Morbus Waldenström

Stand: 17.2.2010

Autoren: ##AUTOREN_KURZ##

1 Definition und Basisinformationen

Der Morbus Waldenström gehört zu den indolenten Lymphomen.

2 Klinisches Bild

Grundsätzlich muss zwischen Symptomen unterschieden werden, die durch das zugrunde liegende Lymphom (z.B. hämatopoetische Insuffizienz) oder durch eine hohe IgM-Serumkonzentration verursacht werden. Manche Patienten leiden unter einer ausgeprägten Splenomegalie, während nodale Manifestationen im Sinne einer ‚bulky disease’ eher selten sind. Durch die IgM Paraproteinämie kann es zu einer Vielzahl von Symptomen kommen: bei ca. jedem fünften Patienen mit M. Waldenström kommt es zu IgM assoziierten Neuropathien oder Typ I-Kryoglobulinämie.

Infolge hoher IgM-Konzentrationen kann es zudem zu Mikrozirkulationsstörungen mit Ausbildung eines Hyperviskositätssyndroms (z.B. Sehstörungen, Ataxie, Bewusstseinsstörungen) kommen.

3 Diagnostik

Der M. Waldenström wird durch die histopathologische Diagnose eines lymphoplasmazytischen Lymphoms (LPL) mit monoklonaler IgM Gammopathie unabhängig von der IgM-Serumkonzentration definiert. Obligat für die Definition des M. Waldenström ist die Infiltration des Knochenmarks durch das LPL.

Eine ausführliche Diagnostik vor Therapiebeginn ist essentiell und entspricht der Diagnostik des follikulären Lymphoms, wobei die quantitative Bestimmung der Immunglobuline und der Nachweis des IgM Paraproteins durch Immunfixation obligat ist und bei Vorliegen von Hyperviskositätssyndroms entsprechend ergänzt werden sollte (z.B. Augenhintergrundspiegelung bei Sehstörungen).

Um Patienten mit einem erhöhten Risiko für Akut- und/oder Spätkomplikationen identifizieren zu können, sind Untersuchungen der Lungenfunktion und des Herzens (EKG, Herz-Echo) vor Therapiebeginn obligat.

4 Stadieneinteilung

Das Stadium beim WM entspricht aufgrund des obligaten KM-Befall per definitionem Stadium IV.

5 Risikogruppen

Für die Prognose entscheidend ist das Alter, die Höhe des β2-Mikroglobulins, Zytopenien und die Höhe der Gammopathie. Diese Parameter wurden im sog. ‚International scoring system for Waldenström’s macroglobulinemia“ (ISSWM) zusammengefasst. Dieser prognostische Index unterscheidet drei Risikogruppen voneinander, wobei die Hochrisiko-Patienten ein 5-Jahresüberleben von 36 % im Vergleich zu 87 % in der Niedrigrisikogruppe aufweisen (Tabelle 1).

Tabelle 1: Internationaler Prognostischer Index (ISSWM) [1]

¹Weitere Risikofaktoren- jeder der 4 Parameter zählt als 1 Risikopunkt;²Hb - Hämoglobin;³Thrombo - Thrombozyten;⁴β2M - beta 2 Mikroglobulin;⁵IgM - monoklonale Proteinkonzentration;⁶ÜLR - Überlebensrate;

6 Therapie

Wie beim follikulären Lymphom wird der WM nur bei krankheitsassoziierten Symptome (B-Symptome, hämatopoetische Insuffizienz, Einschränkung der Lebensqualität durch Lymphomprogression, Hyperviskositätssyndrom, IgM assoziierte Neuropathien) behandelt.

Die Therapie des M. Waldenström richtet sich nach dem Allgemeinzustand bzw. nach eventuell vorhandenen Komorbiditäten des Patienten. Grundsätzlich ist zu berücksichtigen, dass es keine Standardtherapie des M. Waldenström gibt. Randomisierte Studien zum M. Waldenström sind bislang kaum publiziert [2]. Ein Therapie - Algorithmus für die Erstlinientherapie ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Erstlinientherapie

¹AZ - Allgemeinzustand;²ECOG - Score nach ECOG / WHO / Zubrod zur Klassifikation des Allgemeinzustands;

6.1 Erstlinientherapie

1. In den wenigen Fällen mit symptomatischer Hyperviskosität ist eine Plasmapherese zu raschen Senkung der Viskosität notwendig, allerdings muß eine systemische Therapie angeschlossen werden.
2. Standard für die Induktionstherapie bei ‚medically fit’ Patienten mit WM ist die Kombinationstherapie mit Rituximab und einer Standardchemotherapie. Mögliche Kombinationsregime sind R-Bendamustin, R-FC, und R-CHOP (siehe Tabelle 1).
3. Bei älteren komorbiden Patienten ist eine Rituximab-Monotherapie eine Alternative, allerdings ist die Ansprechrate (20 - 50 %) geringer und das mediane krankheitsfreie Intervall deutlich kürzer als nach einer kombinierten Immuno-Chemotherapie. Speziell ist zu beachten, dass das Ansprechen nach Rituximab verzögert erfolgt (medianen Zeit bis zum Ansprechen z.T. > 4 Monate) und es zu einem vorübergehenden IgM-Anstieg (Flare-Phänomen) mit der Gefahr einer kritischen Hyperviskosität kommen kann. Bei hohen IgM Werten (über 50g/l) sollte deshalb vor der Gabe von Rituximab durch Plasmapherese die IgM Konzentration im Serum gesenkt werden
4. Die Radioimmunotherapie (RIT) mit Yttrium-90- Ibritumomab-Tiuxetan) ist aufgrund des hohen Infiltrationsgrades des Knochenmarks durch Lymphomzellen als Monotherapie in der Regel nicht anwendbar.
5. Der Stellenwert der myeloablativen Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stamm¬zelltransplantation (ASCT) ist derzeit in erster Remission nicht gesichert.
6. Eine Erhaltungstherapie ist beim WM nicht etabliert.

Tabelle 2: Kombinierte Immunchemottherapie (Regime)

Informationen zum Zulassungsstatus sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Zulassungsstatus der Medikamente

Substanz	Zulassung	Anmerkungen
Bendamustin		Non - Hodgkin Lymphome
Chlorambucil		M. Waldenström
Cyclophosphamid		Non - Hodgkin Lymphome
Doxorubicin		wirksam in Phase III Studie
Fludarabin		wirksam in Phase III Studie
Mitoxantron		Non - Hodgkin Lymphome
Prednison		Non - Hodgkin Lymphome
Rituximab		Erstlinie - Induktion: Wirkung in Phase III Studie als Kombination mit Chemotherapie gezeigt
		Rezidiv / Refraktär - Induktion: Wirkung in Phase III Studie als Kombination mit Chemotherapie gezeigt
		Erhaltung / Konsolidierung: Wirkung in Phase III Studie als Monotherapie gezeigt
Vincristin		Non - Hodgkin Lymphome

zugelassen nicht zugelassen

6.2 Therapie im Rezidiv

1. Bei längerer Remissionsdauer (> 6 Monate) kann ein erneuter Versuch mit einer im Vergleich zur Initialtherapie nicht kreuzresistenten Rituximab/Chemotherapie versucht werden.
2. Eine Fludarabin-haltige Therapie erzielt im Vergleich zu Chlorambucil ein längeres progressions-freies Überleben, allerdings keinen Vorteil im Gesamtüberleben.
3. Eine Reihe von Phase II-Studien haben molekulare Ansätze beim rezidivierten WM getestet (Bortezomib und Thalidomid).
4. Bei jüngeren Patrienten kann individuell eine Hochdosiskonsolidierung oder bei Hochrisikopatienten eine allogene Transplantation diskutiert werden.

7 Verlaufskontrolle und Nachsorge

Die Verlaufskontrollen und die Nachsorge entsprechen denen des follikulären Lymphoms.

8 Literatur

9 Anschriften der Verfasser

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