Bei der Hereditären Sphärozytose handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Erkrankungen der Erythrozyten. Gemeinsamer Nenner sind strukturelle Membrandefekte, die zu einer Störung der erythrozytären Verformbarkeit führen. Die sehr variable klinische Ausprägung ist bedingt durch die verschiedenen Mutationen der Membranprotein-Gene, die unterschiedlichen funktionellen Auswirkungen und den jeweiligen Erbgang.

Das Krankheitsbild wurde in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts erstmals beschrieben. Im Jahre 1900 publizierte Oskar Minkowski seine Beobachtungen zur familiären Häufung [1]. Die Hereditäre Sphärozytose gehört zu den angeborenen hämolytischen Anämien, namensgebend war der mikroskopische Aspekt von Kugelzellen im Blutausstrich.

Die Prävalenz wird in Deutschland auf etwa 1:2.500 – 5.000 geschätzt, eine genaue Analyse liegt nicht vor [2]. Die Hereditäre Sphärozytose ist bei weitem die häufigste angeborene hämolytische Anämie bei Personen mit einem nord- oder mitteleuropäischen Hintergrund, gehört aber zu den seltenen Erkrankungen [3].

Gemeinsame Ursachen der verschiedenen Formen der Hereditären Sphärozytose sind Defekte in den Proteinen der Erythrozytenmembran. Dadurch wird die Kohäsion mit der Lipid-Doppelschicht gestört, die Oberfläche und die Verfombarkeit der Erythrozyten progredient vermindert. Eine der Folgen ist ein beschleunigter Abbau der dysfunktionalen Erythrozyten in der Milz. Bei der Hereditären Sphärozytose sind am häufigsten die Gene für die Membranproteine Ankyrin, Bande 3 und Spektrin betroffen [4, 5]. Seltener sind Veränderungen der Gene von Protein 4.2, des Rh Komplex und Fälle, bei denen der Proteindefekte nicht definierbar ist. Bei etwa 75% der Betroffenen wird die Erkrankung autosomal dominant vererbt. Bei den übrigen Patienten liegen eine rezessive Vererbung oder Neumutationen vor. Eine Klassifikation auf der Basis der molekularen Grundlagen ist in Tabelle 1 dargestellt [4- 7].

Das Spektrum der Mutationen in den betroffenen Genen ist vielfältig: Splicing, Skipping, Missense, Nonsense, Deletion, Frameshift, Polymorphismen [7, 9]. Viele genetische Aberrationen sind ‚privat‘, d. h. spezifisch für die betroffene Familie [10, 11, 12]. Das klinische Bild der HS innerhalb einer Familie ist oft sehr ähnlich.

Das klinische Spektrum der Hereditären Sphärozytose reicht von schweren Verläufen mit Transfusionsbedarf bereits im Kindesalter bis zu asymptomatischen Patienten mit zufälliger Diagnose im höheren Lebensalter anlässlich einer Laboruntersuchung aus anderer Indikation. Die charakteristischen Befunde und typische Komplikationen sind in Tabelle 2 und 3 zusammengefasst.

Hämolytische Krisen treten wiederholt vor allem im Rahmen interkurrenter Infekte auf. Der Verlauf ist bei jungen Erwachsenen meist milde und eine Bluttransfusion nicht erforderlich. Die aplastische Krise ist meistens einmalig. Sie kann zu einem starken Abfall der Hämoglobinkonzentration führen, so dass eine Bluttransfusion notwendig wird. Selten sind kardiovaskuläre Komplikationen, extramedulläre Hämatopoese oder sekundäre Hämochromatose [5, 14]. Hämolytische Krisen treten wiederholt vor allem im Rahmen interkurrenter Infekte auf. Der Verlauf ist bei jungen Erwachsenen meist milde und eine Bluttransfusion nicht erforderlich.

Die chronisch gesteigerte Hämolyse kann auch bei Patienten mit leichter Verlaufsform – die nicht splenektomiert wurden - nach jahrzehntelangem Verlauf zu extramedullärer Hämatopoese mit dem klinischen Bild von intrathorakalen, paravertebralen Tumoren führen. Bei älteren Patienten können Ulcera cruris auftreten.

Eine Einteilung der Hereditären Sphärozytose auf der Basis der klinischen Schweregrade findet sich in Tabelle 4 [2, 11, 15].

Eine besondere Gruppe sind Anlageträger (Erwachsene ohne klinische Symptome und ohne positive Familienanamnese), bei denen zufällig veränderte Laborparameter gefunden wurden. Hinweise auf eine Hereditäre Sphärozytose sind in Tabelle 5 zusammengefasst [16]:

Die Kombination mehrerer Parameter erhärtet den Verdacht auf die Anlagediagnose. Wenn keine Sphärozyten nachweisbar sind, keine Veränderungen der Indizes vorliegen und die Retikulozyten normwertig sind, ist zwar eine Hereditäre Sphärozytose nicht ausgeschlossen, es ist aber unwahrscheinlich, dass diese Person symptomatisch wird. Die Abgrenzung zwischen einer klinisch asymptomatischen Anlage und einer leichten Form der Sphärozytose kann schwierig sein. Gelegentlich können leichte Formen exazerbieren bei Splenomegalie anderer Genese (z. B. Lymphome) oder bei Virusinfekten (EBV, Parvovirus).

Der erhöhte MCHC–Wert (Mean Cellular Hemoglobin Concentration) hat eine besondere Bedeutung in der Identifikation von Sphärozytose–Patienten. Er gibt die Hämoglobin–Konzentration in Hämoglobin pro 100 ml Erythrozyten an.

Erhöhte MCHC–Werte werden gefunden bei

• Situationen mit zu hoch bestimmtem Hämoglobinwert bei Plasmatrübungen jedweder Art

• Situationen mit zu niedrig bestimmter Erythrozytenzahl, z. B. bei angeronnenem Blut

• hochtitrigen Kälteagglutininen

• hereditären Membranerkrankungen der Erythrozyten wie bei Sphärozytose und Varianten wie z. B. der Xerozytose

• Hämoglobin CC–Anomalie

• homozygoter Sichelzellkrankheit (gelegentlich)

• Hämochromatose-Patienten mit massiver Eisen-Überladung [14], auch in Abhängigkeit vom Genotyp

Die diagnostischen Schritte bei Erwachsenen sind in den Tabellen 6 und 7 sowie als Algorithmus in Abbildung 1 dargestellt.

Es gibt keinen Einzeltest, der alle Formen der Hereditären Sphärozytose erkennt und sicher gegen andere Formen membranbedingten, hämolytischen Anämien abgrenzt [17, 18, 19, 20]. Deshalb wird die Untersuchung mit zwei Testverfahren empfohlen. Hierbei kann in der Kombination von AGLT und EMA Test eine Sensitivität von bis zu 100% erreicht werden [17]. Die Untersuchung der osmotischen Resistenz mit hypotonen Salzlösungen hat eine deutlich geringere Sensitivität als AGLT und EMA Test.

Zur Differenzialdiagnose bei erwachsenen Patienten mit hyperregeneratorischer, normochromer Anämie und Sphärozyten gehören:

Hereditär

Hereditäre Elliptozytose [6, 7]: Die Befunde der Basisdiagnostik sind weitgehend identisch mit denen der Hereditären Sphärozytose, allerdings ist die osmotische Fragilität der Erythrozyten meist nur bei mittelschwerem bis schwerem Verlauf erhöht. Entscheidend ist die mikrokopische Analyse des Blutausstrichs. Diese trifft auch auf die sphärozytische Elliptozytose zu, bei der sich neben den Elliptozyten auch Sphärozyten finden.

Hereditäre Pyropoikilozytose: Ursache ist die Homozygotie für Spektrinanomalien mit einer positiven Familienanamnese für die Hereditäre Elliptozytose. Die durchflusszytometrische Analyse (EMA Test) zeigt ebenso wie bei HS eine eindeutig verminderte Bindung des Farbstoffs. Entscheidend sind der Blutausstrich und eine im Gegensatz zu anderen Membranopathien ausgeprägte Verminderung des MCV auf Werte unter 70 fl.

Hereditäre Defekte der Kationendurchlässigkeit der Erythrozytenmembran: Die Differenzialdiagnose ist in Tabelle 8 zusammengefasst [6, 7, 23, 24].

Hereditäre Stomatozytose: Entscheidend bei diesem sehr seltenen Krankheitsbild ist der Blutausstrich. Die Abgrenzung ist wichtig, da die Splenektomie oft nicht effektiv ist und mit einem erhöhten Thrombembolierisiko belastet ist. Nach Lagerung der Blutprobe bei 4⁰C über 2 Stunden steigen Serumkalium und MCV an, MCHC normalisiert sich.

Hereditäre Xerozytose (früher auch dehydrierte Hereditäre Stomatozytose): Weitgehend unauffälliges Blutbild, nur selten Stomatozyten und Echinozyten (vor allem im Phasenkontrastmikroskop). Die osmotische Fragilität ist leicht erniedrigt. Anamnestisch findet sich gehäuft intrauteriner Hydrops mit Aszites. Die Splenektormie ist nicht effektiv und aufgrund eines erhöhten Thrombose - Risikos kontraindiziert.

Kongenitale dyserythropoetische Anämie Typ II: Obwohl auch hier einzelne Sphärozyten im Ausstrich nachweisbar sind, zeigt dieser eine ausgeprägte Poikilozytose, fast immer mit basophiler Tüpfelung. Die Retikulozytenzahl ist oft normal, im Verhältnis zur Anämie aber immer nicht adäquat erhöht. Zur eindeutigen Abgrenzung ist im Zweifelsfall der Nachweis der Dyserythropoese im Knochenmarkaspirat erforderlich. Nachgewiesen wird die Erkrankung durch den Nachweis der Mutation des SEC23B-Gens.

Andere Formen der kongenitalen hämolytischen Anämie: Auch hereditäre Enzymdefekte oder Strukturdefekte der Hämoglobin-Gene verursachen hämolytische Anämien. Oft kann das mikroskopische Differenzialblutbild die weitere Diagnostik leiten.

Erworben

• Autoimmunhämolytische Anämie, vor allem die seltenen Formen mit negativem, direktem Coombs-Test

• Mikroangiopathische hämolytische Anämie

• Hämolytisch - urämisches Syndrom

• Hypophosphatämie

• (verzögerte) hämolytische Transfusionsreaktion

• Hämolyse toxischer oder infektiöser Genese

Die Splenektomie führt oft zu einer Beseitigung der Anämie und zu einer Rückbildung der erhöhten Hämolyse – Parameter. Die Veränderungen im Ausstrich werden dagegen meist deutlicher als vorher. Die Indikation zur Splenektomie wird meist im Kindesalter gestellt, aber wenn möglich nicht vor dem Schulalter vorgenommen [2]. Sie muss aber auch im Erwachsenenalter abhängig von dem klinischen Befund geprüft werden [15, 25]. Auch bei Erwachsenen mit extramedullärer Blutbildung ist die Splenektomie eine Option. Ob sich die extramedulläre Blutbildung danach zurückbildet, ist offen.

Bei persistierender Hämolyse nach Splenektomie müssen die Diagnose nochmals hinterfragt, nach Nebenmilzen gesucht und diese ggfs. entfernt werden. Die Indikation zur Splenektomie richtet sich nach dem klinischen Schweregrad, siehe Tabelle 9 [2, 15].

Das Risiko der Splenektomie liegt in der Operation und der lebenslang erhöhten Rate schwerer Infektionen, vor allem durch Pneumokokken mit einer Mortalität von 0,1 - 0,4 % [2, 26]. Dieses Risiko wird vermindert durch eine nahezu vollständige statt einer kompletten Splenektomie [27, 28], so dass das erstere Verfahren bevorzugt eingesetzt werden sollte. Die meisten Daten zur nahezu vollständigen Splenektomie stammen von Kindern, nicht von Erwachsenen. In einer Analyse des Splenectomy in Congenital Hemolytic Anemia Consortium Registry war der mittlere Hämoglobin-Anstieg nach totaler Splenektomie höher als nach partieller Splenektomie (4,2 g/dl vs 2,4 g/dl, p<0,001) [30].

Die laparoskopische Splenektomie ist bei der Hereditären Sphärozytose eine Alternative. Sie ist sicher [29, 30, 31]. Bisher ist allerdings unklar, ob die laparoskopische Teilresektion der offenen, nahezu vollständigen Milzentfernung gleichwertig in Bezug auf das hämatologische Ergebnis und das Rezidivrisiko ist.

Bei Patienten mit schwerer Verlaufsform, vor allem bei Spektrindefekten, kann eine leichte Hämolyse mit Anämie persistieren. Bei der Splenektomie müssen die Empfehlungen zur Impfung und / oder Antibiotikaprophylaxe beachtet werden, siehe Onkopedia Prävention von Infektionen und Thrombosen nach Splenektomie oder funktioneller Asplenie.

Studien zur Effektivität regelmäßiger Kontrollen gibt es nicht. Blutbildanalysen sollten bedarfsorientiert erfolgen, vor allem bei Anämie - Symptomen im zeitlichen Zusammenhang mit Infekten. Wegen der seltenen Eisenüberladung bei mittelschweren und schweren Formen wird eine Kontrolle des Serumferritins in jährlichen Abständen empfohlen. Anlässlich dieser Kontrollen sollten aufgrund des erhöhten Bedarfs auch der Vitamin B12- und der Folsäurespiegel kontrolliert werden. Eine Sonographie der Gallenwege sowie der Milzgröße wird in mindestens dreijährigen Abständen empfohlen.

Bei Kinderwunsch wird eine familiäre Beratung mit Untersuchung der Lebenspartnerin / des Lebenspartners auf eine erythrozytäre Membranopathie empfohlen.