die Fatty acid amide hydrolase (FAAH) entstehen. Im Tierversuch führt eine erhöhte Anandamidkonzentration im Liquor zu einer Abnahme der Krampfhäufigkeit.

3Klinische Wirksamkeit

3.2Supportive / palliative Therapie

3.2.1Übelkeit / Erbrechen

3.2.1.1Zusammenfassung

3.2.1.1.1Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV)

Die Ergebnisse von randomisierten, kontrollierten Studien geben zusammengenommen einen Hinweis darauf, dass Cannabinoide wirksam bei CINV sind [26]. Da diese Studien aber fast alle aus der Zeit zwischen 1975 und 1991 stammen, in der es noch keine 5-HT3- oder NK1-Rezeptorantagonisten gab, sind diese Ergebnisse heute kaum mehr relevant.

Zwei Studien haben neuere Antiemetika eingesetzt [27, 28]. Die Ergebnisse von Meiri et al. [27] geben folgende Anhaltspunkte zum Einsatz von Dronabinol bei mäßig bis stark emetogener Chemotherapie:

Dronabinol zusätzlich zu einer Standardmedikation (Dexamethason, Ondansetron) kann das Auftreten akuter CINV vermindern.
Dronabinol zusätzlich zu einer Standardmedikation (Dexamethason, Ondansetron) kann das Auftreten von CINV über die Dauer der gesamten Chemotherapie vermindern, aber nicht besser als Ondansetron oder als eine Kombination aus Ondansetron und Dronabinol.
Zur Minderung von verzögerter CINV durch Dronabinol ist keine gesicherte Aussage möglich.

Die Ergebnisse von Duran et al. [28] geben folgende Anhaltspunkte zum Einsatz von Nabiximols gegen bei mäßig emetogener Chemotherapie:

Nabiximols kann eine verzögerte CINV bei Patienten vermindern, bei denen es während des vorausgegangenen Chemotherapiezyklus‘ trotz antiemetischer Therapie zu verzögerter CINV gekommen war.
Die Anwendung von Nabiximols ist mit einer erhöhten Rate unerwünschter Wirkungen verbunden

3.2.1.1.2Strahlentherapie-induzierte Übelkeit

Die Ergebnisse von zwei Studien zur Strahlentherapie-bedingten Übelkeit geben Hinweise, dass die Wirkung von THC (Nabilon) in den jeweiligen Dosierungen sich nicht von einer Placebo-Medikation unterscheidet und auch nicht besser wirkt, als Metoclopramid [29, 30].

3.2.1.1.3Multifaktorielle Übelkeit

Zu multifaktorieller Übelkeit, die bei Tumorpatienten im fortgeschrittenen Stadien und der palliativmedizinischen Versorgung häufig ist, wurden bisher nur Kasuistiken und eine nicht kontrollierte Beobachtungsstudie publiziert [31].

3.2.1.2Leitlinien

Die S3-Leitlinie „Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen“ der AWMF (2017) hat die Studie von Duran et al. [28] bewertet und verweist darüber hinaus auf die Leitlinie der ASCO und der MASCC/ESMO und macht die Aussage, dass Cannabinoide bei CINV „im Ausnahmefall (…) zu erwägen“ sind. Zum Einsatz bei strahlentherapieinduzierter Übelkeit nimmt sie keine Stellung.

Die Leitlinie der ASCO [32] basiert ihre Aussage auf die Daten der systematischen Übersichtsarbeit der Cochrane Collaboration [33] und gibt für Cannabis-basierte Medikamente folgende Einschätzung: „Evidence remains insufficient for a recommendation regarding medical marijuana for the prevention of nausea and vomiting in patients with cancer who receive chemotherapy or radiation therapy. Evidence is also insufficient for a recommendation regarding the use of medical marijuana in place of the tested and US Food and Drug Administration–approved cannabinoids, dronabinol and nabilone, for the treatment of nausea and vomiting caused by chemotherapy or radiation therapy“

Die Autoren der S3-Leitlinie der AWMF „Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung“ kommen anhand einer Übersichtsarbeit [34] zu folgenden Einschätzungen: „Bei unzureichendem Ansprechen der ätiologiebasierten Pharmakotherapie von Übelkeit und Erbrechen können Cannabinoide als Reservemittel bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung eingesetzt werden“ Im weiteren Text wird ergänzt: „Die Studienlage zeigt einen Effekt von Cannabinoiden zur Kontrolle von chemoinduzierter Übelkeit und Erbrechen, erlaubt aber keine evidenzbasierte Empfehlung für Palliativpatienten außerhalb antitumoraler Therapien.“

In Onkopedia werden die oralen Cannabinoide bei den „weiteren Medikamenten“ aufgeführt, gleichzeitig wird auf mögliche Nebenwirkungen hingewiesen, siehe Onkopedia Leitlinie Antiemese bei medikamentöser Tumortherapie.

3.2.1.3Systematische Übersichtsarbeiten und klinische Studien

3.2.1.3.1Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV)

Die systematische Übersichtsarbeit der Cochrane Collaboration [33] schloss 23 Studien ein und untersuchte die Wirksamkeit folgender Cannabinoide: Nabilon in 12 Studien, 2-5 x tgl 1-2mg p.o. und Dronabinol in 11 Studien 10-15mg/m² oder 10-15mg abs., bis 5xtgl.) gegen CINV. Die eingeschlossenen Studien stammten fast alle aus der Zeit zwischen 1975 und 1991, in der es noch keine 5-HT3- oder NK1-Rezeptorantagonisten gab. Die Autoren des Reviews treffen folgende zusammenfassende Aussage: „Cannabis-based medications may be useful for treating refractory chemotherapy-induced nausea and vomiting. However, methodological limitations of the trials limit our conclusions and further research reflecting current chemotherapy regimens and newer anti-emetic drugs is likely to modify these conclusions“ [33].

Die systematische Übersichtsarbeit von Tafelski et al. [35] untersuchte sechs systematische Übersichtsarbeiten mit dem Thema Cannabinoide bei CINV. Die Autoren kamen zu dem Ergebnis, dass Cannabinoide nur bei Durchbruchs- oder refraktärer CINV eingesetzt werden sollten.

3.2.1.3.2Klinische Studien zu CINV

Es existieren zwei Studien, die neuere Antiemetika einbeziehen und die nicht in die Übersichtsarbeiten eingeschlossen wurden [27, 28].

Meiri et al. [27] untersuchten in einer randomisierten Placebo-kontrollierten vierarmigen Studie die Wirksamkeit von Dronabinol und Ondansetron auf die verzögerte CINV bei 64 Patienten mit unterschiedlichen Krebserkrankungen, die mit mäßig bis stark emetogener Chemotherapie behandelt wurden. Alle Patienten erhielten zur antiemetischen Prophylaxe Dexamethason und Ondansetron am Tag 1 und zusätzlich entweder Dronabinol („Dronabinolgruppe“) oder Placebo („Placebogruppe“). An den Tagen 2-5 wurde die Dronabinolgruppe in drei weitere Gruppen randomisiert aufgeteilt (Ondansetron, Dronabinol oder Ondansetron + Dronabinol). Die Placebogruppe erhielt an den Tagen 2-5 weder Ondansetron noch Dronabinol, sondern nur Placebo (weshalb die Studie viel zu gering rekrutierte). Der primäre Endpunkt „Verhinderung von verzögerter Übelkeit“ an den Tagen 2 bis 5 nach der Chemotherapie unterschied sich nicht zwischen den drei Behandlungsgruppen (Ondansetron 58%, Dronabinol 54%, Ondansetron + Dronabinol 47%, p=n.s.). Obwohl der Anteil der Patienten ohne verzögerte Übelkeit in der Placebogruppe deutlich geringer war (20%), war dieser Unterschied, möglicherweise aufgrund der geringen Fallzahl, nicht signifikant (Ergebnissicherheit: gering). Bei den sekundären Zielparametern waren Dronabinol, Ondansetron oder die Kombination der beiden Substanzen gleich wirksam und signifikant besser als Placebo bezüglich des Verhinderns von CINV im gesamten Studienzeitraum und Dronabinol besser als Placebo bezüglich des Verhinderns von CINV am ersten Tag.

In der zweiten randomisierten Placebo-kontrollierten Studie untersuchten Duran et al. [28] die Wirksamkeit von Nabiximols auf die verzögerte CINV bei 16 Patienten unter mäßig emetogener Chemotherapie, bei denen es während des vorausgegangenen Chemotherapiezyklus trotz antiemetischer Standarttherapie zu verzögerter CINV gekommen war. In der Interventionsgruppe erhielten die Patienten bei Auftreten von CINV Nabiximols in individueller Dosierung ab zwei Stunden und bis zu Tag 4 nach der Chemotherapie. Ihnen wurde eine toxizitätslimitierte Maximaldosis empfohlen. Dies wurde gegenüber Placebo verglichen. Alle Patienten erhielten als Basis eine antiemetische Standardtherapie. In der Nabiximols-Gruppe trat verzögertes Erbrechen als primärer Zielparameter signifikant seltener auf. Allerdings kam es in dieser Gruppe häufiger zu leicht- bis mäßiggradigen unerwünschten Ereignissen wie Angst, Halluzinationen, Schwindel und Mundtrockenheit (Ergebnissicherheit: gering).

3.2.1.3.3Klinische Studien zu Strahlentherapie-bedingter Übelkeit

Priestman et al. [29] verglichen in einer doppelblinden, randomisierten Cross-over Studie Nabilon mit Metoclopramid zur Prophylaxe von Strahlentherapie-induzierter Übelkeit bei 40 Patienten. Sie fanden keinen Unterschied in der antiemetischen Wirkung von 2mg Nabilon im Vergleich zu 30mg Metoclopramid, berichteten aber von häufigeren unerwünschten Arzneimittelwirkungen, wie bspw. Schwindel, Desorientiertheit, Mundtrockenheit, oder Müdigkeit, wenn die Patienten Nabilon erhalten hatten (Ergebnissicherheit: gering).

Côté et al. [30] untersuchten in einer doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie die Wirksamkeit von Nabilon auf die Übelkeit (sekundärer Zielparameter) von 56 Patientinnen und Patienten mit HNO-Krebserkrankungen während der Radiotherapie. Die Autoren fanden keine Unterschiede in der Übelkeit zwischen den beiden Gruppen (Ergebnissicherheit: moderat).

3.2.1.3.4Klinische Studien zu multifaktorieller Übelkeit

Über einen Zeitraum von 30 Tagen wurden 112 Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren in einem spezialisierten Palliativzentrum beobachtet, von denen 47 Nabilon erhielten, 65 nicht [31]. Die Verbesserung der Übelkeit (und von Schmerzen) war Propensity-Score-bereinigt bei den Patienten, die Nabilon erhielten, signifikant besser. Zur Arzneimittelsicherheit liegen keine Informationen vor. Da die Patienten nicht randomisiert waren, lässt sich aus dieser Studie kein Kausalzusammenhang ableiten (Ergebnissicherheit: sehr gering).

3.2.2Anorexie / Tumorkachexie

3.2.2.1Zusammenfassung

Die Ergebnisse von Strasser et al. [36] geben einen Hinweis, dass weder ein standardisierter Cannabis-Extrakt (THC/CBD), noch reines THC appetitsteigernd bei kachektischen Tumorpatienten wirkt.

Die Ergebnisse von Jatoi et al. [37] geben einen Hinweis, dass Dronabinol einen geringeren Einfluss auf Appetit, Nahrungsaufnahme und Körpergewicht hat als Megestrol.

Die Ergebnisse von Brisbois et al. [38] geben einen Anhaltspunkt, dass Dronabinol den Appetit verbessern kann, aber keinen Einfluss auf die Menge der Nahrungsaufnahme hat, siehe Kapitel 3.2.3.3.

Die Ergebnisse von Turcott et al. geben einen Anhaltspunkt, dass Nabilon zu einer geringfügigen Besserung des Appetits führt, die Kalorienaufnahme und das Körpergewicht nicht beeinflusst, aber zu einer höheren Aufnahme von Kohlenhydraten führt [39].

3.2.2.2Aussagen in Leitlinien

Die ESPEN Leitlinie [40] zur Ernährung von Tumorpatienten hat vier Studien bewertet. Neben den drei unten erwähnten Studien [37, 38, 41] wurde eine nicht-vergleichende Studie [42] aufgenommen. Die ESPEN Leitlinie macht folgende Aussage: "There are insufficient consistent clinical data to recommend cannabinoids to improve taste disorders or anorexia in cancer patients."

3.2.2.3Klinische Studien zur Tumorkachexie

In der randomisierten, doppelblinden, dreiarmigen Studie von Strasser et al. [36] erhielten Patienten (n= 243) mit verschiedenen fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, die einen ungewollten Gewichtsverlust von >5% hatten, über sechs Wochen entweder einen standardisierten Cannabis-Extrakt (zweimal täglich Kapsel mit 2,5mg THC und 1mg Cannabidiol), reines THC (Delta-9-Tetrahydrocannabinol; zweimal täglich Kapsel mit 2,5mg THC) oder ein Placebo. Die primären Endpunkte waren zum einen die Veränderung des Appetits zwischen den Zeitpunkten Studieneintritt und Woche 6, gemessen mittels einer visuellen Analogskala (als Mittelwert der täglichen Messwerte) und zum anderen die Veränderung der Lebensqualität (gemessen mittels einer verkürzten Form des EORTC QLQ-C30). Der gesamte QLQ-C30 wie auch ein Anorexie-Kachexie Fragebogen wurde alle zwei Wochen erhoben. Täglich wurde mittels einer visuellen Analogskala die Nahrungsaufnahme durch den Patienten sowie Stimmung und Übelkeit bewertet. Bezüglich der primären Endpunkte, Appetit und Lebensqualität, zeigte sich nach den sechs Wochen zwischen den drei Armen kein signifikanter Unterschied. Auch in den sekundären Endpunkten gab es keine signifikanten Unterschiede. Die Studie wurde nach einer Zwischenauswertung aufgrund der fehlenden Wirksamkeit vorzeitig beendet (Ergebnissicherheit hoch).

Jatoi et al. [37] untersuchten orales Dronabinol plus Placebo im Vergleich zu dem Progesteronderivat Megestrol (plus Placebo) im Vergleich zu beiden genannten Wirkstoffen. Insgesamt nahmen 469 Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren und Gewichtsverlust an dieser randomisierten, doppelt verblindeten Studie teil. Im Vergleich mit Dronabinol führte Megestrolacetat zu besseren Ergebnissen bei Appetit, Nahrungsaufnahme und Körpergewicht. Die Kombination der beiden Wirkstoffe war nicht wirksamer als Megestrol allein (Ergebnissicherheit hoch).

Turcott et al. [39] untersuchten in einer doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie die Wirksamkeit von Nabilon auf Symptome des Anorexie-Kachexie Syndroms (primärer Zielparameter; AC/S-12 - FAACT) von 33 Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenen Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen. Die Betroffenen erhielten für acht Wochen eine ansteigende Dosis von Nabilon oder Placebo. Die Dosis von Nabilon betrug in den ersten beiden Woche 1xtgl. 0,5mg und von der dritten bis zur achten Woche 1xtgl. 1mg. Die Symptome des Anorexie-Kachexie Syndroms sowie das Körpergewicht unterschieden sich nach vier und acht Wochen nicht zwischen den Gruppen. In der Nabilon Gruppe war der Appetit (VAS) etwas besser (P=0,06) und die Funktionalität, gemessen mit dem EORTC QLQ-C30, signifikant besser (Ergebnissicherheit: gering).

3.2.3Gesuchs- und Geschmacksempfindung

3.2.3.1Zusammenfassung

Die Ergebnisse von Brisbois et al. [38] geben einen Hinweis auf eine Verbesserung des Geschmackserlebens bei Tumorpatienten durch Dronabinol.

3.2.3.2Leitlinien

Die ESPEN Leitlinie macht folgende Aussage: "There are insufficient consistent clinical data to recommend cannabinoids to improve taste disorders or anorexia in cancer patients. "

3.2.3.3Klinische Studien

In der randomisierten, doppelblinden Studie von Brisbois et al. [38] erhielten Patienten (n=46) mit fortgeschrittener oder metastasierter Tumorerkrankung über 18 Tage entweder Dronabinol (zunächst 2,5mg mit steigender Dosierung) oder ein Placebo. Primärer Endpunkt war die Messung von Geschmack und Geruch mittels eines Fragebogens. Sekundäre Endpunkte waren Appetit, Übelkeit, Nahrungsaufnahme (mittels Ernährungstagebuch) und Lebensqualität (mittels FACT-Fragebogen mit einem Anorexie-Kachexie Teil). Geruch und Geschmack sowie Appetit waren im THC Arm signifikant besser als im Placebo-Arm. Die Menge der aufgenommenen Nahrung, die Lebensqualität sowie weitere Anorexie-Kachexieparameter unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Studiengruppen (Ergebnisqualität gering).

3.2.4Schmerz

3.2.4.1Zusammenfassung

3.2.4.1.1Schmerzen bei Tumorpatienten

Die vorliegende Literatur ergibt einen Anhaltspunkt für die fehlende Wirksamkeit von Nabiximols bei Tumorschmerzen.

Die Ergebnisse einer Studie geben einen Anhaltspunkt, dass THC (Nabilon) die Schmerzen während einer Radiotherapie bei HNO-Krebserkrankungen nicht mindert [30].

Für andere Verabreichungsformen von Cannabinoiden liegen keine Daten aus interventionellen Studien vor.

3.2.4.1.2Neuropathische Schmerzen

Der Cochrane Review [43] zum Einsatz von cannabisbasierten Medikamenten bei chronischen neuropathischen Schmerzen (Patienten ohne Tumorerkrankung) gibt einen Hinweis auf die Wirksamkeit von medizinischem Cannabis bei neuropathischen Schmerzen. Allerdings ist das Ausmaß der Schmerzreduktion gering, damit nur begrenzt klinisch relevant und verbunden mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte Wirkungen.

3.2.4.2Leitlinien

3.2.4.2.1Schmerzen bei Tumorpatienten

Die ESMO Leitlinie „Management for cancer pain in adult patients” [44], bewertete insgesamt fünf Studien zur Wirksamkeit von Nabiximols [45, 46, 47, 48, 49] und fasst die Ergebnisse folgendermaßen zusammen: „For advanced cancer patients with pain not fully alleviated by opioid therapy, the additive effect of nabiximols to the on-going opioid treatment remains unclear.“

Die S3-Leitlinie der AMWF „Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung“ macht keine Aussage zum Einsatz von Cannabinoiden in der Schmerztherapie.

3.2.4.2.2Neuropathische Schmerzen (bei Pat. ohne Tumorerkrankungen)

Im Positionspapier der European Pain Federation (EFIC) zur Nutzung von Cannabinoiden zur Behandlung chronischer Schmerzen steht folgende Empfehlung: „Therapy with cannabis‐based medicines should only be considered by experienced clinicians as part of a multidisciplinary treatment and preferably as adjunctive medication if guideline‐recommended first‐and second‐line therapies have not provided sufficient efficacy or tolerability. The quantity and quality of evidence are such that cannabis‐based medicines may be reasonably considered for chronic neuropathic pain“ [50].

3.2.4.3Systematische Übersichtsarbeiten und klinische Studien

3.2.4.3.1Schmerzen bei Tumorpatienten

Eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit mit Metaanalyse [51] schloss 5 RCT mit 1534 Teilnehmern ein, die die Wirkung von Nabiximols oder mukosalem THC-Spray im Vergleich zu Placebo bei starken Tumorschmerzen trotz Opiattherapie untersuchten [45, 47, 48, 49]. Es zeigte sich keine signifikante Schmerzverbesserung durch Cannabinoide und kein Unterschied bei Nebenwirkungen Grad 3-4. Die Patienten, die Cannabinoide erhalten hatten, schätzten ihr Befinden etwas besser ein (p=0.04, NNTB=16), aber die Abbruchrate wegen Nebenwirkungen war höher unter Nabiximols/THC und es kam zu mehr neurologischen und gastrointestinalen Nebenwirkungen als bei Placebo. Die Autoren sahen bei allen fünf Studien eine sehr niedrige Ergebnissicherheit.

Côté et al.[30] untersuchten in einer doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie die Wirksamkeit von Nabilon auf die Schmerzen (sekundärer Zielparameter) von 56 Patientinnen und Patienten mit HNO-Krebserkrankungen während der Radiotherapie. Die Autoren fanden keinen Unterschied bei den Schmerzen zwischen den beiden Gruppen (Ergebnissicherheit: moderat). Näheres zu der Studie siehe 3.2.5.2.

3.2.4.3.2Neuropathischer Schmerz

Ein Cochrane Review [43] zu neuropathischen Schmerzen (keine Tumorpatienten) schließt 16 Studien mit insgesamt 1750 Patienten in verschiedene Metaanalysen ein. Die Autoren stellen eine begrenzte Ergebnissicherheit der Studien für den Einsatz von Cannabispräparaten fest (Nabiximols, 10 Studien, Nabilon, 2 Studien, Dronabinol, 2 Studien und inhalatives THC/CBD-Gemisch, 2 Studien). Die Auswertung ergab einen Hinweis auf die Wirksamkeit von Cannabispräparaten bei neuropathischen Schmerzen mit einer Schmerzreduktion von 4-8 % (sehr niedrige bis moderate Ergebnissicherheit). Die Anzahl an Nebenwirkungen Grad 3-4 unterschieden sich nicht, allerdings ergaben die kumulierten Daten, dass Patienten, die Cannabispräparate erhalten hatten, häufiger die Studien abbrachen (5% vs. 10%) und mehr unerwünschte Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Ängste, psychotische Symptome, Abhängigkeit hatten.

3.2.5Lebensqualität

3.2.5.1Zusammenfassung

Die Ergebnisse einer Studie geben einen Anhaltspunkt, dass mit THC (Nabilon) die Lebensqualität während einer Radiotherapie bei HNO-Krebserkrankungen nicht besser ist als mit einer Placebo-Therapie [30].

Die Ergebnisse von Turcott et al. geben einen Anhaltspunkt, dass Nabilon zu einer Besserung der Lebensqualität bei Patientinnen und Patienten mit Lungenkarzinomen (NSCLC) beitragen kann [39].

3.2.5.2Klinische Studien zu Lebensqualität

Côté et al. [30] untersuchten in einer doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie die Wirksamkeit von Nabilon auf die Lebensqualität (primärer Zielparameter) von 56 Patientinnen und Patienten mit HNO-Krebserkrankungen während der Radiotherapie. Die Betroffenen erhielten für die Dauer der Radiotherapie (7 Wochen) eine ansteigende Dosis von Nabilon oder Plazebo. Die Dosis von Nabilon betrug in der ersten Woche 1xtgl. 0,5mg, in der zweiten Woche 2xtgl. 0,5mg und von der dritten bis zum Abschluss der Radiotherapie 2xtgl. 1mg. Appetit, Übelkeit, Schmerzen und Radiotherapie-assoziierte unerwünschte Wirkungen waren weitere Zielparameter. Die Autoren fanden keine Verlängerung der Zeit, bis sich die Lebensqualität während der Radiotherapie verschlechterte in der Gruppe die Nabilon erhalten hatte. Die Verträglichkeit von Nabilon war in dieser Studie und Dosierung sehr gut (Ergebnissicherheit: moderat).

Turcott et al. [39] untersuchten in einer doppelblinden, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Studie die Wirksamkeit von Nabilon auf die Funktionalität (sekundärer Zielparameter; EORTC QLQ-C30) von 33 Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenen Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen. Die Autoren fanden in der Nabilon-Gruppe eine bessere Funktionalität als in der Plazebo-Gruppe (Ergebnissicherheit: gering). Näheres zu der Studie siehe Kapitel 3.2.2.3.

4Sicherheit

5Literatur

Hillig KW. Genetic evidence for speciation in Cannabis (Cannabaceae). Genetic Resources and Crop Evolution. 2005;52:161-80. DOI:10.1007/s10722-003-4452-y
de Meijer EPM. The Chemical Phenotypes (Chemotypes) of Cannabis. In: Pertwee RG, editor. Handbook of Cannabis: Oxford University Press; 2014. p. 89-110.
Andre CM, Hausman JF, Guerriero G. Cannabis sativa: The Plant of the Thousand and One Molecules. Frontiers in plant science. 2016;7:19.
Mead A. The legal status of cannabis (marijuana) and cannabidiol (CBD) under U.S. law. Epilepsy & Behavior. 2017;70:288-91. DOI:10.1016/j.yebeh.2016.11.021
Fitzgerald KT, Bronstein AC, Newquist KL. Marijuana poisoning. Topics in companion animal medicine. 2013;28(1):8-12. DOI:10.1053/j.tcam.2013.03.004
Turner SE, Williams CM, Iversen L, Whalley BJ. Molecular Pharmacology of Phytocannabinoids. Progress in the chemistry of organic natural products. 2017;103:61-101. DOI:10.1007/978-3-319-45541-9_3
Bundesgesundheitsministerium. Cannabis: Potenzial und Risiken (CaPRis) 2019 [Available from: https://www.bundesgesundheitsministerium.de/service/publikationen/drogen-und-sucht/details.html?bmg%5Bpubid%5D=3260].
Dale T, Downs J, Olson H, Bergin AM, Smith S, Leonard H. Cannabis for refractory epilepsy in children: A review focusing on CDKL5 Deficiency Disorder. Epilepsy Res. 2019;151:31-9. DOI:10.1016/j.eplepsyres.2019.02.001
Billakota S, Devinsky O, Marsh E. Cannabinoid therapy in epilepsy. Curr Opin Neurol. 2019;32(2):220-6. DOI:10.1097/WCO.0000000000000660
White CM. A Review of Human Studies Assessing Cannabidiol's (CBD) Therapeutic Actions and Potential. J Clin Pharmacol. 2019. DOI:10.1002/jcph.1387
McGuire P, Robson P, Cubala WJ, Vasile D, Morrison PD, Barron R, et al. Cannabidiol (CBD) as an Adjunctive Therapy in Schizophrenia: A Multicenter Randomized Controlled Trial. Am J Psychiatry. 2018;175(3):225-31. DOI:10.1176/appi.ajp.2017.17030325
Boggs DL, Surti T, Gupta A, Gupta S, Niciu M, Pittman B, et al. The effects of cannabidiol (CBD) on cognition and symptoms in outpatients with chronic schizophrenia a randomized placebo controlled trial. Psychopharmacology (Berl). 2018;235(7):1923-32. DOI:10.1007/s00213-018-4885-9
Leweke FM, Piomelli D, Pahlisch F, Muhl D, Gerth CW, Hoyer C, et al. Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizophrenia. Translational psychiatry. 2012;2:e94. DOI:10.1038/tp.2012.15
Kiefer A, Eckert-Lill C, Bussick D, Hörning M, Reimann H. Cannabis für medizinische Zwecke und seine ärztliche Verordnung. Bundesgesundheitsblatt. 2019;62:811-7. DOI:10.1007/s00103-019-02970-6
Lanz C, Mattsson J, Soydaner U, Brenneisen R. Medicinal Cannabis: In Vitro Validation of Vaporizers for the Smoke-Free Inhalation of Cannabis. PLoS One. 2016;11(1):e0147286. DOI:10.1371/journal.pone.0147286
Moir D, Rickert WS, Levasseur G, Larose Y, Maertens R, White P, et al. A comparison of mainstream and sidestream marijuana and tobacco cigarette smoke produced under two machine smoking conditions. Chem Res Toxicol. 2008;21(2):494-502. DOI:10.1021/tx700275p
Grotenhermen F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clin Pharmacokinet. 2003;42(4):327-60. DOI:10.2165/00003088-200342040-00003
Walsh D, Nelson KA, Mahmoud FA. Established and potential therapeutic applications of cannabinoids in oncology. Support Care Cancer. 2003;11(3):137-43. DOI:10.1007/s00520-002-0387-7
Müller-Vahl K, Grotenhermen F. Medizinisches Cannabis: Die wichtigsten Änderungen. Dtsch Arztebl International. 2017;114(8):352-356.
Bonn-Miller MO, Loflin MJE, Thomas BF, Marcu JP, Hyke T, Vandrey R. Labeling Accuracy of Cannabidiol Extracts Sold Online. JAMA. 2017;318(17):1708-9. DOI:10.1001/jama.2017.11909
Pertwee RG, Howlett AC, Abood ME, Alexander SP, Di Marzo V, Elphick MR, et al. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIX. Cannabinoid receptors and their ligands: beyond CB(1) and CB(2). Pharmacol Rev. 2010;62(4):588-631. DOI:10.1124/pr.110.003004
Lu Y, Anderson HD. Cannabinoid signaling in health and disease. Can J Physiol Pharmacol. 2017;95(4):311-27. DOI:10.1139/cjpp-2016-0346
Turcotte C, Blanchet MR, Laviolette M, Flamand N. The CB2 receptor and its role as a regulator of inflammation. Cell Mol Life Sci. 2016;73(23):4449-70. DOI:10.1007/s00018-016-2300-4
Hoch E, Friemel CM, Schneider M. Cannabis: Potenzial und Risiko: Eine wissenschafltliche Bestandsaufnahme: Springer-Verlag Berlin Heidelberg; 2019.
Laprairie RB, Bagher AM, Kelly ME, Denovan-Wright EM. Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor. Br J Pharmacol. 2015;172(20):4790-805. DOI:10.1111/bph.13250
Smith LA, Azariah F, Lavender VT, Stoner NS, Bettiol S. Cannabinoids for nausea and vomiting in adults with cancer receiving chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev. 2015(11):Cd009464. DOI:10.1002/14651858.CD009464.pub2
Meiri E, Jhangiani H, Vredenburgh JJ, Barbato LM, Carter FJ, Yang HM, et al. Efficacy of dronabinol alone and in combination with ondansetron versus ondansetron alone for delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting. Curr Med Res Opin. 2007;23(3):533-43. DOI:10.1185/030079907x167525
Duran M, Perez E, Abanades S, Vidal X, Saura C, Majem M, et al. Preliminary efficacy and safety of an oromucosal standardized cannabis extract in chemotherapy-induced nausea and vomiting. Br J Clin Pharmacol. 2010;70(5):656-63. DOI:10.1111/j.1365-2125.2010.03743.x
Priestman SG, Priestman TJ, Canney PA. A double-blind randomised cross-over comparison of nabilone and metoclopramide in the control of radiation-induced nausea. Clin Radiol. 1987;38(5):543-4. DOI:10.1016/s0009-9260(87)80151-4
Cote M, Trudel M, Wang C, Fortin A. Improving Quality of Life With Nabilone During Radiotherapy Treatments for Head and Neck Cancers: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2016;125(4):317-24. DOI:10.1177/0003489415612801
Maida V, Ennis M, Irani S, Corbo M, Dolzhykov M. Adjunctive nabilone in cancer pain and symptom management: a prospective observational study using propensity scoring. J Support Oncol. 2008;6(3):119-24. PMID:18402303
Hesketh PJ, Kris MG, Basch E, Bohlke K, Barbour SY, Clark-Snow RA, et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2017;35(28):3240-61. DOI:10.1200/JCO.2017.74.4789
Smith LA, Jess CE. Cannabinoids for nausea and vomiting in cancer patients receiving chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev. 2011;33(8):3415-22. DOI: Smith LA, Jess CE. Cannabinoids for nausea and vomiting in cancer patients receiving chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev. 2011;33(8):3415-22. DOI:10.1002/14651858.CD009464.pub2
Mücke M, Weier M, Carter C, Copeland J, Degenhardt L, Cuhls H, et al. Systematic review and meta-analysis of cannabinoids in palliative medicine. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2018;9(2):220-34. DOI:10.1002/jcsm.12273
Tafelski S, Hauser W, Schafer M. Efficacy, tolerability, and safety of cannabinoids for chemotherapy-induced nausea and vomiting--a systematic review of systematic reviews. Schmerz. 2016;30(1):14-24. DOI:10.1007/s00482-015-0092-3
Strasser F, Lüftner D, Possinger K, Ernst G, Ruhstaller T, Meissner W, et al. Comparison of Orally Administered Cannabis Extract and Delta-9-Tetrahydrocannabinol in Treating Patients With Cancer-Related Anorexia-Cachexia Syndrome: A Multicenter, Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial From the Cannabis-In-Cachexia-Study-Group. J Clin Oncol. 2006;24(21):3394-400. DOI:10.1200/JCO.2005.05.1847
Jatoi A, Windschitl HE, Loprinzi CL, Sloan JA, Dakhil SR, Mailliard JA, et al. Dronabinol versus megestrol acetate versus combination therapy for cancer-associated anorexia: a North Central Cancer Treatment Group study. J Clin Oncol. 2002;20(2):567-73. DOI:10.1200/JCO.2002.20.2.567
Brisbois TD, de K, I, Watanabe SM, Mirhosseini M, Lamoureux DC, Chasen M, et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol may palliate altered chemosensory perception in cancer patients: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial. Ann Oncol. 2011;22(9):2086-93. DOI:10.1093/annonc/mdq727
Turcott JG, Del Rocio Guillen Nunez M, Flores-Estrada D, Onate-Ocana LF, Zatarain-Barron ZL, Barron F, et al. The effect of nabilone on appetite, nutritional status, and quality of life in lung cancer patients: a randomized, double-blind clinical trial. Support Care Cancer. 2018;26(9):3029-38. DOI:10.1007/s00520-018-4154-9
Arends J, Bachmann P, Baracos V, Barthelemy N, Bertz H, Bozzetti F, et al. ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients. Clin Nutr. 2017;36(1):11-48. DOI:10.1016/j.clnu.2016.07.015
Strasser F, Blum D, Bueche D. Invasive palliative interventions: when are they worth it and when are they not? Cancer J. 2010;16(5):483-7. DOI:10.1097/PPO.0b013e3181f842b3
Nelson K, Walsh D, Deeter P, Sheehan F. A phase II study of delta-9-tetrahydrocannabinol for appetite stimulation in cancer-associated anorexia. J Palliat Care. 1994;10(1):14-8. PMID:8035251
Mücke M, Phillips T, Radbruch L, Petzke F, Hauser W. Cannabis-based medicines for chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018;3:Cd012182. DOI:10.1002/14651858.CD012182.pub2
Fallon M, Giusti R, Aielli F, Hoskin P, Rolke R, Sharma M, et al. Management of cancer pain in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2018;29(Supplement_4):iv166-iv91. DOI:10.1093/annonc/mdy152
Johnson JR, Burnell-Nugent M, Lossignol D, Ganae-Motan ED, Potts R, Fallon MT. Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of the efficacy, safety, and tolerability of THC:CBD extract and THC extract in patients with intractable cancer-related pain. J Pain Symptom Manage. 2010;39(2):167-79. DOI:10.1016/j.jpainsymman.2009.06.008
Johnson JR, Lossignol D, Burnell-Nugent M, Fallon MT. An open-label extension study to investigate the long-term safety and tolerability of THC/CBD oromucosal spray and oromucosal THC spray in patients with terminal cancer-related pain refractory to strong opioid analgesics. J Pain Symptom Manage. 2013;46(2):207-18. DOI:10.1016/j.jpainsymman.2012.07.014
Portenoy RK, Ganae-Motan ED, Allende S, Yanagihara R, Shaiova L, Weinstein S, et al. Nabiximols for opioid-treated cancer patients with poorly-controlled chronic pain: a randomized, placebo-controlled, graded-dose trial. J Pain. 2012;13(5):438-49. DOI:10.1016/j.jpain.2012.01.003
Fallon MT, Albert Lux E, McQuade R, Rossetti S, Sanchez R, Sun W, et al. Sativex oromucosal spray as adjunctive therapy in advanced cancer patients with chronic pain unalleviated by optimized opioid therapy: two double-blind, randomized, placebo-controlled phase 3 studies. British Journal of Pain. 2017;11(3):119-33. DOI:10.1177/2049463717710042
Lichtman AH, Lux EA, McQuade R, Rossetti S, Sanchez R, Sun W, et al. Results of a Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study of Nabiximols Oromucosal Spray as an Adjunctive Therapy in Advanced Cancer Patients with Chronic Uncontrolled Pain. J Pain Symptom Manage. 2018;55(2):179-88 e1. DOI:10.1016/j.jpainsymman.2017.09.001
Hauser W, Finn DP, Kalso E, Krcevski-Skvarc N, Kress HG, Morlion B, et al. European Pain Federation (EFIC) position paper on appropriate use of cannabis-based medicines and medical cannabis for chronic pain management. Eur J Pain. 2018;22(9):1547-64. DOI:10.1002/ejp.1297
Hauser W, Welsch P, Klose P, Radbruch L, Fitzcharles MA. Efficacy, tolerability and safety of cannabis-based medicines for cancer pain : A systematic review with meta-analysis of randomised controlled trials. Schmerz 33:424-436. 2019. DOI:10.1007/s00482-019-0373-3
Wang T, Collet JP, Shapiro S, Ware MA. Adverse effects of medical cannabinoids: a systematic review. CMAJ. 2008;178(13):1669-78. DOI:10.1503/cmaj.071178
Rossato M, Ion PF, Ferigo M, Clari G, Foresta C. Human sperm express cannabinoid receptor Cb1, the activation of which inhibits motility, acrosome reaction, and mitochondrial function. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(2):984-91. DOI:10.1210/jc.2004-1287
Slatkin NE. Cannabinoids in the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting: beyond prevention of acute emesis. J Support Oncol. 2007;5(5 Suppl 3):1-9. PMID:17566383

6[Kapitel nicht relevant]

7[Kapitel nicht relevant]

8[Kapitel nicht relevant]

9[Kapitel nicht relevant]

10Anschriften der Verfasser

CAM-Cancer Consortium

NAFKAM - The National Research Center
in Complementary and Alternative Medicine

UiT The Arctic University of Norway

NO 9037 Tromsø

nafkam@helsefak.uit.no

Dr. med. Markus Horneber

Klinikum Nürnberg
Klinik für Innere Medizin 3
Schwerpunkt Pneumologie

Prof.-Ernst-Nathan-Str. 1

90491 Nürnberg

Markus.Horneber@klinikum-nuernberg.de

Christian Landwehr

Klinikum Nürnberg
Ambulantes BehandlungsCentrum
Klinik für Innere Medizin / Onkologie und Hämatologie

Prof.-Ernst-Nathan-Str. 1

90419 Nürnberg

christian.landwehr@klinikum-nuernberg.de

Prof. Dr. rer. nat. Christoph Ritter

Universität Greifswald
Institut für Pharmazie, Klinische Pharmazie

Friedrich-Ludwig-Jahn-Str. 17

17487 Greifswald

ritter@uni-greifswald.de

Janine Ziemann

Unimedizin Greifswald
Institut für Community Medicine
Abt. Methoden der Community Medicine

Walther-Rathenau-Str. 48

17475 Greifswald

janine.ziemann@med.uni-greifswald.de

11Link zur englischen Version

12Erklärung zu möglichen Interessenskonflikten

Kommentare

Die Kommentarfunktion steht für archivierte Versionen nicht zur Verfügung.

Download

Reference:

Quellenangabe:

Onkopedia-Leitlinien werden kontinuierlich an den Stand des Wissens angepasst. Die jeweils gültige Version, AGB und Nutzungsbedingungen finden Sie unter www.onkopedia.com.

Für die kommerzielle Nutzung wenden Sie sich bitte an onkopedia@dgho.de.

Onkopedia guidelines are continuously adapted to the state of knowledge. The currently valid version, terms of use and general terms and conditions can be found at onkopedia-guidelines.info.

For commercial use, please contact onkopedia@dgho.de.

Archiviert, nicht die aktuelle Version der Leitlinie