Myeloische Neoplasien mit Eosinophilie (früher: Eosinophilie - assoziierte Myeloproliferative Erkrankungen (MPN-Eo))
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Bei Vorliegen einer signifikanten und persistierenden Eosinophilie im peripheren Blut, eines hyperzellulären Knochenmarks und einer Splenomegalie wird bis zum Nachweis einer morphologisch bzw. molekulargenetisch klar definierten Entität zunächst der Überbegriff „myeloische Neoplasie mit Eosinophilie“ verwendet. Die WHO definiert zwei distinkte Entitäten [1]. Die „myeloische/lymphatische Neoplasie mit Eosinophilie und Rearrangierung von PDGFRA, PDGFRB und FGFR1 oder mit PCM1-JAK2 Fusionsgen“ (MLN-Eo, keine offizielle Abkürzung der WHO-Klassifikation), wird diagnostiziert, wenn direkt durch PCR-/FISH-Analyse oder durch konventionelle Zytogenetik mit nachfolgender PCR-/FISH-Analyse eine Rearrangierung bzw. ein Fusionsgen unter Beteiligung der Tyrosinkinasen (TK) PDGFRA (z.B. FIP1L1-PDGFRA), PDGFRB (z.B. ETV6-PDGFRB), FGFR1 (z.B. ZMYM2-FGFR1) oder ein PCM1-JAK2 Fusionsgen nachgewiesen werden kann. Bei einigen dieser TK-Fusionsgene kann die Eosinophilie von einer signifikanten Monozytose begleitet sein, bei einigen kann sie aber auch fehlen, z.B. BCR-FGFR1, verschiedene PDGFRB-Fusionsgene. Von der WHO-Klassifikation bisher nicht berücksichtigt, gibt es weitere mit einer Eosinophilie assoziierte TK-Fusionsgene, z.B. ETV6-ABL1 oder ETV6-FLT3. Mehrere dieser TK-Fusionsgene sind zytogenetisch kryptisch, z.B. FIP1L1-PDGFRA, ETV6-ABL1, ZMYM2-FLT3, und benötigen für die Detektierung spezifische FISH-Sonden, spezifische PCR-Primer oder, zur Erstidentifizierung, eine RNA-Sequenzierung.
Des Weiteren definiert die WHO die chronische Eosinophilenleukämie (CEL) ´not otherwise specified´ (CEL, NOS), die diagnostiziert wird, wenn durch Zytogenetik (z.B. Deletion, Trisomie, Monosomie, komplexer Karyotyp) oder Molekulargenetik (z.B. Mutation durch Allel-spezifische PCR oder NGS) ein klonaler Marker oder eine Vermehrung von Blasten nachweisbar sind. Danneben gibt es Punktmutationen, die anderen Krankheitsbildern (z.B. KIT D816V bei systemischer Mastozytose, JAK2 V617F bei klassischen MPN, JAK2 ex13InDel bei PV/CEL-Überlappungssyndrom) oder aber keinem eindeutigen morphologischen Phänotyp (STAT5B N642H, ASXL1, EZH2, SETBP1 oder CBL) zugeordnet werden können. Auch myelodysplastische Syndrome (MDS), myelodysplastische/myeloproliferative Neoplasien (MDS/MPN) und akute myeloische Leukämien (AML) können mit und ohne Nachweis eines spezifischen molekularen Markers mit einer Eosinophilie assoziiert sein.
Das hypereosinophile Syndrom (HES) ist durch eine persistierende Eosinophilie ≥1,5 x 109/l, Organinfiltration und dadurch herbeigeführten Organschaden gekennzeichnet. Klinisch ist das HES den Eosinophilie-assoziierten Autoimmunerkrankungen mehr verwandt als den myeloischen Neoplasien – allerdings kann ein HES, das heißt eine durch Eosinophile verursachte Multisystembeteiligung bei jeder myeloischen Neoplasie (u.a. CEL, MLN-Eo) mit Eosinophilie auftreten.
Prognose und Therapie von myeloischen Neoplasien mit Eosinophilie sind abhängig von der zugrundeliegenden genetischen Aberration und der Erkrankungsphase. FIP1L1-PDGFRA und PDGFRB-Fusionsgene sind unter Therapie mit Imatinib mit einem sehr guten und dauerhaften Ansprechen (komplette hämatologische Remissionen, komplette zytogenetische (bei PDGFRB-Fusionsgenen) und molekulare Remissionen (PCR-Negativität)) und einer exzellenten Langzeitprognose assoziiert. Zwischenzeitlich gibt es Berichte über anhaltende Therapie-freie Remissionen nach Absetzen von Imatinib. FGFR1-Fusionsgene sind durch einen aggressiven Verlauf mit primärer oder raschem Übergang in sekundäre Blastenphase bei >50-70% der Patienten gekennzeichnet. Die bisher zur Verfügung stehenden Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) zeigen keine oder nur eine zeitlich begrenzte Wirkung. Mit dem gegenwärtig in einer klinischen Studie geprüften Pemigatinib steht mitunter bald ein effektiver TKI zur Verfügung. Patienten mit JAK2-, ABL1- oder FLT3-Fusiongenen können mit verschiedenen TKI wie JAK- (z.B. Ruxolitinib), ABL1- (z.B. Imatinib, Nilotinib, Dasatinib) oder FLT3-Inhibitoren (z.B. Sunitinib, Sorafenib) behandelt werden. Für Patienten mit einer Eosinohilie im Rahmen einer KIT D816V positiven systemischen Mastozytose (SM) oder Nachweis einer JAK2 V617F-Mutation stehen Therapien mit KIT- (z.B. Midostaurin) oder JAK-Inhibitoren (z.B. Ruxolitinib) zur Verfügung. Aufgrund der überwiegend schlechten Prognose muss mit Ausnahme der PDGFRA/-B-Fusionsgene bei allen Entitäten die Möglichkeit der allogenen Stammzelltransplantion (SZT) geprüft werden.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformation
Myeloische Neoplasien mit Eosinophilie sind eine klinisch, morphologisch, genetisch und prognostisch ausserordentlich heterogene Gruppe von klonalen Erkrankungen, die zunächst durch eine dauerhafte Vermehrung von klonalen eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut, ein hyperzelluläres Knochenmark und fallweise eine Splenomegalie gekennzeichnet sind [2, 3]. Bei der Morphologie kommt der Beurteilung der qualitativen und quantitativen Veränderungen der nicht-Eosinophilen Reihen (Megakaryozyten, Monozyten, Mastzellen, Blasten) und der Knochenmarkfibrose, eine besondere Bedeutung zu. Durch die zur Verfügung stehenden molekulargenetischen Untersuchungsmethoden können zytogenetische Aberrationen (z.B. reziproke Translokation, Deletion, Inversion, Trisomie, komplexer Karyotyp), Rearrangierungen von Genen (FISH-Analyse), Fusionsgene (FISH-Analyse, RT-PCR) oder Mutationen (allelspezifische PCR, NGS) nachgewiesen werden. Die weitere Klassifikation wird dadurch erschwert, dass eine spezifische genetische Aberration bei Patienten unterschiedliche morphologische Phänotypen verursachen kann (z.B. Ausmaß der Eosinophilie und Leukozytose, Dysplasien, Knochenmarkfibrose, Vermehrung von Mastzellen), so dass je nach klinischem und morphologischem Bild meist zunächst die Diagnose einer myeloproliferativen Neoplasie (MPN), einer myelodysplastischen/myeloproliferativen Neoplasie (MDS/MPN), und seltener eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder einer akuten myeloischen Leukämie (AML) mit assoziierter Eosinophilie gestellt wird. Andererseits können aber unterschiedliche genetische Aberrationen identische Phänotypen verursachen. Je nach zugrundeliegender genetischer Aberration besteht im Verlauf der Erkrankung ein unterschiedlich hohes Risiko für eine Progression in eine myeloische oder lymphatische Blastenphase mit entsprechend ungünstiger Prognose.
Wenn die Ursache einer dauerhaften Eosinophilie nicht unmittelbar in Sinne der reaktiven vs. klonalen Eosinophilie geklärt werden kann und gleichzeitig eine Organdysfunktion durch Infiltration von einem oder mehreren Organsystemen nachweisbar ist, wird in der Regel ein hypereosinophiles Syndrom (HES) diagnostiziert. Ursachen, Diagnostik und Therapie der reaktiven Eosinophilie und des HES sind nicht Bestandteil dieses Beitrages, werden aber bei differentialdiagnostischer und therapeutischer Relevanz diskutiert.
2.2Epidemiologie
Im Rahmen der Abklärung einer signifikanten und persistierenden Eosinophilie kann in etwa 5-20% der Patienten eine Klonalität im Sinne von Fusionsgenen, Mutationen oder zytogenetischen Aberrationen nachgewiesen werden [4, 5]. Aus bislang völlig unbekannten Gründen erkranken im Gegensatz zu den reaktiven Eosinophilien, bei denen Männer und Frauen etwa gleich häufig betroffen sind, bei den MLN-Eo ganz überwiegend Männer. Besonderheiten werden bei den einzelnen Entitäten diskutiert.
2.3Pathogenese
Bei der großen Mehrzahl der Patienten mit Eosinophilie handelt es sich um eine reaktive, nicht-klonale Eosinophilie, z.B. bei Allergien, Autoimmunerkrankungen oder Neoplasien, z.B. bei Lymphom, Karzinom, Sarkom oder Melanom. Nur bei maximal 10-20% der Patienten findet sich eine für eine klonale (primäre) Eosinophilie ursächliche genetische Aberration, die dann nahezu immer im Knochenmark und im peripheren Blut die morphologischen Kriterien einer myeloischen Neoplasie erfüllt. Für die klonale Eosinophilie sind vor allem Fusionsgene unter Beteiligung von Tyrosinkinasen und Mutationen pathogenetisch bedeutsam. Für die Prognose sind die Verfügbarkeit von potentiell wirksamen TKI, die für die verschiedenen Aberrationen unterschiedliche Latenzzeit bis zur Progression in eine Blastenphase (sekundäre akute myeloische/lymphatische Leukämie) und das Vorliegen einer Eosinophilie-bedingten Organinfiltration/-dysfunktion von entscheidender Bedeutung. Wichtig ist, dass in beiden pathogenetischen Gruppen (klonale Eosinophilen-Erkankungen und Erkrankungen mit reaktiver HE) ein HES auftreten kann.
2.4Risikofaktoren
Es gibt keine Erkenntnisse zu Risikofaktoren, allerdings ist das männliche Geschlecht häufiger betroffen bei klonalen Eosinophilien.
3Vorbeugung und Früherkennung
Es gibt keine Erkenntnisse zur Vorbeugung und Früherkennung. Allerdings sollte auch eine nur gering ausgeprägte persistierende unklare Eosinophilenvermehrung, vor allem im Zusammenhang mit Splenomegalie, Leukozytose oder einem thromboembolischen Ereignis (wie bei HES) immer abgeklärt werden. Eine Klonalität als Urache ist immer auszuschließen.
4Klinisches Bild
Patienten mit klonaler Eosinophilie können beschwerdefrei sein. Bei symptomatischer Erkrankung ist das klinische und hämatologische Bild sehr variabel und durch unspezifische Allgemeinsymptome wie Fatigue, Nachtschweiß, Gewichtsverlust und Splenomegalie geprägt. Eosinophilie-bedingte Organmanifestationen sind mit einer Inzidenz von ca. 10% im Gegensatz zu reaktiven Eosinophilien sehr selten. Die mit bedeutsamste Komplikation des HES (aber auch CEL, MLN-Eo) sind Thromboembolien (arteriell, kardial, venös), die in diesem Zusammenhang klinisch häufig zu wenig Beachtung finden oder übersehen werden.
Tabelle 1 zeigt einen Überblick über die Assoziation von klonaler und reaktiver Eosinophilie mit klinischen Symptomen und Organbeteiligung. Der Einzelbefall bestimmter Organe, v.a. Lunge, Darm, Haut, ist praktisch nie mit einer klonalen Eosinophilie assoziiert. Die pulmonale Beteiligung ist vielseitig und sollte aus diagnostischer (DD. eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis, EGPA) und therapeutischer Sicht (Kortikosteroide) detailliert betrachtet werden, z.B. Asthma bronchiale, Lungeninfiltrate, Pleuraerguss, Lungenfibrose, positive BAL, positive Histologie. Je mehr Organe involviert sind, desto wahrscheinlicher ist eine reaktive Eosinophilie.
2 Eine alleinige Splenomegalie ist typisch für eine klonale Eosinophilie und kommt bei den reaktiven Eosinophilie praktisch nicht vor.
3 Zeichen für eine kardiale Beteiligung sind Endo-/Myokarditis/-fibrose, Thromben, eingeschränkte EF, und/oder ein erhöhtes TnI/BNP
4 Eine eosinophile Kolitis ist die häufigste Fehldiagnose einer Darminfiltration bei der systemischen Mastozytose (SM), da Mastzellen in der konventionellen Färbung nicht sichtbar sind.
5 Eine Lymphadenopathie ist dringend abklärungsbedürftig, histologisch sollte insbesondere ein Lymphom (Eosionphilie klonal oder reaktiv!) oder eine systemische Mastozytose (v.a. retroperitoneale Lymphknoten) abgeklärt werden.
6 Das gute Ansprechen auf Kortikosteroide ist in der klinischen Praxis eines der wichtigsten klnischen und diagnostischen Kriterien für die Differentialdiagnose reaktive vs. klonale Esoinophilie.
5Diagnostik, Klassifikation und Prognose
Beispiele der mikroskopischen Diagnostik finden Sie unter eLearning Curriculum Hämatologie (eLCH), https://ehaematology.com/.
5.1Diagnostik
Pathologische Befunde in Labor und Bildgebung finden sich in Tabelle 2.
2 Die FACS-Analyse erbringt nur selten diagnoserelevante Ergebnisse. Die PCR-Analyse ist sehr sensitiv und liefert häufig falsch-positive Ergebnisse, z.B. bei Infektionen oder auch klonaler Eosinophilie.
5.2Klassifikation
Generell erlauben die klinischen, hämatologischen, laborchemischen und morphologischen Parameter keine Rückschlüsse auf die zugrundeliegende molekulare Aberration.
Aus morphologischer und genetischer Sicht unterscheidet die WHO zwei Entitäten [1]:
„Myeloische/lymphatische Neoplasie mit Eosinophilie und Rearrangierung von PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 oder mit PCM1-JAK2 Fusionsgen“, wenn ein Fusionsgen unter Beteiligung von PDGFRA (z.B. FIP1L1-PDGFRA), PDGFRB (z.B. ETV6-PDGFRB), FGFR1 (ZMYM2-FGFR1) oder ein PCM1-JAK2 Fusionsgen durch zytogenetische und/oder molekulargenetische (FISH, PCR) Analysen nachgewiesen werden kann. Wie aus dem Namen hervorgeht, können sich die Patienten in chronischer Phase, seltener aber auch in einer myeloischen (akute myeloische Leukämie, Myelosarkom) oder lymphatischen (T- oder B-Zell Lymphom, akute lymphatische Leukämie) Blastenphase präsentieren. Das Risiko der primären oder sekundären Blastenphase ist von der genetischen Aberration abhängig. Diese Erkrankungsgruppe wird im Weiteren als MLN-Eo bezeichnet, wobei es sich hierbei nicht um eine durch die WHO eingeführte Abkürzung handelt.
Bemerkung: Bei etwa 5-15% der Patienten mit nicht-reaktiver Eosinophilie kann ein entsprechendes Fusionsgen aus dieser Gruppe detektiert werden. Diese Patienten präsentieren sich mit einer MPN in chronischer Phase oder Blastenphase mit myeloischer oder lymphatischer Differenzierung. Mehr als 70 verschiedene Tyrosinkinasefusionsgene mit rekurrenter Beteiligung von mindestens sechs Tyrosinkinasen (PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, JAK2, ABL1, FLT3) wurden bisher bei den klinisch und morphologisch unterschiedlichsten Neoplasien mit und ohne Eosinophilie identifiziert. Das klinische und morphologische Erscheinungsbild ist heterogen und durch die konstitutiv aktivierte TK, aber auch durch das an der Rearrangierung beteiligte Partnergen mit beeinflusst. Bei einigen dieser Fusionsgene kann eine Eosinophilie fehlen.Chronische Eosinophilenleukämie, ´not otherwise specified´ (CEL, NOS). Formal basiert diese Diagnose auf dem Nachweis einer Vermehrung von Blasten im peripheren Blut/Knochenmark und/oder einer zytogenetischen oder molekularen Aberration. Vermehrte Blasten und zytogenetische Aberrationen finden sich bei jeweils weniger als 1-2% der Patienten.
Bemerkung: Bei Patienten mit nicht-reaktiver Eosinophilie finden sich zunehmend, v.a. durch NGS-Analysen identifizierte somatische Mutationen, z.B. in STAT5B, ASXL1, TET2, EZH2, SETBP1 oder CBL u.a.m., die bei entsprechendem klinischem Hintergrund die Diagnose einer CEL, NOS erlauben [6, 7].
In Tabelle 3 findet sich eine Zusammenfassung der WHO-Klassifikation.
5.2.1MLN-Eo und verwandte Entitäten
MLN-Eo mit Rearrangierung von PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 oder mit PCM1-JAK2 Fusionsgen sind insgesamt sehr selten. Aus dieser Gruppe am weitaus häufigsten ist das FIP1L1-PDGFRA Fusionsgen, es lässt sich bei ca. 5-10% der Patienten mit unklarer Eosinophilie nachweisen [4, 5, 8]. Die Daten in unserem eigenen Register für seltene myeloische Neoplasien zeigen, dass eine Eosinophilie nahezu immer bei einem FIP1L1-PDGFRA Fusionsgen vorliegt, aber bei 25% der Fälle mit PDGFRB- oder JAK2- Fusionsgen fehlen kann, bei den FGFR1 Fusionsgenen liegt sogar in bis zu 60% der Fälle keine Eosinophilie vor. Einige dieser Fusionsgene, z.B. FIP1L1-PDGFRA, DIAPH1-PDGFRB, ETV6-ABL1, ZMYM2-FLT3, entstehen durch zytogenetisch kryptische Deletionen, Insertionen oder Inversionen und benötigen für ihre Detektierung spezifische FISH-Sonden oder spezifische PCR-Primer. Die Erstidentifizierung gelingt heute in der Regel durch RNA-Sequenzierung. Mehrere dieser Fusionsgene, v.a. bei Rearrangierung mit PDGFRB, konnten bislang nur bei einzelnen Patienten identifiziert werden. Die tatsächliche Inzidenz der CEL, NOS ist aufgrund der schwierigen Abgrenzung gegenüber HES und Autoimmunerkankungen unklar, die Häufigkeit scheint jedoch mit dem Lebensalter zuzunehmen.
5.2.1.1FIP1L1-PDGFRA
Das nach BCR-ABL1 häufigste TK-Fusionsgen ist FIP1L1-PDGFRA, welches durch eine zytogenetisch kryptische, interstitielle Deletion von etwa 800 kb auf Chromosomenbande 4q12 ent8teht [4, 8]. Für den Nachweis des FIP1L1-PDGFRA Fusionsgens ist peripheres Blut ausreichend. Die PCR detektiert direkt das Fusionsgen, die FISH-Analyse weist die Deletion des CHIC2-Gens nach, das zwischen FIP1L1 und PDGFRA liegt. Neben FIP1L1 existieren weitere Fusionspartner von PDGFRA, z.B. BCR, ETV6, CDK5RAP [9]. Die FIP1L1-PDGFRA positive MLN-Eo kann in allen Altersgruppen auftreten, das Hauptmanifestationsalter liegt zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr. Aus noch unbekannten Gründen liegt das Verhältnis Männer zu Frauen bei ca. 9:1. FIP1L1-PDGFRA ist bei >95% der Patienten mit einer Eosinophilie assoziiert. Die überwiegende Mehrheit der Patienten wird in chronischer Phase einer MPN diagnostiziert, seltener in Blastenphase. Diese kann myeloischer (medulläre Blastenphase, extramedulläres Myelosarkom) oder lymphatischer („T-lymphoblastisches Lymphom“ = extramedulläre lymphatische Blastenphase) Differenzierung sein [10]. Neben der häufig anzutreffenden Splenomegalie, können durch die Eosinophilie bedingte, potentiell lebensbedrohliche, Organmanifestationen vorliegen, in erster Linie kardial, z.B. endomyokardiale Fibrose, Thrombose, Kardiomyopathie. Das Knochenmark ist hyperzellulär, in der Regel von einer Fibrose und einer Vermehrung von Mastzellen begleitet.
5.2.1.2PDGFRB-Fusionsgene
Eine in der konventionellen Zytogenetik aus dem Knochenmarkaspirat nachweisbare Rearrangierung der Chromosomenbande 5q31-33 führt zur Fusion der PDGFRB-Tyrosinkinase mit mehr als 30 verschiedenen Fusionspartnern. Die häufigsten Fusionsgene sind ETV6-PDGFRB und CDCC88C-PDGFRB [9]. Die Diagnose erfolgt durch Nachweis der Rearrangierung von PDGFRB durch eine FISH-Analyse und (nachfolgendendem) Nachweis des Fusiosngens durch RT-PCR/FISH-Analyse. Zwischenzeitlich wurden bei myeloischen Neoplasien mit Eosinophilie allerdings mindestens ein zytogenetisch nicht sichtbares PDGFRB-Fusionsgen identifiziert, deren Fusionspartner nur durch eine zielgerichtete RNA-Sequenzierung nachgewiesen werden konnten [11]. Auch bei den PDGFRB-Fusionsgenen sind Männer weitaus häufiger betroffen. Eine periphere Eosinophilie kann bei bis zu 20% der Patienten fehlen. Da bei etwa einem Drittel der Patienten eine Monozytose >1000/µl im peripheren Blut vorliegt, wird u.U. eine CMML, atypische CML oder eine JMML diagnostiziert. Eine Splenomegalie ist häufig, wohingegen andere Organe seltener als bei FIP1L1-PDGFRA betroffen sind [12]. Es sind einige Fälle einer primären Blastenphase bekannt, auch mit extramedullärer Manifestation („Lymphom“, „Myelosarkom“). Die Knochenmarkbefunde sind mit denen beim FIP1L1-PDGFRA Fusionsgen vergleichbar (hyperzellulär, Vermehrung von Mastzellen, gleichzeitige Diagnose eines MPN im Knochenmark bei Lymphom in der Lymphknotenbiopsie). Generell erlauben die klinischen, hämatologischen und laborchemischen Parameter keine Rückschlüsse auf das zugrundeliegende Fusionsgen. Ein komplexer Karyotyp ist mit einem mehr aggressiven Krankheitsverlauf assoziiert und verschlechtert die Prognose.
5.2.1.3FGFR1-Fusionsgene
Die potentielle Involvierung von FGFR1 wird in der Zytogenetik aus dem Knochenmarkaspirat durch eine reziproke Translokation der Chromosomenbande 8p11 (FGFR1) angezeigt (frühere Bezeichnung: „8p11 myeloproliferatives Syndrom“). Die drei häufigsten reziproken Translokationen sind t(8;13)(p11;q12), t(8;9)(p11;q33) und t(6;8)(q27;p11) mit Fusion von ZMYM2, CNTRL und FGFR1OP zu FGFR1. Etwa 14 verschiedene Partnergene von FGFR1 sind inzwischen identifiziert worden [13]. Der spezifische Nachweis des Fusionsgens, z.B. ZMYM2-FGFR1 bei t(8;13)(p11;q12) sollte immer versucht werden. FGFR1 Fusionsgene treten bei Männern und Frauen etwa gleich häufig auf, zumeist im 30.-40. Lebensjahr. Klinisch präsentieren sich die Patienten häufig mit primärer Blastenphase oder raschem Übergang in sekundäre Blastenphase, lymphatischen oder myeloischen Ursprungs, z.T. auch extramedullär. Die reziproke Translokation t(8;22) ist häufig mit dem Phänotyp einer BCR-ABL1 positiven CML mit Basophilie, aber ohne Eosinophilie (!), die t(6;8) mit einem PV-ähnlichen, die t(8;9) mit einem CMML-ähnlichen Phänotyp assoziiert. Bei der t(8;13) mit ZMYM2-FGFR1-Fusionsgen findet sich in mehr als der Hälfte der Patienten die Konstellation eines in einem Lymphknoten diagnostizierten T-lymphoblastischen Lymphoms und einer im Knochenmark diagnostizierten myeloischen Neoplasie mit Eosinophilie. Bei einer an sich für eine MPN untypischen Lymphadenopathie sollte daher immer eine Lymphknotenbiopsie mit Histologie durchgeführt werden. Der klinische Verlauf der MLN-Eo mit FGFR1-Fusionsgen ist aggressiv, die Zeitspanne bis zur Transformation in eine Blastenphase bzw. sekundäre akute Leukämie liegt in der Regel bei nur 1-2 Jahren. Häufig entwickeln die Patienten eine extramedulläre Manifestation.
5.2.1.4JAK2-Fusionsgene
Die reziproke Translokation t(8;9)(p22;p24) ist mit einem PCM1-JAK2 Fusionsgen assoziiert [14]. Wesentlich seltener sind die Fusionsgene ETV6-JAK2 (t(9;12)(p24;p13)) und BCR-JAK2 (t(9;22)(p24;q11)). Aufgrund der Ähnlichkeit zu den MLN-Eo mit PDGFRA/-B und FGFR1 Fusionsgenen ist das PCM1-JAK2 Fusionsgen als provisorische Entität in die aktuelle WHO-Klassifikation aufgenommen worden. Die Knochenmarkmorphologie zeigt pathognomonisch große paratrabekulär gelegene Cluster von vorwiegend unreifen Proerythroblasten [15, 16]. Der klinische Verlauf ist aggressiv mit primärer Blastenphase oder rascher Progression in sekundäre Blastenphase.
5.2.1.5ETV6-ABL1-Fusionsgen
Dem ETV6-ABL1 Fusionsgen liegt aufgrund der Orientierung der Gene immer ein komplexeres Geschehen mit mindestens drei (sicht- oder unsichtbaren) chromosomalen Brüchen im Bereich der Chromosomenbanden 9q34 und 12p13 zugrunde. Die Zytogenetik kann normal sein. Bei FIP1L1-PDGFRA-negativen myeloischen Neoplasien mit Eosinophilie und normaler Zytopgenetik sollte immer eine RT-PCR auf ein ETV6-ABL1 Fusionsgen durchgeführt werden. Das ETV6-ABL1 Fusiongen ist mit einem breiten Spektrum von myeloischen und lymphatischen Neoplasien assoziiert. Die ETV6-ABL1 positive de novo ALL findet sich vor allem bei Kindern [17]. Bei Erwachsenen ist das klinische Erscheinungsbild von PDGFRA / -B-Fusionsgenpositiven MLN-Eo nicht zu unterscheiden mit männlicher Prädominanz, Eosinophilie (>90% der Fälle), häufiger Monozytose, Splenomegalie, Knochenmarkfibrose und Manifestation in chronischer Phase oder prognostisch schlechter Blastenhase.
5.2.1.6ETV6-FLT3 und andere FLT3 Fusionsgene
FLT3-Fusionsgene (v.a. ETV6-FLT3) sind extrem selten. Das klinische Krankheitsbild ähnelt dem der MLN-Eo. In den wenigen publizierten Fällen präsentierten sich die Patienten mit einer MPN- oder CML-ähnlichen Erkrankung oder einem T-Zell Lymphom [9].
5.2.2Chronische Eosinophilenleukämie, not-otherwise specified (CEL, NOS)
Das klinische Bild ist wie bei MLN-Eo mit Leukozytose ± Linksverschiebung, Splenomegalie und hyperzellulärem Knochenmark. Die eine chronische Eosinophilenleukämie (CEL, NOS) definierenden Kriterien sind eine Vermehrung von Myeloblasten (>2% im peripheren Blut oder >5% im Knochenmark, beides <20%) im peripheren Blut oder Knochenmark und/oder der Nachweis einer Klonalität. Im urspünglichen Sinne zählen hierzu v.a. unspezifische zytogenetische Veränderungen, z.B. Deletion, Trisomie, Monosomie oder komplexer Karyotyp, jetzt aber auch somatische Mutationen
5.2.3KIT D816V positive SM mit assoziierter Eosinophilie/CEL
Bei bis zu 10% der Patienten wird die für eine SM spezifische KIT D816V Mutation nachgewiesen [18]. In der genetischen Abklärung der Eosinophilie wird KIT D816V etwa genauso häufig identifiziert wie FIP1L1-PDGFRA. Im Zusammenhang mit einer SM kann die Eosinophilie reaktiv, z.B. im Rahmen von Allergien und Unverträglichkeiten, oder klonal sein. Neben der Eosinophilie findet sich häufig auch eine Monozytose. Diese Kombination ist mit einer schlechten Prognose assoziiert, häufig lassen sich in diesen Fällen prognoserelevante somatische Mutationen, wie z.B. SRSF2, ASXL1 und RUNX1 nachweisen. Bei der SM-CEL finden sich häufig eine begleitende Myelofibrose
5.2.4JAK2 V617F positive myeloproliferative Neoplasien mit Eosinophilie
5.2.5STAT5B N642H
Die rekurrente STAT5B N642H Mutation lässt sich bei maximal 1-2% der Patienten mit HES oder myeloischer Neoplasie mit Eosinophilie nachweisen [19]. Diese Mutation ist häufig mit zwei oder mehr somatischen Mutationen assoziiert. Patienten mit einer zusätzlichen SF3B1 Mutation (33%) oder Patienten mit einer alleinigen STAT5B N642H Mutation haben eine bessere Prognose. Das Gesamtüberleben von HES mit STAT5B Mutation ist mit einem median von 30 Monaten mit dem der CEL, NOS vergleichbar, so dass diese Patienten als CEL, NOS reklassifziert werden sollten.
5.2.6JAK2 ex13InDel
Die neue JAK2ex13InDel ist immer mit einer Eosinophilie assoziiert [20]. Die Hälfte der Patienten erfüllt gleichzeitig die diagnostischen Kriterien für eine PV als auch für eine CEL. Dieses PV/CEL-Überlappungssyndrom ähnelt klinisch einer PV mit thromboembolischen Komplikationen. Das vorrangige Therapieziel besteht daher darin, die proliferierende Zellreihe (Erythropoese, Neutrophile) als auch die Eosinophilen zytoreduktiv zu behandeln, um thromboembolische Ereignisse zu vermeiden.
5.3Prognostische Faktoren
Die Prognose der klonalen Eosinophilien ist abhängig vom Subtyp, der genetischen Aberration und dem Erkrankungsstadium. Die beste Prognose haben Patienten mit PDGFRA / -B Fusionsgenen, unabhängig vom Krankheitsstadium. Deutlich schlechter ist, aufgrund der hohen Raten an primären und sekundären Blastenphasen, die Prognose bei FGFR1 Fusionsgenen. Das Langzeitüberleben von Patienten mit CEL-NOS ist aufgrund der begrenzten Therapiemöglichkeiten und der zumeist raschen Progression in eine Blastenphase mit 1-2 Jahren kurz. Bei allen anderen myeloischen Neoplasien mit Eosinophilie wie SM, MDS oder MDS/MPN, lassen sich häufig prognostisch negative somatische Mutationen nachweisen.
5.4Differentialdiagnosen
Die wichtigste differentialdiagnostische Herausforderung ist die Trennung zwischen klonaler und reaktiver Eosinophilie [2, 3]. Innerhalb der klonalen Eosinophilie gibt es wichtige Unterscheidungen zwischen chronischen myeloischen Neoplasien in chronischer Phase oder Blastenphase und akuten, in der Regel myeloischen Leukämien. Innerhalb dieser Formen ist eine weitere Trennung nur durch die bereits o.a. molekulargenetischen Analysen möglich (z.B. TK-Fusionsgen positive MLN-Eo vs. KIT D816V positiver SM-CEL vs. BCR-ABL1 positive CML mit Eosinophilie vs. JAK2 V617V MPN-eo vs. CEL, NOS; bei akuter Leukämie/Blastenphase AML-eo mit CBF-Fusionsgen, t(8;21)(q22;q22.1), inv(16)(p13.1q22) und t(16;16)(p13.1;q22), vs. Blastenphase mit TK-Fusionsgen, cave: hier häufig Persistenz einer Eosinophilie nach konventioneller Induktion) (Tabelle 4).
Auch weiterhin extrem schwierig ist die differentialdiagnostische Abgrenzung innerhalb der reaktiven Eosinophilie mit ihrer Vielzahl von Ursachen. Am wichtigsten erscheint die Diagnose der Eosinophilie-assoziierten Autoimmunerkrankung, mit der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) an erster Stelle, wegen der fundamental unterschiedlichen Therapie.
Klassische MPN mit Eosinophilie |
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Typische reziproke Translokation oder TK-Fusionsgen ohne Eosinophilie |
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Reziproke Translokation und TK-Fusionsgen mit Eosinophilie, aber nicht Bestandteil der WHO-Klassifikation |
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t(5;12)(q31-33;p12) ohne Ansprechen auf Imatinb |
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Klinisch und morphologisch V.a. CEL, NOS, aber keine Vermehrung von Blasten |
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AML mit assoziierter Eosinophilie |
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Myeloisches Sarkom |
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ALL mit Eosinophilie |
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T-lymphoblastisches Lymphom mit Eosinophilie |
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Das (idiopathische) hypereosinophile Syndrom (HES) ist eine nicht-klonale Multisystemerkrankung, die definiert ist durch eine persistierende Eosinophilie ≥1,5 x 109/l oder histologisch nachgewiesener Gewebeinfiltration durch Eosinophile ohne erkennbare Grunderkrankung und durch das Vorliegen eines Eosinophilie-assoziierten Organschadens, insbesondere von Herz, Lunge, Gastrointestinaltrakt, Haut und/oder Nervensystem. Klinisch zeigen sich schwer zu differenzierende Überlappungen zu Autoimmunerkrankungen, v.a. der ANCA-negativen eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA). Klinische Symptome und Befunde werden im Wesentlichen durch das Muster der Organinfiltration/-dysfunktion geprägt. Die Übergänge zu Erkrankungen mit reaktiver Eosinophilie einerseits, z.B. bei Befall der Lunge oder des Darms, und myeloischen Neoplasie mit Eosinophilie andererseits, z.B. bei diskreter Splenomegalie oder kardialer Beteiligung, sind fließend, so dass häufig keine eindeutige Diagnose möglich ist. In etwa 5-25% der Fälle kann ein aberranter T-Zell-Klon durch FACS- oder PCR-Analyse nachgewiesen werden, der (hypothetisch) vermehrt eosinophilopoetische Zytokine, z.B. IL-3, IL-5, GM-CSF, produziert (lymphoproliferative Variante des HES (L-HES).
Bei einer nicht zu unterschätzenden Zahl an Patienten kann weder eine myeloische Neoplasie mit Eosinophilie, noch eine reaktive Eosinophilie oder ein HES sicher nachgewiesen werden. Da bei der idiopathischen Hypereosinophilie/Eosinophilie unklarer Signifikanz (HEUS) definitionsgemäß eine Organbeteiligung fehlt, ist bei der beschwerdefreien Eosinophilie, eine abwartende Haltung mit engmaschigen Kontrollen vertretbar.
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Tabelle 5 gibt einen Überblick zu den den bei klonaler und reaktiver Eosinophilie zur Verfügung stehenden Therapiemöglichkeiten.
6.2MLN-Eo und verwandte Entitäten
Für alle der bisher bekannten TK-Fusionsgene gibt es zugelassenes und off-label TKI für die Erst- und Zweitlinientherapie. In Abhängigkeit vom zugrundeliegenden Fusionsgen ist der klinische Verlauf u.U. von primärer Blastenphase, rascher Progression in sekundäre Blastenphase sowie primärer und sekundärer Resistenz gekennzeichnet. Tabelle 6 gibt einen Überblick über die effektiven TKI bei den entsprechenden Fusionsgenen. Eine allogene SZT sollte in die therapeutischen Überlegungen einbezogen werden.
Fusionsgen | TKI | Bemerkung |
|---|---|---|
PDGFRA | Erstlinie CP 100 mg/Tag, BP 400 mg/Tag Erhaltungstherapie: |
|
Resistenz Nilotinib (2 x 300-400mg/Tag) Dasatinib (1x100mg/Tag) Ponatinib (1x30-60mg/Tag) Midostaurin (2 x 100mg/Tag) |
| |
PDGFRB | Erstlinie Wie PDGFRA | |
Resistenz |
| |
FGFR1 | Ponatinib (15-45mg/Tag) (Pemigatinib) |
|
JAK2 | Ruxolitinib (2 x 5-20mg/Tag) |
|
ABL1 | Imatinib (1 x 400mg/Tag) Nilotinib (2 x 300-400mg/Tag) Dasatinib (1 x 70-100mg/Tag) | |
FLT3 | Sorafenib Sunitinib Midostaurin |
|
6.3CEL, NOS
Für die Behandlung der CEL, NOS ohne molekulare Zielstruktur existiert kein standardisiertes Vorgehen. Zum Einsatz kommen Hydroxyurea zur Kontrolle von Leukozytose, Eosinophilie und Splenomegalie und evtl. Interferon-alpha. Ein Langzeitüberleben kann nur mit einer allogenen Stammzelltransplantation erzielt werden [9]. Cave: bei Nachweis einer KIT D816V Mutation (dann SM-CEL) Therapie analog der Therapie der fortgeschrittenen SM (Midostaurin, Cladribin). Bei Nachweis einer JAK2 V617F Mutation und Nachweis einer symptomatischen Splenomegalie und Myelofibrose Therapie mit Ruxolitinib.
6.4HES
Therapie der Wahl des HES sind analog den Autoimmunerkrankungen, Kortikosteroide, nach klinischer Situation i.v. oder p.o. Die initiale Dosis ist 1mg/kg oder 100mg absolut, bei drohendem Organversagen unter Umständen höher. Ziel ist eine Reduktion der Dosis auf <10mg/Tag. Nach Dosisanpassung entsprechend Wirksamkeit und (potentiellen) Nebenwirkungen sind unter Umständen frühzeitig steroidsparende Medikamente einzusetzen, z.B. Methotrexat, Azathioprin oder Mycophenolat, bei lebensbedrohlicher (z.B. kardial) Organbeteiligung in Analogie zur Therapie der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) nach dem „Five-facor-score“ Cyclophosphamid i.v. Die monoklonalen Antikörper gegen IL-5 (Mepolizumab, Zulassung bei eosinophilem Asthma bronchiale) und dessen Rezeptor (Benralizumab) werden in klinischen Studien hinsichtlich Reduktion der Krankheitsschübe bzw. der Krankheitsverschlechterung/Notwendigkeit einer Therapieeskalation getestet. Wichtig ist bei der Behandlung des HES thromboembolische Komplikationen frühzeitig und konsequent mit oraler Antikoagulation +/- Thrombozytenaggregationshemmern zu behandeln.
7[Kapitel nicht relevant]
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
Neben der regelmäßigen körperlichen Untersuchung (Milz) und Kontrolle von Blut- und Differentialblutbild sollten in regelmäßigen Abständen (initial monatlich, später 3-6 monatlich) PCR- (Fusionsgen) bzw. FISH-Analysen (rearrangierte TK) zur Beurteilung der molekularen Remission erfolgen. In seltenen Fällen ist eine Zytogenetik aus einem KM-Aspirat erforderlich. Erneute KM-Punktionen mit Zytologie, Histologie und/oder Zytogenetik sind in der Regel nur bei Verdacht auf primäre oder sekundäre Resistenz oder Progression erforderlich. Sie sollten auch vor geplanter allogener Stammzelltransplantation durchgeführt werden.
9Literatur
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10Aktive Studien
Für Patienten mit MLN-Eo und FGFR1 Rearrangment existieren Phase I/II-Studien mit Pemigatinib (INCB054828). Eingeschlossen werden Patienten die nicht geeignet sind für eine allogene SZT oder mit Rezidiv nach allogener SZT oder anderer Vortherapien (Zentren: Aachen, Jena, Mannheim).
In Ermangelung von nationalen/internationalen Studien zur Epidemiologie, Versorgungsituation und Prognose existieren für diese sehr seltenen Entitäten mehrere zum Teil miteinander verzahnte Register:
Deutschlandweites Register für seltene myeloische Neoplasien
Ansprechpartner/Kontakt: Prof. Dr. med. Andreas Reiter
11Therapie - Protokolle
12[Kapitel nicht relevant]
13Zulassungsstatus
14[Kapitel nicht relevant]
15Links
Ein Video zur Durchführung der Knochenmarkpunktion wurde vom Krankenhaus der Elisabethinen in Linz zur Ausbildung und für Pat. erstellt (https://www.youtube.com/watch?v=3RgGmErO50g).
European Competence Network on Mastocytosis (ECNM): https://ecnm.meduniwien.ac.at/
17Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
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