Monoklonale B Lymphozytose

Die Monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL) ist definiert durch den Nachweis einer monoklonalen B-Zell-Population im peripheren Blut mit [2]:

• Leichtkettenrestriktion (kappa:lambda von <3:1 oder <0,3:1) oder

• monoklonalem Immunglobulin-Schwerkettengen-Rearrangement oder

• 25% B-Zellen mit niedriger oder fehlender Expression von Oberflächen-Immunglobulinen oder

• eine B-Zellpopulation mit einem aberranten Immunphänotyp

Die entsprechenden Befunde müssen für mindestens 3 Monate reproduzierbar und stabil sein.

Die folgenden Kriterien schließen jedoch eine MBL aus:

• Lymphadenopathie oder Organomegalie oder

• assoziierte Autoimmunerkrankung (z.B. AIHA) oder infektiöse Komplikation oder

• B-Lymphozyten >5 G/l im peripheren Blut oder

• jedes andere Merkmal einer manifesten lymphoproliferativen Neoplasie

In 80% der Fälle weist die MBL einen CLL-Phänotyp auf („CLL-like MBL“: Leichtkettenrestriktion, CD5⁺/CD19⁺/CD20^low/CD23⁺/Ig^low). Die beiden häufigsten abweichenden Phänotypen sind die MBL mit atypischem CLL-Phänotyp (Leichtkettenrestriktion, CD5⁺/CD19⁺/ CD20⁺/CD23⁺/Ig⁺ oder CD5⁺/CD19⁺/ CD20^low/CD23^-/ Ig⁺) und die MBL mit Non-CLL-Phänotyp (Leichtkettenrestriktion, CD5^-/CD19⁺/CD20⁺/ Ig⁺) [3].

Eine MBL findet sich in der Allgemeinbevölkerung bei etwa 0,5-5% [4]. Die Prävalenz ist dabei abhängig von der diagnostischen Methode einerseits und dem Patientenalter andererseits. Mit zunehmendem Alter steigt die Prävalenz an und ist überdies deutlich erhöht bei Personengruppen mit Verwandten ersten Grades, die an einer manifesten lymphoproliferativen Erkrankung erkrankt sind.

Für eine MBL beträgt das Risiko für den Übergang in eine behandlungsbedürftige CLL oder ein anderes malignes Lymphom ca. 1-2% pro Jahr [7]. Epidemiologische Untersuchungen belegen individuelle Schwankungen in der Progressionswahrscheinlichkeit [5, 6]. Große Analysen haben andererseits gezeigt, dass nahezu jeder CLL eine MBL vorangeht [1].

Die bekannten Progressionsfaktoren der CLL erlauben keine zuverlässige Abschätzung der Progressionswahrscheinlichkeit einer „CLL-type-MBL“. Es lässt sich lediglich feststellen, dass die Prävalenz CLL-typischer zytogenetischer (z.B. del(13q)) oder molekulargenetischer Läsionen (z.B. IgHV-Mutationsstatus) mit steigenden Lymphozytenwerten zunimmt [4, 8]. Obwohl größere Studien hierzu noch fehlen, kann derzeit als praktisch relevanter Grenzwert eine monoklonale B-Zell-Lymphozytose von ≥1,9 G/l angesehen werden (s.u.).

Die Diagnose einer MBL ist häufig ein Zufallsbefund. Liegen dem hingegen konkrete Verdachtsmomente für eine lymphoproliferative Erkrankung vor, insbesondere eine persistierende Lymphozytose, resultiert die Diagnose einer MBL in der Regel aus der entsprechenden Ausschlussdiagnostik. Ein diagnostischer Algorithmus ist in der nachfolgenden Übersicht dargestellt, siehe Abbildung 1.

1 NHL-typische Symptome: B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust), Autoimmunzytopenien, opportunistische Infekte2 Die aleukämische Verlaufsform der CLL wird als kleinzelliges lymphozytisches Lymphom (SLL) klassifiziert.

Ziele von Verlaufskontrollen sind initial der Ausschluss einer behandlungsbedürftigen lymphoproliferativen Erkrankung in einem früheren Stadium und im weiteren Verlauf eine möglichst frühzeitige Erfassung der Entwicklung hin zu einer prognostisch ungünstigen oder behandlungsbedürftigen lymphoproliferativen Erkrankung.

Da 90% der Individuen mit einer MBL und einer stabilen Lymphozytose von <1,9 G/l keine Progredienz über 5 Jahre zeigen, erscheint in diesem Kollektiv eine einmalige Verlaufskontrolle per Immunphänotypisierung 6-12 Monate nach Erstdiagnose als ausreichend [5], siehe Tabelle 1.

Individuen mit einer Lymphozytose ≥1,9 G/l weisen ein höheres Progressionsrisiko auf, weswegen in diesem Kollektiv regelmäßige Kontrollen in Abständen von 6-12 Monaten indiziert erscheinen. Zusätzlich zur Immunphänotypisierung sollte hier auch eine körperliche Untersuchung, evtl. auch erweitert um eine sonographische Untersuchung des Abdomens einschließlich Lymphknoten-Sonographie, zur Erkennung einer Lymphadenopathie oder von Organomegalien durchgeführt werden [5].

Ab ≥5,0 G/l B-Zellen oder bei zusätzlichem Auftreten Lymphom-typischer Symptome (z.B. Lymphadenopathie, Splenomegalie, Autoimmun-Zytopenie) liegt eine manifeste lymphoproliferative Erkrankung (CLL etc.) vor. Zur entsprechenden Diagnostik siehe dort.

1. Landgren O, Albitar M, Ma W et al. B-cell clones as early markers for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 360:659-667, 2009. PMID: 19213679

2. Marti GE, Rawstron AC, Ghia P et al. Diagnostic criteria for monoclonal B-cell lymphocytosis. Br J Haematol 130:325-332, 2005. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2005.05550.x

3. Mulligan CS, Thomas ME, Mulligan SP. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2008;359:2065-2066, 2008. PMID: 18987375

4. Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SJ et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 359:575-583, 2008. PMID: 18687638

5. Rawstron AC. Monoclonal B-cell lymphocytosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 430-439, 2009. PMID: 20008229

6. Rossi D, Sozzi E, Puma A et al. The prognosis of clinical monoclonal B cell lymphocytosis differs from prognosis of Rai 0 chronic lymphocytic leukaemia and is recapitulated by biological risk factors. Br J Haematol 146:64-675, 2009. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2009.07711.x

7. Shanafelt TD, Ghia P, Lanasa MC et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL): biology, natural history and clinical management. Leukemia 24:512-520, 2010. DOI: 10.1038/leu.2009.287

8. Shanafelt TD, Kay NE, Rabe KG et al. Brief report: natural history of individuals with clinically recognized monoclonal B-cell lymphocytosis compared with patients with Rai 0 chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 27:3959-3963, 2009. DOI: 10.1200/JCO.2008.21.2704