Multiples Myelom
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1Definition und Basisinformationen
Das Multiple Myelom (MM) ist eine durch monoklonale Plasmazellvermehrung im Knochenmark charakterisierte, nach WHO-Kriterien den B-Zell-Lymphomen zugehörige, maligne Erkrankung mit vermehrter Produktion kompletter oder inkompletter monoklonaler Immunglobuline. Diese sind als sogenanntes „Paraprotein“ (=monoklonales Protein) bzw. M-Gradient in Serum und/oder Urin nachweisbar.
1.1Epidemiologie
Jährlich erkranken in Deutschland etwa 3.000 Männer und etwa 2.700 Frauen neu an einem Multiplen Myelom (ICD10-C90). Das MM ist somit nach Leukämien und Non-Hodgkin-Lymphomen die dritthäufigste hämatologische Neoplasie und für ca. 1% aller Krebserkrankungen in Deutschland verantwortlich. Es besteht eine altersabhängige, geschlechtsspezifische und ethnische Variabilität. Die Erkrankungshäufigkeit steigt ab dem Alter von 50 Jahren signifikant an, Erkrankungen vor dem 35. Lebensjahr sind selten. Das mediane Erkrankungsalter beträgt 71 Jahre bei Männern und 73 Jahre bei Frauen.
Die Inzidenzrate hat sich in den letzten Jahren kaum verändert, während die Fallzahlen - der demographischen Entwicklung folgend - leicht angestiegen sind. Die nach Europastandard altersstandardisierte Inzidenz lag bei Männern im Zeitraum von 2005-2009 durchschnittlich bei 5,4 Erkrankungen/100.000 Einwohnern, und für Frauen bei 3,7 Erkrankungen/100.000 Einwohnern [1].
1.2Risikofaktoren
In der schwarzen Bevölkerung der USA findet sich im Vergleich zur kaukasischen Bevölkerung eine etwa doppelt so hohe Inzidenz, die niedrigsten Inzidenzraten werden aus China berichtet. Eine familiäre Häufung ist selten, für Verwandte ersten Grades konnte jedoch ein erhöhtes Erkrankungsrisiko nachgewiesen werden. Die Ätiologie der Erkrankung ist ungeklärt. Exposition gegenüber ionisierender Strahlung, Pestiziden und Produkten der Petrochemie / Gummiverarbeitung, sowie Adipositas und chronische Infektionen werden, neben anderen, als mögliche Riskofaktoren für die Entwicklung eines MM diskutiert [2, 3]. Der Erkrankung regelhaft voraus geht eine monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) [4, 5], siehe auch Leitlinie Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz. Die MGUS Prävalenz liegt in Deutschland in der Altersgruppe zwischen dem 45. und 75. Lebensjahr bei 3,5% [6]. Bei einem MGUS besteht das Risiko einer Progredienz in ein behandlungsbedürftiges MM oder eine andere lymphoproliferative Erkrankung in Höhe von etwa 1%/Jahr [7]. Für ältere Patienten mit MGUS ergaben sich in einer Kohortenstudie Hinweise auf eine kürzere Lebenserwartung [8].
2Klinisches Bild
Die Symptome des MM sind vielgestaltig und oftmals unspezifisch. Nicht selten bestehen Beschwerden über mehrere Monate, bevor die Diagnose einer MM Erkrankung gestellt wird, jedoch sind bis zu 25% der Patienten bei Diagnosestellung beschwerdefrei [9, 10].
Häufige Symptome bei Diagnose der Erkrankung sind [12]:
Fatigue (ca. 40%), oftmals anämiebedingt
Knochenschmerzen (ca. 60%), zumeist im Bereich des Stammskeletts, verursacht durch lokalisierte oder generalisierte Knochendestruktion, einschließlich pathologischer Frakturen und Symptome der Hyperkalzämie (ca.10-20%)
Infektneigung (ca.10-20%), mitbedingt durch sekundären Antikörpermangel
Gewichtsverlust (ca. 25%)
schäumender Urin und Nierenfunktionsverschlechterung als Zeichen einer Bence-Jones-Proteinurie oder Albuminurie (Amyloidoise). Die vermehrt gebildeten Immunglobulin-Leichtketten werden glomerulär filtriert. Wird die Resorptionskapazität der proximalen Tubuli überschritten, kommt es zur Ausscheidung über den Urin und / oder zur Ausfällung in Gegenwart des Tamm-Horsfall-Proteins im distalen Tubulus (Cast-Nephropathie [12]).
Weiterhin können Seh- und Gedächtnisstörungen, Schwindel, Angina pectoris, Angina abdominalis oder Blutungsneigung im Rahmen eines Hyperviskositätssyndroms auftreten, das beim MM im Unterschied zur Makroglobulinämie Waldenström jedoch relativ selten vorkommt. Weiterhin kann eine MM assoziierte AL-Amyloidose, bedingt durch die Ablagerungen fehlgefalteter Proteine, zusätzlich zu vielgestaltigen Funktionseinschränkungen führen. Amyloidotische Ablagerungen können prinzipiell nahezu alle Organe betreffen, am häufigsten sind dies die Niere (Albuminurie, Insuffizienz), gefolgt vom Herzen (diastolische Relaxationsstörung, Herzseptum- und Herzwandverdickung, Proarrhythmie), dem Gastrointestinaltrakt (Diarrhoe, Gewichtsverlust), der Leber (Organomegalie, Insuffizienz) und dem autonomen und peripheren Nervensystem (orthostatische Dysregulation, periphere Neuropathie).
Werden monoklonale Plasmazellherde außerhalb des Knochenmarks nachgewiesen, so spricht man von extramedullärer Erkrankung [13]. Hierzu zählen neben der Plasmazell-Leukämie Weichteiltumoren mit direkter Verbindung zu ossären Manifestationen, aber auch durch hämatogene Streuung entstandene, unabhängige Absiedlungen in Organen oder Weichteilen [14]. Sind diese klinisch inapparent werden sie häufig nicht diagnostiziert, insbesondere dann, wenn keine Schnittbildgebung durchgeführt wird. Ein Auftreten extramedullärer Manifestationen ist mit einer schlechten Prognose assoziiert.
3Klassifikation
3.1allgemein
Der Typ des gebildeten monoklonalen Immunglobulins und der dazugehörigen Immunglobulin-Leichtkette wird zur Einteilung des MM genutzt. IgG- und IgA-MM haben hierbei die höchste Inzidenz. Sie repräsentieren zusammen mit den Leichtkettenmyelomen, bei denen lediglich inkomplette Immunglobuline (freie Leichtketten) gebildet werden, ca. 90 % der Myelomerkrankungen [11]. Selten sind das IgD-, IgE- oder IgM-MM. Klinisch kann das IgM-MM von anderen IgM sezernierenden Erkrankungen, wie z.B. dem M. Waldenström, meist durch das Vorliegen von Osteolysen sowie eine erhöhte Inzidenz von IGH Translokationen (t(11;14), t(14;16), t(4;14), t(14;20)) mittels FISH Analyse unterschieden werden.
3.2Sonderformen
Das solitäre Plasmozytom ist ein isolierter Plasmazelltumor ohne systemische Beteiligung. Die WHO unterscheidet solitäre ossäre Plasmozytome und extraossäre, extramedulläre Plasmozytome. Die Diagnose muss bioptisch gesichert werden. Therapie der Wahl ist die lokale Bestrahlung in kurativer Intention (Gesamtdosis bis 50 Gy), allerdings entwickeln bis zu 50% der Patienten im weiteren Verlauf ein Multiples Myelom [15, 16].
Die primäre Manifestation eines MM im ZNS ist extrem selten, etwas häufiger sind ZNS Manifestationen bei stark vorbehandelten Patienten. Bei entsprechendem klinischen Verdacht ist neben einer spezifischen Bildgebung auch eine Liquorpunktion zur Diagnostik erforderlich ist [17].
Ein MM mit ausschließlich sklerotischen Manifestationen ist sehr selten (< 1%).
Das POEMS-Syndrom stellt ein seltenes Krankheitsbild auf Grundlage einer klonalen Plasmazellerkrankung dar. Bei allen Patienten findet sich eine Polyneuropathie, während die anderen in Tabelle 1 aufgeführten Symptome nicht immer nachweisbar sind [18]. Die Behandlung unterscheidet sich in Abhängigkeit vom Ausmaß der Knochenmanifestation. Liegt nur osteosklerotische Veränderungen vor, kann eine alleinige Strahlentherapie zur kompletten Remission führen. Bei ausgedehnteren Manifestationen ist eine Systemtherapie, analog der Behandlung des MM, indiziert.
4Diagnose
Die Diagnose erfolgt nach den aktuellen Kriterien der International Myeloma Working Group [19]:
4.1Diagnostik
4.1.1Erstdiagnose
Besteht bei einem Patienten der Verdacht auf das Vorliegen eines MM, so werden folgende Untersuchungen empfohlen:
Allgemeine Diagnostik:
Anamnese
Körperliche Untersuchung
Laborparameter:
Blutbild einschließlich Differenzialblutbild
plasmatische Gerinnung
Elektrolyte (Natrium, Kalium, Kalzium)
Nierenretentionsparameter (Kreatinin incl. berechneter GFR, Harnstoff)
Gesamteiweiß und Albumin im Serum
Serumprotein-Elektrophorese (SPE) mit Bestimmung des M-Gradienten
Immunfixations-Elektrophorese im Serum und Urin
Immunglobuline (IgG, IgA, IgM) im Serum, quantitativ
freie Kappa- und Lambda-Leichtketten im Serum quantitativ incl. Berechnung des Quotienten. Patienten mit asekretorischem Myelom haben zu 50% einen pathologischen FLC Test [20].
24 h-Sammelurin zur Quantifizierung der Eiweißausscheidung und zur Quantifizierung der Leichtkettenausscheidung
LDH, GPT
β 2-Mikroglobulin im Serum
Bildgebende Diagnostik [21]:
Projektionsradiographie („Pariser Schema“); sie ist jedoch der modernen Schnittbildgebung in der Sensitivität und der Spezifität unterlegen und sollte nach Möglichkeit zu Gunsten der modernen Schnittbildverfahren verlassen werden [22]
oder
Low-Dose-Ganzkörper-Computertomographie, ohne Kontrastmittel, zur Diagnostik von Osteolysen, Osteopenie und zur Stabilitätsbeurteilung
Weitere bildgebende Diagnostik:
Magnet-Resonanz-Tomographie, insbesondere bei Verdacht auf extramedulläre Manifestationen; zwingend bei neurologischer Symptomatik mit Verdacht auf Myelonkompression. Bei Patienten mit asymptomatischem MM erhöht der Nachweis von Knochenmarkläsionen in der MRT – Untersuchung die Wahrscheinlichkeit der Transformation in ein symptomatisches MM [23]. Die Magnet-Resonanz-Tomographie ist keine Standarduntersuchung bei Patienten mit multiplem Myelom.
Die Fluordeoxyglukose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) ist eine sensitive Methode zur Darstellung extramedullärer MM-Manifestationen [24, 25]. Sie liefert auch frühzeitig Informationen über das therapeutische Ansprechen. Die FDG-PET ist keine Standarduntersuchung.
Eine Echokardiographie sollte regelmäßig bei Patienten mit V.a. kardiale Amyloidose, vor anthrazyklinhaltiger Chemotherapie und vor Hochdosistherapie durchgeführt werden.
Zytologische/histologische Sicherung:
Knochenmarkpunktion für zytologische Untersuchungen, sowie ggf. Gewinnung von Material für genetische Analysen (Zytogenetik, konventionelle Chromosomenanalyse und Fluoreszenz in-situ Hybridisierung (FISH)). Die Knochenmarkdiagnostik ist nötig zur MM Diagnosestellung; im Verlauf sind Repunktionen sinnvoll zur Rezidivdiagnostik sowie zur Remissionskontrolle.
Bei Verdacht auf ein solitäres Plasmozytom (ggf. mit begleitender Weichteilreaktion) erfolgt eine bioptische Sicherung.
4.1.2Minimale Resterkrankung (MRD)
Auch nach Erreichen einer kompletten Remission nach aktuellen IMWG Kriterien ist bei einer Vielzahl der MM-Patienten mit PCR, Durchflusszytometrie oder PET eine minimale Resterkrankung nachzuweisen [26]. Prospektive Studienergebnisse zum Vergleich von Sensitivität und Spezifität der Methoden und zur Korrelation mit Patienten-relevanten Endpunkten stehen aus. Die MRD Bestimmung ist kein Standard in der Therapieplanung.
4.1.3Genetische Untersuchungen und andere prognostische Marker
Bisher hatten genetische Marker nur in Studien Einfluss auf die Behandlungsstrategien von Patienten mit MM. Neuere Studien zeigen z.B. dass die ungünstige Prognose von Patienten mit Translokation(4;14) durch eine intensivierte, Bortezomib-haltige Behandlungsstrategie teilweise überwunden werden kann. Aus diesem Grund ist die Überprüfung dieser Translokation t(4;14)(p16;q32) per FISH bei jedem neudiagnostizierten und potentiell transplantablen MM Patienten sinnvoll. Weiterhin ist die Deletion del17p13 (FISH) ein allgemein akzeptierter negativer prognostischer Marker. Eine frühzeitige allogene Stammzelltransplantation oder intensivierte Therapie mit neuen Substanzen wird für diese Patientengruppe von mehreren Studiengruppen vorgesehen. Weitere ungünstige prognostische Parameter sind eine Amplifikation von Chromosom 1q21 und eine Deletion 1p.
Risikostratifizierungen auf Grundlage genetischer Untersuchungen wurden von verschiedenen Gruppen, einschließlich der International Myeloma Working Group und der Mayo Clinic publiziert [27, 28, 29, 30, 31].
5Stadieneinteilung
5.1Salmon-Durie-Klassifikation
Die Stadieneinteilung des MM nach Salmon und Durie wurde 1975 eingeführt. Mit dieser ist anhand klinischer Parameter eine grobe Abschätzung der vorhandenen Tumormasse möglich, Rückschlüsse auf die Prognose des einzelnen Patienten lassen sich nur begrenzt ableiten [30]. Modifikationen der Salmon and Durie Klassifikation wurden insbesondere wegen der Fortschritte im Bereich der Bildgebung diskutiert (“Salmon-Durie-plus”) [31]. Problematisch ist dabei die Bewertung des Ausmaßes der Knochenläsionen, welche sowohl von der verwendeten Bildgebung als auch vom Befunder abhängig ist. Desweiteren findet sich bei den meisten Patientenkollektiven keine signifikante Unterscheidung der Überlebenszeit bei Patienten im Stadium I und II.
5.2Staging System (ISS)
Die International Myeloma Working Group publizierte 2005 das International Staging System (ISS) [33], welches Patienten mit MM durch Bestimmung des Serumalbumins und des β 2-Mikroglobulins im Serum in 3 prognostische Subgruppen einteilt. Ein Vorteil dieser Klassifikation ist die Einfachheit der Bestimmung und die Unabhängigkeit von der subjektiv-radiologischen Einschätzung der Salmon und Durie Klassifikation. Die prognostische Aussagefähigkeit ist für klassische und neue Substanzen validiert. In den letzten Jahren wurden Modifikationen mit Einbeziehung weiterer Parameter vorgeschlagen [34, 35].
Sowohl die Salmon und Durie Klassifikation, als auch das ISS sind Hilfsmittel zur ungefähren Abschätzung der Prognose. Neue Klassifikationen werden insbesondere die Fortschritte im Bereich der Bildgebung (MRT/PET-CT), sowie der genetisch determinierten Risikomarker implementieren.
5.3Prognose - Genetische Marker mit prognostischer Aussagekraft
In den letzten Jahren wurde eine bessere Vorhersage der Prognose beim MM erreicht. Neben der Konstitution des Patienten (ECOG Status, Alter, Komorbidität) sind die Biologie der Erkrankung (genetische Marker, Plasmazell-Proliferation, Serum-LDH, extramedulläre Erkrankung oder leukämische Ausschwemmung von Plasmazellen) und das Ausmaß der Endorganschädigung wichtige Determinanten der Prognose.
Mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet (Hochrisiko) sind die durch Fluoreszenz in situ Hybridisation (FISH) identifizierten Translokationen t(4;14), t(14;16) und t(14;20), die Deletionen 17p und 1p, sowie der Zugewinn von 1q. Ebenso mit einer schlechteren Prognose vergesellschaftet sind die durch Chromosomenanalyse identifizierten Aberrationen Monosomie 13, Deletion 13q und die Deletion 17p. Der Nachweis einer isolierten Deletion 13q mittels FISH Analyse ist nicht mit einer schlechten Prognose assoziiert [27, 36].
Für Patienten mit t(4;14) konnte gezeigt werden, dass die ungünstige Prognose durch die Kombination einer bortezomibhaltigen Therapie mit autologer Stammzelltransplantation zumindest teilweise überwunden werden kann [37]. Für Patienten mit 17p Deletion ergaben vorläufige Daten der DSMM-Studiengruppe einen Vorteil im progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben durch eine autologe, gefolgt von einer allogenen Stammzelltransplantation, im Vergleich zu einer autologen Tandem-Transplantation. Basierend auf diesen Ergebnissen wird derzeit von mehreren internationalen Studiengruppen die allogene Stammzelltransplantation bei verfügbarem Spender für Patienten mit 17p Deletion empfohlen. Weitere Daten kommen von der HOVON-GMMG Studiengruppe. Diese konnte, auch in einer aktuellen Metaanalyse, eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien und Gesamtüberlebens von Patienten mit 17p Deletion durch eine Bortezomib-haltige Induktionstherapie, gefolgt von Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation und einer über 2 Jahre durchgeführten Erhaltungstherapie mit Bortezomib zeigen [38, 39].
Mehrere Arbeitsgruppen haben Genexpressionsprofile von Myelomzellen erarbeitet, welche mit der Prognose assoziiert sind. Allerdings sind Zahl und Spezifität der differentiell exprimierten Gene zwischen den Arbeitsgruppen noch sehr unterschiedlich, so dass derzeit kein Konsens zum Einsatz solcher Daten zur generellen Risikostratifikation besteht.
6Therapie
6.1Indikation
Eine Therapie ist bei symptomatischem MM gemäß Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) indiziert. Bestandteil der Definition sind die sogenannten CRAB-Kriterien. CRAB leitet sich aus den englischen Wörtern „hyper calcemia“, „renal insufficiency“,“anemia“ und "bone lesions“ ab.
Hyperkalzämie (C), > 2,75 mmol/l (> 10,5 mg/dl) oder > 0,25 mmol/l oberhalb des oberen Normwertes
Niereninsuffizienz (R), ≥ 2,0 mg/dl (> 173 mmol/l)
Anämie (A), Hb < 10,0 g/l oder ≥ 2,0 g/l unterhalb des unteren Normwertes
Knochenbeteiligung (B), Osteolyse oder Osteoporose mit Kompressionsfrakturen
Die Erfüllung eines Kriteriums als Behandlungsindikation ist ausreichend. Weitere Behandlungsindikationen sind das Vorliegen von MM-bedingten Schmerzen, eines Hyperviskositätssyndroms, einer B-Symptomatik oder anderer Komplikationen, die durch Zurückdrängen des MM gebessert werden können. Der angeführte Kreatinin-Grenzwert ist nur als Richtwert zu verstehen. Bei einer eindeutig durch pathogene Leichtketten verursachten Nierenfunktionseinschränkung ist ein früher Therapiebeginn indiziert.
6.2Therapie-Algorithmus bei Erstdiagnose
Die Therapie von Patienten mit MM ist aufgrund neuer, hochwirksamer Substanzen im Wandel. Neue Substanzgruppen befinden sich in der Erprobungsphase. Viele Fragen zur Dosierung, zu Zeitpunkt und Dauer, und vor allem zur Auswahl der besten Kombinationen werden kontrovers diskutiert. Ein Therapie-Algorithmus ist in Abbildung 3 dargestellt. Wenn immer möglich, sollten Patienten im Rahmen klinischer Studien behandelt werden.
6.3Therapieziele
Ziel der Behandlung eines symptomatischen Myelompatienten ist das Erreichen einer bestmöglichen Remission mit rascher Symptomkontrolle und Normalisierung myelombedingter Komplikationen, unter Berücksichtigung der individuellen Krankheits- und Lebenssituation, und unter weitestmöglicher Vermeidung kurz- und langfristig belastender Nebenwirkungen der Therapie.
Beim Ziel der Verlängerung der progressionsfreien und der Gesamtüberlebenszeit sollte die Hochdosis-Melphalantherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation angestrebt werden. Eine obere Altersgrenze für die Indikation zur Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation ist schwer zu definieren [40, 41]. Die Mehrzahl der randomisierten Studien zum Wert dieser Therapie schloss Patienten bis zum Alter von 65, die US Intergroup und die deutsche GMMG-Studiengruppe Patienten bis zum Alter von 70 Jahren ein, siehe Anhang Studienergebnisse . Wichtige Kriterien sind das biologische Alter mit guten Organfunktionen und das Fehlen weiterer signifikanter Komorbidität. Daten randomisierter Studien zum Vergleich der Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation vs Induktionstherapie plus Konsolidierung mit neuen Substanzen stehen aus.
6.4Für Hochdosistherapie geeignete Patienten
Die Kombination mit den neuen Substanzen Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid in der Induktionstherapie verbessert die Ansprechraten vor und nach Stammzelltransplantation im Vergleich zur klassischen, nicht mehr empfohlenen Vincristin-haltigen Induktionstherapie (VAD).
Lenalidomid wird in den USA häufig in der Erstlinientherapie eingesetzt, ist in Deutschland, Österreich und der Schweiz aber nicht zur Erstlinientherapie zugelassen. Ein Einsatz außerhalb von Studien erfolgt off-label, siehe auch Multiples Myelom Zulassungsstatus. Auch gibt es bisher keine Zulassung für Bortezomib in der Induktionstherapie vor Stammzelltransplantation, trotzdem wird die Substanz eingesetzt und von den Kostenträgern in Deutschland vergütet. Eine Vielzahl an möglichen Therapiekombinationen wurde in Studien geprüft, zumeist die Kombination von einer oder zwei neuen Substanzen mit einem Anthrazyklin/Alkylanz und Dexamethason. Randomisierte Vergleichsstudien dieser Kombinationen untereinander liegen meist nicht vor. So richtet sich die Wahl der Therapie nach folgenden grundsätzlichen Überlegungen:
Wahl der initialen Therapie bei potentiell für eine Hochdosistherapie geeigneten Patienten derart, dass eine Stammzellapherese zum späteren Zeitpunkt nicht klinisch relevant beeinträchtigt wird (Vermeidung von Melphalan. Pause von >2 Wochen bei einer IMiD-haltigen Therapie vor Stammzellmobilisierung) [42].
Berücksichtigung genetischer Risikokonstellationen (z.B. Bortezomib bei t(4;14)).
Berücksichtigung zusätzlich bestehender Komorbiditäten bei Wahl der Therapeutika (vorsichtiger Einsatz von Thalidomid/Bortezomib bei vorbestehender Polyneuropathie oder Anthrazyklinen bei Herzinsuffizienz).
Mögliche Behandlungsoptionen werden im Therapiealgorithmus aufgeführt. Der Zeitpunkt der Stammzellsammlung wird primär oder in Abhängigkeit vom Ansprechen festgelegt (Best Response). Häufig erfolgt die Stammzellsammlung nach 3 Zyklen. Die Induktion sollte nicht mehr als 6 Zyklen umfassen. Maßnahmen zur Stammzellmobilisierung sind
G-CSF (Steady State)
Chemotherapie (Cyclophosphamid oder Vinorelbin) gefolgt von G-CSF
ggf. Kombination von G-CSF und Plerixafor
Die Stammzellsammlung sollte binnen 2-8 Wochen nach Abschluss der Induktion erfolgen [42, 43]. Die autologe Transplantation sollte zeitnah nach erfolgreicher Stammzellsammlung durchgeführt werden. Die Transplantation kann als Einzel- oder Tandemtransplantation durchgeführt werden. Bei der Tandemtransplantation erfolgt die Durchführung einer zweiten autologen Transplantation im zeitlichen Abstand von <12 Monaten und vor Eintritt eines Rezidivs [44]. Diese Tandemtransplantation wurde erstmalig von der Arkansas Gruppe beschrieben [45]. Grundlage hierfür sind zwei randomisierte Studien, in denen signifikante Verbesserungen der Überlebenszeiten beschrieben wurden, siehe Multiples Myelom Studienergebnisse. Diese Studien wurden jedoch vor Einführung der neuen Substanzen durchgeführt. Insgesamt ist die Datenlage zum Stellenwert der Tandemtransplantation nicht eindeutig. Retrospektive Subgruppenanalysen, Langzeitanalysen und Ergebnisse weiterer, nicht voll-publizierter Studien (GMMG-HD2, DSMM-1, MAG95) ergeben ein uneinheitliches Bild [46]. Aktuelle Studienkonzepte nehmen diese offene Fragestellung auf. Ein persistierendes monoklonales Protein nach erster Transplantation wird oft als Indikator für eine zweite Hochdosistherapie gesehen.
6.5Allogene Stammzelltransplantation
Die allogene Stammzelltransplantation ist der einzige kurative Ansatz zur Behandlung des MM [47], siehe Multiples Myelom Studienergebnisse. Ein Graft-versus-Myeloma-Effekt durch dabei transplantierte immunkompetente Zellen konnte nachgewiesen werden. Dieser lässt sich durch spätere Donorlymphozytengaben weiter verstärken [48].
Bei Vorliegen einer 17p Deletion und vorhandenem passenden Familien- oder Fremdspender sollte eine allogene Stammzelltransplantation aufgrund der Daten der DSMM V Studie frühzeitig weiter geprüft werden. Ein entsprechendes Vorgehen wird derzeit auch von anderen internationalen Studiengruppen gewählt. Patienten mit der Option einer allogenen Stammzelltransplantation sollten frühzeitig an einem Transplantationszentrum vorgestellt werden. Eine europäische Konsensuskonferenz [49] empfiehlt bei jüngeren Patienten ohne Komorbidität und gutem Ansprechen auf eine Salvagetherapie bei einem Frührezidiv nach autologer SZT (< 1 Jahr) die weitere Evaluation der allogenen SZT.
6.6Nicht für Hochdosistherapie geeignete Patienten
Die Kriterien der Therapiewahl nicht transplantabler ähneln prinzipiell denen der transplantablen Patienten. In Europa sind Melphalan-haltige Therapien plus neue Substanzen der Standard. Die Auswahl der Therapie entsprechend der genetischen Risikokonstellation und bestehenden Komorbiditäten, mögliche Therapieoptionen sind dem Therapiealgorithmus zu entnehmen. Bei den initial nicht transplantablen Patienten ist es wichtig einzuschätzen, ob der Patient ggf. nach Ansprechen auf die Therapie einen transplantationsfähigen Zustand erreichen kann (insbesondere bei jungen Patienten). In diesem Falle sollte zur Ermöglichung einer potentiell späteren Stammzellsammlung nicht mit Melphalan-haltigen Therapien behandelt werden. Palliativmedizinische Optionen müssen bei kritisch kranken Patienten mit schwersten Komorbiditäten oder bei Patienten, die trotz umfassender Aufklärung eine myelomspezifische Therapie ablehnen, erörtert werden. Diese Patienten sollten an ein palliativmedizinisches Zentrum angebunden werden.
6.7Erhaltungstherapie
Eine Erhaltungstherapie mit Steroiden, klassischer Chemotherapie oder Interferon-alpha hat unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen keinen relevanten Vorteil gezeigt und wird daher nicht empfohlen. Die Erhaltungstherapie mit den neuen Substanzen Lenalidomid, Bortezomib, und Thalidomid ist Gegenstand der aktuellen Diskussion. Für alle drei Substanzen liegen positive Studienergebnisse mit Verlängerung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens vor, siehe Multiples Myelom Studienergebnisse. Bei längerfristiger Lenalidomid- und Thalidomidtherapie wurde ein geringer Anstieg von Zweitneoplasien beobachtet.
Die Daten zur Erhaltungstherapie mit Thalidomid sind uneinheitlich. Thalidomid führte in zwei randomisierten Studien nach Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation zu einer signifikanten Erhöhung der Überlebensraten nach 3 bzw. 4 Jahren, siehe Multiples Myelom Studienergebnisse. Im Rezidiv wurde aber auch ein schlechteres Ansprechen auf die Salvage Therapie beschrieben, was den Einfluss auf die Gesamtüberlebenszeit negativ beeinflussen kann.
Für t(4;14) Patienten konnte nur in den Studien ein klinisch relevanter Überlebensvorteil gezeigt werden, die eine Bortezomib-haltige Erhaltungstherapie beinhalteten [38, 39].
Zusammenfassend ist festzuhalten, dass die Erhaltungstherapie für einzelne Subgruppen sinnvoll erscheint, auf Grund der bestehenden Datenlage bisher jedoch noch keine generellen Empfehlungen abgegeben werden können. Weitere Studienergebnisse zur Erhaltungstherapie sind abzuwarten. Eine Zulassung für die Erhaltungstherapie liegt für keine Substanz vor, siehe Multiples Myelom Zulassungsstatus.
6.8Medikamente
Bortezomib
Der Proteasomeninhibitor Bortezomib ist ein zentraler Bestandteil vieler Behandlungsregime und des neu diagnostizierten und rezidivierten MM, siehe Multiples Myelom Studienergebnisse. Es zeigt eine synergistische Wirkung mit anderen Substanzen, einschließlich Dexamethason und den Immunomodulatoren [50]. Es ist in Kombination mit Melphalan und Prednison für die Behandlung von Patienten mit bisher unbehandeltem Multiplem Myelom, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation nicht geeignet sind, zugelassen. Für die Erstlinientherapie vor Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation wurde eine Verbesserung der Ansprechrate und der Rate kompletter Remissionen, bei Patienten mit ISS2/3 auch eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens nachgewiesen. Daten zur Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit liegen nicht vor.
Bortezomib ist zugelassen für die Behandlung von progredientem MM bei Patienten, die mindestens eine vorangehende Therapie durchlaufen haben und die sich bereits einer Knochenmarktransplantation unterzogen haben oder die für eine Stammzellransplantation nicht geeignet sind, siehe Multiples Myelom Zulassungsstatus.
Bortezomib-basierte Therapien sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz unter engmaschiger Überwachung wirksam [51]. Bei terminaler Niereninsuffizienz wird Bortezomib nach der Dialyse injiziert, die Plasmahalbwertszeit ist bei intravenöser Applikation sehr kurz. Nebenwirkungen (sehr häufig): periphere Neuropathie (Dosisreduktion gemäss Fachinformation, bzw. subkutane Injektion), zyklische Thrombozytopenie und Reaktivierung des Varizella zoster-Virus (Aciclovir-Prophylaxe empfohlen). Da unter Behandlung mit Bortezomib selten über pulmonologische Komplikationen wie Pneumonitis, interstitielle Pneumonie oder ARDS berichtet wurde, sollten vor Therapiebeginn ein Röntgen Thorax und ggf. eine Überprüfung der Lungenfunktion durchgeführt werden. Bei akuter diffus-infiltrativer pulmonaler oder perikardialer Erkrankung ist Bortezomib kontraindiziert. Gegenüber der intravenösen Gabe reduziert die subkutane Applikation die Polneuropathie-Rate bei Aufrechterhaltung der Wirksamkeit, siehe Multiples Myelom Studienergebnisse .
Lenalidomid
Das Thalidomidanalogon Lenalidomid ist in Kombination mit Dexamethason zugelassen für die Behandlung von Patienten mit MM, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben. Es gehört zur Klasse der immunmodulierenden Substanzen. Die Substanz wird oral eingenommen und ist daher insbesondere im ambulanten Bereich gut einsetzbar. Lenalidomid ist Bestandteil einer großen Anzahl klinischer Studien, siehe Multiples Myelom Studienergebnisse. Drei hochrangig publizierte Studien berichteten kürzlich über signifikante Verbesserungen des progressionsfreien, z.T. auch des Gesamtüberlebens unter Lenalidomid-Erhaltungstherapie, jedoch wurde hierunter eine in etwa 2-3 fach erhöhte Rate an Zweitmalignomen beobachtet.
Nebenwirkungen (sehr häufig): Neutropenie und Thrombozytopenie (Dosisreduktion gemäss Fachinformation), thrombembolische Komplikationen (Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin, alternativ ASS 100mg/d bei Niedrigrisiko-Patienten, siehe Multiples Myelom Studienergebnisse. Bei Niereninsuffizienz muss die Dosis von Lenalidomid angepasst werden. Die Substanz hat teratogenes Potential. Die Verschreibung erfolgt mittels T-Rezepts. Lenalidomid ist auch nach Thalidomid-Vorbehandlung effektiv.
Thalidomid
Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison ist für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit unbehandeltem Multiplem Myelom ab einem Alter von 65 Jahren bzw. Patienten, für die eine hochdosierte Chemotherapie nicht in Frage kommt, zugelassen, siehe Multiples Myelom Zulassungsstatus. Es wird in vielfältigen Kombinationen eingesetzt, siehe Multiples Myelom Studienergebnisse. Nebenwirkungen (sehr häufig): Infektionen, periphere, oftmals irreversible Neuropathie (Dosisreduktion), Somnolenz/Fatigue (Einnahme von Thalidomid zur Nacht), thrombembolische Komplikationen (Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin in halbtherapeutischer Dosierung während der ersten 4 Zyklen, oder ASS bei Patienten mit niedrigem Risiko für Thrombose/Lungenembolie), siehe Multiples Myelom Studienergebnisse. Die Verschreibung von Thalidomid erfolgt auf Grund der Teratogenität der Substanz im Rahmen eines speziellen Risikominimierungsprogrammes mittels T-Rezept.
6.9Progress / Refraktäre Erkrankung / Rezidiv
Für den Rezidivfall sind in Deutschland und Österreich folgende Therapien zugelassen:
Bortezomib mono, sowie Bortezomib in Kombination mit liposomalem Doxorubicin ± Dexamethason zur Behandlung des progressiven multiplen Myeloms bei Patienten, die zumindest eine vorangegangene Therapie erhalten haben und die sich bereits einer Knochenmarktransplantation unterzogen haben bzw. dafür ungeeignet sind.
Lenalidomid / Dexamethason für Patienten, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben.
Bendamustin für Patienten mit fortgeschrittenem MM im Stadium II mit Progress oder im Stadium III (nach Salmon und Durie) in Kombination mit Prednison. Diese Therapie kann auch bei eingeschränkter Nierenfunktion gegeben werden.
Pomalidomid / niedrig dosiertes Dexamethason für Patienten, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darunter Bortezomib und Lenalidomid, erhalten haben.
Auch andere Kombinationen von Bortezomib oder Lenalidomid können in der Rezidivsituation erfolgreich eingesetzt werden. Die Wahl der Rezidivtherapie wird wesentlich durch bestehende Komorbidität und durch erfahrene Toxizität vorangegangener Therapien beeinflusst.
Patienten mit rezidiviertem Myelom sollten, wenn möglich, in Studien eingeschlossen werden.
6.10Patienten mit myelombedingtem akuten Nierenversagen (ANV)
Tritt ein MM-bedingtes ANV auf, so ist umgehend mit einem Regime zu behandeln, welches neue Substanzen beinhalten sollte [51]. Umfangreiche Erfahrungen sind zur Anwendung von Bortezomib publiziert. Entscheidend für den Therapieerfolg ist die schnelle Tumorreduktion und somit die Reduktion der Leichtketten- und/oder Immunglobulinausscheidung. Eine weitere Minimierung nephrotoxischer Einflüsse gelingt durch eine Harnalkalisierung und Reduktion eventuell bestehender Hyperurukämie, Hyperkalzämie und / oder Dehydratation. Der Einsatz von Schleifendiuretika sollte zurückhaltend erfolgen, da durch diese eine vermehrte Castbildung in den Tubuli gefördert wird. Bisphosphonate zur Behandlung einer Hyperkalzämie bei schwerer myelombedingter Nierenfunktionsstörung sollten initial in reduzierter Dosis eingesetzt werden und können nach Besserung der Nierenfunktion voll dosiert werden. Die Rolle der Plasmapherese bei myelombedingten ANV ist umstritten, dialysepflichtige Myelompatienten profitieren nicht. Der Stellenwert der Elimination von Leichtketten aus dem Serum mittels „High-Cut-Off“ Dialysetechniken wird prospektiv in Studien evaluiert.
6.11Ergänzende Therapiemaßnahmen
6.11.1Strahlentherapie und Operation
Das Multiple Myelom ist strahlensensibel. Die Indikation zur lokalen, großflächigen Strahlentherapie ist bei Patienten vor Stammzellapherese zurückhaltend zu stellen, da eine Bestrahlungstherapie vor allem im Beckenbereich die Stammzellgewinnung erschweren kann. Indikationen für eine Strahlentherapie sind: frakturgefährdete Osteolysen, chirurgisch versorgte pathologische Frakturen, primär operativ versorgtes Querschnittssyndrom und extramedulläre Plasmazelltumoren und Skelettschmerzen bei Versagen konventioneller medikamentöser Analgetika. Zur Schmerzbehandlung sind meist 10-20 Gy ausreichend.
Eine geeignete operative Maßnahme zur Sicherung der Stabilität von Wirbelkörpern ist die Kyphoplastie.
6.11.2Bisphosphonate
Bisphosphonate sind bei Patienten mit Knochenbeteiligung indiziert, d.h. bei Patienten mit mindestens einer Osteolyse [52]. Bisphosphonate reduzieren die Rate der sog. Skelettereignisse (pathologische Frakturen, Rückenmarkskompression, die Notwendigkeit einer Bestrahlung oder Operation des Knochens sowie Hyperkalzämie). Bei manchen Myelompatienten kann diffuser Knochenabbau radiologisch als „Osteoporose“ imponieren, auch bei diesen Patienten ist eine Bisphosphonattherapie indiziert. Für die Differenzierung, ob eine Wirbelkörpersinterung durch MM oder durch Osteoporose bedingt ist, ist die DWI-MRT (diffusionsgewichtete MRT) der Wirbelsäule hilfreich. Hinweise zu den zugelassenen Präparaten finden Sie im Anhang Multiples Myelom Zulassungsstatus. Diese Medikamente sollten über mindestens zwei Jahre gegeben werden, danach sollte eine individuelle Entscheidung über eine Fortsetzung erfolgen. Hierbei spielen u.a. die erreichte Krankheitskontrolle und das Ausmaß der Knochenbeteiligung eine Rolle. Bei einer therapiepflichtigen Krankheitsprogression sollte die Bisphosphonattherapie wieder begonnen werden.
Patienten sollten vor Beginn einer Bisphosphonattherapie zahnärztlich untersucht und in optimaler Zahn- und Mundhygiene unterwiesen werden. Auffällige Befunde sollten zahnärztlich behandelt werden, bevor mit der Bisphosphonattherapie begonnen wird. Nach Beginn der Bisphosphonattherapie sollten invasive Eingriffe wie Zahnextraktionen möglichst vermieden werden, und mindestens jährlich sollte eine zahnärztliche Kontrolle erfolgen. Wenn zahnärztliche Eingriffe notwendig werden, sollte möglichst zahnerhaltend vorgegangen werden. Wenn invasive Eingriffe wie Zahnextraktionen unumgänglich sind, sollte vorher die Bisphosphonattherapie unterbrochen werden. Die Bisphosphonattherapie wird dann erst nach Abschluss der Wundheilung erneut aufgenommen. Diese einfachen Maßnahmen senken die Rate der Kieferosteonekrosen [53].
Bei relevanter Niereninsuffizienz muss eine individuelle Risikoabschätzung erfolgen und ggf. eine Dosisreduktion des Bisphosphonates durchgeführt werden.
Aktuelle Daten der MRC-Studiengruppe, welche einen Überlebensvorteil für Patienten unter einer Bisphosphonattherapie mit Zoledronat bis zum Krankheitsprogress zeigen, haben die Diskussion über die Dauer einer Bisphosphonattherapie verändert. So weichen einige Empfehlungen jetzt wieder von dem bisherigen Konsensus einer zweijährigen Bisphosphonatbehandlung ab und empfehlen eine langfristige Therapie mit Zoledronat bei Patienten, die keine CR erreichen.
Ein Nutzen für den Einsatz des Anti-RANKL Antikörpers Denosumab ist bei Patienten mit Multiplem Myelom nicht belegt.
7Verlaufskontrolle
2006 wurden durch die International Myeloma Working Group (IMWG) international akzeptierte Kriterien vereinbart, um die Vergleichbarkeit von Studienergebnissen zu ermöglichen [54]. Wichtigste Änderung in Bezug auf die bis dahin im europäischen Raum benutzten Ansprechkriterien der EBMT ist die Implementierung der Bestimmung freier Leichtketten im Serum mittels FLC Assay, welche insbesondere die Verlaufskontrolle vieler oligo-sekretorischer und nicht-sekretorischer Myelomformen ermöglicht. Weiterhin wurde die near complete response (nCR) in die very good partial response (VGPR) integriert und die stringent complete response (sCR) als vorerst höherwertige Remissionsqualität eingeführt.
Weitere Definitionen betreffen:
Refraktäres Myelom:
Fortschreiten der Erkrankung unter Therapie oder
innerhalb von 60 Tagen nach Therapie.
Minor response (MR) bei rezidivierten, refraktären Myelomerkrankungen
Reduktion des Serum M-Gradienten > 25%, aber < 49% UND
Reduktion des Urin M-Gradienten um 50-89% (>200mg/24h)
Größenreduktion von Weichteilmanifestationen um 24-49%
keine Zunahme in Anzahl und Größen von Osteolysen.
Übergang in ein aktives Myelom bei bestehendem Smouldering myeloma
Kriterien der PD nach IMWG oder
positive CRAB-Kriterien oder
Entwicklung extramedullärer Weichteilmanifestationen.
8[Kapitel nicht relevant]
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10[Kapitel nicht relevant]
11Systemtherapie-Protokolle
12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
14Links
16Erklärungen zu möglichen Interessenskonflikten
nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen
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Reference:
Quellenangabe:
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