Venöse Thrombembolien (VTE) bei Tumorpatienten

Das Vorgehen bei Tumorpatienten entspricht dem Vorgehen bei Nicht-Tumorpatienten. Die klinische Symptomatik ist so unspezifisch, dass eine Diagnosestellung nur aufgrund der klinischen Symptomatik und des körperlichen Untersuchungsbefundes nicht ausreichend ist. Die Festlegung der klinischen Wahrscheinlichkeit erfolgt aufgrund der ärztlichen Erfahrung oder durch Anwendung eines Punktescore aus anamnestischen Angaben und klinischen Befunden, siehe Tabelle 4.

Ein diagnostischer Algorithmus ist in Abbildung 1 dargestellt.

Allerdings muss beim vorgeschlagenen Algorithmus bedacht werden, dass die meisten Patienten mit einer Tumorerkrankung D-Dimer Werte über dem Referenzbereich aufweisen, auch wenn keine akute Thrombose vorhanden ist [25].

Bei klinischem Verdacht auf eine Lungenembolie ist die Diagnostik unverzüglich einzuleiten. Auch sie wird analog dem Vorgehen bei Nicht-Tumorpatienten durchgeführt. Validierte Scores für die Ermittlung der klinischen Wahrscheinlichkeit sind in Tabelle 5 (Wells Score [26]) und Tabelle 6 (Revidierter Genfer Score [12]) zusammengefasst.

Der Algorithmus zum diagnostischen Vorgehen für instabile Patienten ist in Abbildung 2 dargestellt. Besonders zu berücksichtigen sind bei diesen Patienten die Prognose und das individuelle Blutungsrisiko, Der Algorithmus für stabile Patienten ist in Abbildung 3 dargestellt. Zur weiteren Beurteilung dienen Parameter des Kreislaufs (RR, Herzfrequenz) und der rechtskardialen Belastung: Echokardiographie, Troponin, BNP oder NT-proBNP.

Die D-Dimer Bestimmung ist nur für die tiefe Venenthrombose der unteren Extremität und die Lungenembolie ausreichend validiert, und bei Tumorpatienten nur eingeschränkt aussagekräftig. Bei Verdacht auf eine andere Lokalisation sind die adäquaten bildgebenden Verfahren heranzuziehen, z. B. Sonographie, CT, MRT oder Phlebographie.

Fondaparinux ist ein synthetisches Pentasaccharid, welches selektiv die Wirkung von Antihrombin gegenüber Faktor Xa verstärkt. Es wird subkutan appliziert. Seine Wirkung wurde vor allem in multizentrischen Studien zur postoperativen VTE Prophylaxe, zur VTE Therapie sowie bei Patienten mit akutem Koronorsyndrom gezeigt. Fondaparinux ist effektiv in der VTE Prophylaxe von akut erkrankten und hospitalisierten internistischen Patienten. In der Zulassungsstudie waren auch Tumorpatienten behandelt worden. Regelmäßige Laborkontrollen zur Überprüfung der optimalen Dosierung sind nicht erforderlich. Bei schwerer Niereninsuffizienz besteht Kumulationsgefahr, die durch Dosisanpassung (Prophylaxe) oder anti-FXa-Aktivitätsbestimmung (Therapie) berücksichtigt wird. Kritische Nebenwirkung ist die erhöhte Blutungsneigung, die Halbwertszeit ist mit 15-18 Stunden relativ lang. Das Risiko einer Thrombozytopenie ist niedrig.

Aus unfraktioniertem Heparin kann durch chemische Prozesse eine Fraktion niedermolekularer Heparine gewonnen werden. Diese kürzeren Polysaccharidketten haben unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften, u. a. eine deutlichere Verstärkung der Antithrombinaktivität gegenüber Faktor Xa als unfraktioniertes Heparin. Sie werden subkutan oder, wesentlicher seltener, intravenös appliziert. Niedermolekulare Heparine sind effektiv in der Prophylaxe und der Therapie venöser Thrombembolien bei Tumorpatienten. In vergleichenden Studien zur VTE Therapie war die Thrombose-Rezidivrate bei den Tumorpatienten meist niedriger als bei Anwendung von oralen Vitamin K-Antagonisten. Regelmäßige Laborkontrollen zur Überprüfung der optimalen Dosierung sind nicht erforderlich. Kritische Nebenwirkung ist die erhöhte Blutungsneigung, sie ist dosisabhängig. Sehr selten ist auch eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) Typ II. Studien zum direkten Vergleich der verschiedenen Präparationen von niedermolekularem Heparin gibt es bei onkologischen Patienten kaum. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist das Kumulationsrisiko der verschiedenen NMH unterschiedlich. Insbesondere bei therapeutischer Antikoagulation und schwerer Niereninsuffizienz sollte die Dosierung laboranalytisch ca. 3 Stunden nach subkutaner Applikation überprüft werden.

Heparin bindet unter anderem mit hoher Affinität an Antithrombin III (ATIII) und beschleunigt dadurch die Inaktivierung gerinnungsfördernder Serinproteasen, insbesondere Faktor II (Thrombin) und Faktor Xa. Heparin wird intravenös oder subkutan appliziert. Es ist effektiv in der Prophylaxe und der Therapie venöser Thrombembolien. In vergleichenden Studien zur peri- und postoperativen Prophylaxe war die VTE-Rate im Vergleich zu niedermolekularem Heparin in einer Metaanalyse statistisch signifikant höher, siehe VTE bei Tumorpatienten-Studienergebnisse. Wegen der hohen interindividuellen Schwankungen wird die Effektivität der Dosis mittels regelmäßiger Laborkontrolle der aPTT bzw. der Thrombinzeit überwacht. Ein entzündlicher Prozess kann die Verlässlichkeit der aPTT als Maß der Antikoagulationsintensität stören, dieses Problem ist bei der Thrombinzeit nicht vorhanden. Eine Standardisierung der unterschiedlich empfindlichen aPTT-Reagenzien ist bisher nicht erfolgt. Kritische Nebenwirkungen von unfraktioniertem Heparin sind eine erhöhte Blutungsneigung (im Vergleich zu Placebo) und die Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) Typ II, am häufigsten innerhalb von 5-10 Tagen nach Therapiebeginn, und langfristig ein erhöhtes Osteoporoserisiko.

Eine neue Gruppe von Antikoagulantien sind die oralen Inhibitoren von Faktor Xa (Apixaban, Rivaroxaban) oder Thrombin (Dabigatran) [7]. Regelmäßige Laborkontrollen zur Überprüfung der optimalen Dosierung sind bei diesen Medikamenten für Patienten mit normaler Nieren- bzw. Leberfunktion nicht erforderlich. Ihre Wirksamkeit wurde bisher in großen randomisierten Studien zur postoperativen Prophylaxe bei Operationen zum Gelenkersatz, beim Vorhofflimmern sowie in der Therapie der tiefen Venenthrombose und beim akuten Koronarsyndrom gezeigt, siehe Studienergebnisse. Spezifische Studiendaten für Tumorpatienten liegen bisher nicht vor.

Die zugelassenen Präparate gehören zur Gruppe der Kumarin-Derivate. Sie interferieren mit dem Vitamin K-Metabolismus. In der internationalen Literatur ist Warfarin der Standard, in einigen europäischen Ländern werden trotz limitierter Studienlage Phenprocoumon oder Acenocoumarol eingesetzt. Vitamin K-Antagonisten werden oral appliziert. Sie sind effektiv in der Sekundärprophylaxe venöser Thrombembolien, auch bei Tumorpatienten. Der Einsatz bei Tumorpatienten wird durch Arzneimittelinteraktionen, Leberfunktionsstörungen, verminderter Vitamin K-Aufnahme, intestinalen Resorptionsstörungen / Erbrechen beeinträchtigt. In vergleichenden Studien zur Sekundärprophylaxe war zudem die Rezidivrate im Vergleich zu niedermolekularem Heparin höher. Wegen der hohen inter- und intraindividuellen Schwankungen wird die effektive Dosierung mittels regelmäßiger Laborkontrolle überwacht, der therapeutische Bereich liegt bei 2,0-3,0 INR. Kritische Nebenwirkungen von Vitamin K-Antagonisten sind

eine erhöhte Blutungsneigung, Lebertoxizität sowie seltene Hautnekrosen. In der Einleitungsphase der oralen Antikoagulation werden die Vitamin K-Antagonisten solange überlappend mit Akutantikoagulantien gegeben, bis die INR an zwei aufeinanderfolgenden Tagen zwischen 2,0 und 3,0 liegt.

Die medikamentöse Prophylaxe reduziert das Risiko für VTE [8]. Seit Anfang der 70er Jahre des letzten Jahrhunderts wurde die Behandlung mit unfraktioniertem Heparin durchgeführt. Niedermolekulare Heparine haben geringeres Nebenwirkungspotential, vor allem für die Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT). Sie werden nur einmal täglich appliziert. Die randomisierten klinischen Studien mit niedermolekularen Heparinen und mit Fondaparinux wurden z. T. in Patientenkollektiven mit einem hohen Anteil von Tumorpatienten, z. T. ausschließlich bei Tumorpatienten durchgeführt, siehe Studienergebnisse.

Als Indikationen werden alle chirurgischen Eingriffe (Laparatomie, laparoskopische Operation, Thorakotomie, thorakoskopische Operation, o. ä.) mit einer voraussichtlichen Dauer von ≥ 30 Minuten angesehen. Wenn zusätzliche patientenspezifische Risikofaktoren vorliegen, sollte auch bei kleineren Operationen, insbesondere bei mehrtägig eingeschränkter Mobilität, eine medikamentöse VTE-Prophylaxe erfolgen.

Die Prophylaxe wird für die Dauer des stationären Aufenthaltes, im Durchschnitt über 6-10 Tage, durchgeführt. Bei tumorchirurgischen Eingriffen im Abdomen und im Becken reduziert darüber hinaus eine Prophylaxe über 28-35 Tage das Risiko für venöse Thrombembolien signifikant.

Akut hospitalisierte, internistische Patienten haben ein erhöhtes Thrombembolie-Risiko. Unfraktioniertes Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine (LMWH) und Fondaparinux senken das VTE-Risiko signifikant, ohne kritische Steigerung des Blutungsrisikos. Der Anteil von Tumorpatienten in den Studien lag bei 10-15 %.

Bei akut hospitalisierten, Tumorpatienten wird die medikamentöse Prophylaxe für die Zeit des stationären Aufenthaltes empfohlen, wenn keine Kontraindikationen bestehen. In anderen Situationen, wie zum Beispiel bei nicht akut hospitalisierten, jedoch kompromittierten oder eingeschränkt mobilen Patienten in häuslicher oder stationär-pflegerischer Versorgung, soll in Übertragung der Studien bei hospitalisierten Patienten über eine VTE-Prophylaxe in Abhängigkeit von weiteren Risikofaktoren individuell entschieden werden.

Diese Patientengruppe definiert sich durch Abgrenzung zum Kapitel 5.2.3.

Seit den 30er Jahren gibt es Hinweise auf eine direkte oder indirekte Beeinflussung des Tumorwachstums durch Antikoagulantien. Klinische Studien mit verschiedenen Antikoagulantien in unterschiedlichen Dosierungen und über unterschiedlich lange Zeiträume wurden mit dem Ziel einer Verlängerung der Überlebenszeit durch die multifaktorielle Wirkung dieser Medikamente initiiert.

Andere Studien haben das primäre Ziel einer Reduktion des VTE Risikos, siehe Studienergebnisse.

Während das Ziel einer Verlängerung der Überlebenszeit in den meisten Studien nicht erreicht wurde, zeigte eine Metaanalyse eine signifikante Senkung der Mortalität nach 1 Jahr [14]. Patienten, die mit Vitamin K Antagonisten behandelt wurden, hatten ein erhöhtes Risiko für schwere Blutungen. Eine Definition der Patienten, die von einer Antikoagulation profitieren, d. h. mit einem günstigen Risiko-Nutzen-Verhältnis, steht aus.

Das Risiko für thrombembolische Komplikationen kann auch bei ambulanten Tumorpatienten durch medikamentöse Prophylaxe gesenkt werden. In der Mehrzahl der Studien ist der Unterschied aber nicht statistisch signifikant [19]

Für ambulante Tumorpatienten ohne zusätzliche Risikofaktoren wird eine medikamentöse Prophylaxe nicht empfohlen.

Patienten mit zentralen Venenkathetern, einschl. Portkathetern, haben ein erhöhtes Risiko für die Bildung lokaler Thrombosen. Die Inzidenz schwankt in den publizierten Studien zwischen < 5-20 % in Abhängigkeit von den Diagnoseparametern (klinisch, bildgebend) und dem Patientenkollektiv [22]. Weit mehr als die Hälfte der ZVK-assoziierten Thrombosen sind klinisch asymptomatisch. In randomisierten Studien zur Prophylaxe klinisch manifester VTE wurde weder mit Vitamin K-Antagonisten noch mit niedermolekularen Heparinen eine signifikante Senkung des VTE Risikos erzielt. Für ambulante Patienten mit liegenden zentralen Venenkathetern ohne zusätzliche Risikofaktoren wird eine medikamentöse Prophylaxe nicht empfohlen. Hinweise zur Prophylaxe von ZVK Infektionen finden sich in der Leitlinie ZVK Infektionen.

In der Finalphase sollen sich alle Maßnahmen nach dem Behandlungsziel bestmöglicher Lebensqualität und unmittelbarer Symptomkontrolle richten. Maßnahmen der primären oder sekundären VTE-Prophylaxe sind daher in der Regel nicht mehr indiziert. Bei weit fortgeschritten erkrankten Tumorpatienten, die sich jedoch nicht in der Sterbephase befinden, kann der Einsatz gerinnungshemmender Substanzen Bestandteil der Maßnahmen zur therapeutischen oder prophylaktischen Symptomkontrolle (Schmerz, Spannungsgefühl, Dyspnoe, u.a.) sein [24]. Dies erfordert eine häufige, bei den meisten Patienten tägliche Neubewertung der klinischen Situation und des Verhältnisses von Nutzen und Belastung, unter Einbezug des Patienten und seiner Angehörigen.

An die Initialtherapie schließt sich übergangslos die Phase der Sekundärprophylaxe an. Aus den randomisierten klinischen Studien lassen sich in Bezug auf die onkologischen Patienten folgende Empfehlungen ableiten:

• Niedermolekulare Heparine sind effektiver in der Rezidivprophylaxe als Vitamin K Antagonisten. Vitamin K Antagonisten stellen aber eine Alternative bei Kontraindikationen gegen Heparine dar.

• Die Dauer der Sekundärprophylaxe soll 3-6 Monate betragen. Bei Risikopatienten mit fortbestehendem Tumorleiden kann eine Dauer über 6 Monate indiziert sein.

• Beim Auftreten venöser Thrombembolien unter effektiver medikamentöser Tumortherapie ist eine Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung erforderlich.