Zur Sicherung der Diagnose, zur Durchführung des Stagings und der Erfassung möglicher Begleiterkrankungen sind mindestens folgende Untersuchungen notwendig:

• Anamnese und körperliche Untersuchung

• Allgemeinzustand und Evaluierung von Komorbiditäten

• Blutbild, Differentialblutbild, klinische Chemie einschließlich Gerinnungsdiagnostik und Urinanalyse

• HLA-Typisierung (bei potenzieller Indikation für eine Stammzelltransplantation)

• Infektiologische Untersuchungen einschließlich Hepatitis-B,-C- und HIV-Serologie

• Schwangerschaftstest

• Lumbalpunktion mit zytologischer Liquordiagnostik und intrathekaler Therapie

• Bildgebende Untersuchungen (minimal Röntgenbild des Thorax, abdominelle Sonographie, ggf. Computertomographie von Thorax und Abdomen oder weitere Untersuchungen nach Symptomatik)

• EKG und Echokardiographie

• Aufklärung über fertilitätserhaltende Maßnahmen und Notwendigkeit der Antikonzeption.

Bei allen Patient*innen sollte die Möglichkeit der Biomaterialasservierung z.B. im Rahmen der Studiengruppe angestrebt werden. Dies dient nicht nur späteren wissenschaftlichen Untersuchungen, sondern schafft auch die Möglichkeit z.B. bei ungünstigem Ansprechen nachträglich weitergehende zyto- oder molekulargenetische Analysen im Hinblick auf mögliche Therapietargets durchzuführen. Solche Untersuchungen sollten insbesondere bei schlechtem Ansprechen, einschließlich molekularem Therapieversagen oder nach Rezidiv erwogen werden.

Knochenmarkaspirate bzw. blastenreiche Blutproben vor Einleitung einer Therapie sollten zytologisch und immunologisch untersucht werden. Folgende Untersuchungen sollten in einem Referenzlabor durchgeführt werden:

• Immunphänotypisierung

• Molekulargenetik BCR::ABL1, KMT2A::AFF1, u. a.

• Primärdiagnostische Markeridentifikation für die spätere molekulare Quantifizierung der minimalen Resterkrankung (MRD, minimal residual disease; Einsendung von Primärmaterial)

• Zytogenetik und Molekularzytogenetik zum Nachweis einer t(9;22); t(4;11), u. a.

• Transkriptom-Sequenzierung (RNA-Seq) zum Nachweis von Fusionsgenen, Treiber-Alterationen und zur Definition der molekularen Subgruppe

Wesentlich ist die Unterscheidung der B- und T-Vorläufer-ALL, der weiteren immunologischen Subtypen sowie prognostisch relevanter immunologischer oder zyto- und molekulargenetischer Subgruppen. Zusätzlich müssen Zielstrukturen für die Therapie identifiziert werden. Dazu gehören derzeit der Nachweis einer BCR::ABL1 Translokation sowie der Expression von CD19, CD20 und CD22 und als weitere Oberflächenmarker mit potenziell therapeutischer Relevanz CD38, CD33 und TSLPR (thymic stromal lymphopoietin receptor) als Hinweis auf eine CRLF2 (cytokine receptor-like factor 2)-Überexpression, wie sie bei der sog. BCR::ABL-like ALL auftritt.

Die genaue und umfassende Definition der molekularen ALL Subgruppen (aktuell sind mehr als 20 verschiedene molekulare ALL Subgruppen bekannt), entsprechend der WHO-Klassifikation (siehe Abschnitt 5.3) und darüber hinaus, ist durch den Einsatz der Transkriptom-Sequenzierung möglich. Die sichere molekulare Subgruppenzuordnung basiert auf der Konkordanz zwischen Treiberalterationen und dem spezifischen Genexpressionsprofil [3]. Dabei werden vor allem für die Situation eines Therapieversagens mögliche Angriffspunkte für zielgerichtete therapeutische Ansätze erfasst (z.B. ABL-Klasse Genfusionen, NTRK1-3-Genfusionen) [4, 5]. Auch bei älteren Patient*innen ist eine vollständige Diagnostik insbesondere wegen der mit dem Alter ansteigenden Inzidenz der Häufigkeit der BCR::ABL1 Translokation unbedingt erforderlich.

Die Nachweisgrenze für leukämische Blasten bei der mikroskopischen Untersuchung von Knochenmarkausstrichen liegt bei 5%. Sehr viel sensitiver ist die Untersuchung des Therapieansprechens mit Hilfe von Methoden, die den Nachweis von leukämischen Blasten weit unterhalb der zytologischen Nachweisgrenze erlauben, die sog. „minimal residual disease“ (MRD). Die Sensitivität dieser Methoden sollte mindestens 10^–4 erreichen (entspricht dem Nachweis einer Leukämiezelle in 10.000 normalen Zellen). Damit können bei Patient*innen, die klinisch und zytologisch in kompletter Remission sind, Leukämiezellen nachgewiesen und im Verlauf untersucht werden.

Für die Quantifizierung der minimalen Resterkrankung können verschiedene Verfahren herangezogen werden, z.B. PCR-Analysen von definierten Fusionsgenen oder die Durchflusszytometrie zum Nachweis individueller leukämietypischer Kombinationen von Oberflächenmarkern. Den höchsten Grad der Standardisierung bei gleichzeitig breitester Anwendbarkeit und Sensitivität erreicht der Nachweis individueller, klonaler Gen-Rearrangements von Immunglobulin- (IGH, IGK) oder T-Zell-Rezeptorgenen (TRB, TRG, TRD) mittels real-time PCR [6]. In 90-95% der Fälle gelingt die Etablierung sensitiver klonspezifischer Assays. Für Therapieentscheidungen im Rahmen von Studien und Therapieempfehlungen der GMALL-Studiengruppe wird aktuell bei Ph/BCR::ABL1 negativer ALL die mittels quantitativer PCR individueller, klonaler Rearrangements gemessene MRD hinzugezogen. Bei Ph/BCR::ABL1-positiver ALL wird in der Regel die quantitative Bestimmung von BCR::ABL1 herangezogen. Hier werden im Gegensatz zu der DNA-basierten Messung individueller, klonaler Rearrangements die Fusionstranskripte auf RNA/cDNA-Ebene gemessen. Neue Daten zeigen, dass bei der Ph/BCR::ABL1-positiven ALL beide Verfahren ergänzende Ergebnisse erbringen, da die zugrunde liegende t(9;22) bei einem Teil der Patient*innen nicht auf das ALL-Kompartiment beschränkt ist. Daher ist die parallele MRD-Quantifizierung mit beiden Verfahren sinnvoll. Zusätzlich sollte bei Patient*innen, bei denen kein molekularer Marker nachgewiesen werden kann, die MRD durchflusszytometrisch mittels spezifischer MRD-Vielfarb-Panel bestimmt werden. Alle Verfahren der MRD-Bestimmung müssen in Referenzlaboren durchgeführt werden, die an internationalen Qualitätssicherungsverfahren teilnehmen [7, 8].

Die minimale Resterkrankung wird zur verfeinerten Definition des Therapieansprechens herangezogen. Die molekulare CR, definiert als negativer MRD-Status mit einer Mindestsensitivität der Analyse von 0,01% (10^-4), ist ein wichtiger Endpunkt für die Effektivitätsmessung von Induktions- oder Konsolidationstherapien. Dem steht das molekulare Therapieversagen gegenüber, das durch den Nachweis von MRD auf einem Niveau über 0.01% definiert ist. Es gibt darüber hinaus eine Gruppe von Patient*innen mit niedrig positiver MRD oder nicht genau quantifizierbarer MRD. Bei diesen Patient*innen liegt eine intermediäre Prognose vor. Der prognostisch relevanteste Zeitpunkt für die Bestimmung des molekularen Ansprechens und die nachfolgende Therapiestratifikation war in den GMALL-Studien der MRD-Status nach Konsolidation I. Das molekulare Rezidiv wird als erneuter, quantitativer Nachweis von MRD nach Erreichen einer molekularen Remission definiert. Eine standardisierte Terminologie wurde in einer internationalen Konsensuspublikation formuliert [8] und ist auch Bestandteil der aktuellen GMALL-Empfehlungen.

MRD ist zu jedem Zeitpunkt unter und nach Therapie ein hochsignifikanter Prognosefaktor. Das frühe Erreichen einer molekularen CR charakterisiert eine Subgruppe von Patient*innen mit sehr günstiger Prognose, während Patient*innen mit persistierender MRD oder molekularem Rezidiv nach Konsolidation I eine hohe Rezidivrate haben [9]. Dies gilt sogar bei nachfolgender Stammzelltransplantation. Da die Persistenz der MRD auf eine Resistenz gegenüber der konventionellen Chemotherapie hindeutet, ist im Fall eines molekularen Therapieversagens oder molekularen Rezidivs notwendig, eine Therapieumstellung und den Einsatz zielgerichteter Therapien zu erwägen.

Persistenz der MRD ist aktuell der ungünstigste Prognosefaktor bei der ALL des Erwachsenen. Daher muss die MRD-Bestimmung bei allen Patient*innen durchgeführt werden. Die quantitative Messung der minimalen Resterkrankung ist nur nach vorheriger Markeretablierung anhand von diagnostischem blastenhaltigen Material möglich. Daher sollte in jedem Fall Primärmaterial an ein Referenzlabor eingeschickt werden. Bei Punctio sicca muss entweder nach Vorphasetherapie erneut punktiert werden, um Knochenmarkaspirat zu gewinnen, oder es muss ein Knochenmarktrepanat (unfixiertes, natives Biopsiematerial) eingesandt werden. Alternativ kann peripheres Blut zur Etablierung des MRD-Assays verwendet werden, wenn der Blastenanteil im Blut bei mindestens 10% liegt. Falls kein klonaler Marker identifiziert werden kann, sollte die Etablierung eines flowzytometrischen MRD-Assays im Referenzlabor in Auftrag gegeben werden. Auch bei lymphoblastischen Lymphomen kann ein MRD-Assay etabliert werden. Hierfür ist die Einsendung von Biopsaten (ggf. auch formalinfixierte, paraffineingebettete Tumorbiopsate) oder Material aus Ergüssen möglich.

Für die Verlaufskontrollen sollte bei B-Vorläufer-ALL Knochenmark eingesandt werden, da die Sensitivität im peripheren Blut etwa eine Log-Stufe schlechter ist. Bei T-ALL kann wegen vergleichbarer Sensitivität die Verlaufskontrolle auch im peripheren Blut erfolgen. Unter Therapie und im ersten Jahr nach Ende der Erhaltungstherapie sollten die Kontrollen etwa alle 2-3 Monate erfolgen.

Bei allen Patient*innen sollte eine Vorphase-Therapie (Dexamethason, Cyclophosphamid) zur Vermeidung eines Tumorlyse-Syndroms durchgeführt werden. Auch bei Patient*innen mit Hyperleukozytose reicht die Vorphase-Therapie im Allgemeinen für eine schonende Zellreduktion aus. Während der 5-tägigen Vorphasetherapie werden auch alle für die Therapiestratifikation notwendigen diagnostischen Befunde zusammengetragen. Dazu gehören insbesondere die CD20-Expression sowie der BCR::ABL1-Status. In der Regel wird auch die erste Liquorpunktion zur Diagnostik und intrathekalen Prophylaxe mit Methotrexat durchgeführt.

Standardmedikamente für die eigentliche Induktionstherapie sind Vincristin und Dexamethason in Kombination mit einem Anthrazyklin-Derivat (meist Dauno-/Doxorubicin). Zusätzlich wird Asparaginase in der Induktionstherapie eingesetzt; die Substanz ist spezifisch bei ALL wirksam und unterscheidet sich im Hinblick auf Wirkungsmechanismus, Resistenz und Nebenwirkungsspektrum von anderen Zytostatika. In den GMALL-Studien wird die pegylierte Form der Asparaginase eingesetzt. Man erreicht damit in Abhängigkeit von der Dosis eine Wirkdauer von 10-20 Tagen. Hierbei gibt es eine erhebliche interindividuelle Variabilität. Um die Wirkdauer exakt zu messen, sollten zumindest in ausgewählten Therapieblöcken wöchentlich Asparaginase-Aktivitätsmessungen durchgeführt werden. Die Messung dient zum einen dazu, Patient*innen mit raschem Aktivitätsabfall ohne klinisch manifeste allergische Reaktion zu identifizieren ('Silent Inactivation'). In solchen Fällen kann als Ersatzpräparat Erwinia-Asparaginase eingesetzt werden. Zum anderen sollte bei Patient*innen mit sehr protrahierter Aktivität und/oder Toxizitäten für nachfolgende Blöcke eine Dosisreduzierung erwogen werden.

Für diese Individualisierung der Asparaginase-Therapie und das Management von Toxizitäten sollten an den teilnehmenden Zentren die entsprechenden GMALL-Empfehlungen berücksichtigt werden, während an anderen Zentren auf publizierte Empfehlungen [17] zurückgegriffen und klinikinterne Vorgehensweisen definiert werden sollten. Weiterhin sind unter Asparaginase-Therapie spezielle Supportivmaßnahmen (Überwachung der Leberwerte (insbesondere Transaminasen und Bilirubin), Serum-Triglyzeride und Cholesterin, Pankreasenzyme, Glucose, Thromboseprophylaxe, Gerinnungsfaktoren, ggf. Substitution von Gerinnungsfaktoren einschl. ATIII) erforderlich. Es gibt zunehmend Daten für die Relevanz metabolischer Entgleisungen z.B. mögliche Korrelation von Hypertriglyzeridämien und Osteonekrosen, so dass die Überwachung und das Management von Toxizitäten wichtig sind. Wegen der möglichen Interaktionen sollte die Gabe von Steroiden unter Asparaginase-Aktivität möglichst vermieden und die Indikation für den zusätzlichen Einsatz von Steroiden z.B. in der Supportivtherapie möglichst streng gestellt werden. Patienten mit einem Body Mass Index über 30 kg/m² und/oder einer vorbestehenden Steatosis hepatis weisen ein erhöhtes Risiko einer Hepatotoxizität auf. Hier wird in den GMALL-Therapieempfehlungen eine Dosisreduktion in der Induktion auf 500 U/m² mit späterer schrittweiser Dosissteigerung vorgeschlagen.

Nach Induktionsphase I erfolgt eine Remissionskontrolle mit MRD-Bestimmung. Wird hier nach zytologischem Befund keine komplette Remission (Blastenanteil <5%) erreicht, muss die Patient*in der Hochrisikogruppe zugeordnet werden. Bei grenzwertigen zytologischen Befunden sollte für die abschließende Einordnung der MRD-Befund abgewartet werden. Der alleinige Nachweis CD10/CD19-positiver Zellen in der Flowzytometrie kann weder als eindeutiger Blastennachweis noch als MRD-Nachweis gewertet werden, da es sich gerade im regenerierenden Knochenmark auch um Hämatogonen handeln kann.

Bei initial detektierten extramedullären Befällen sollten diese durch eine entsprechend geeignete Bildgebung nachverfolgt und in die Gesamtbewertung der Remission einbezogen werden.

In Induktionsphase II erfolgt die Zugabe weiterer Medikamente – Cyclophosphamid, Cytosin-Arabinosid, 6-Mercaptopurin sowie die intrathekale Prophylaxe mit Methotrexat. In der Regel bewirkt die Induktionsphase II nochmals einen deutlichen Abfall der minimalen Resterkrankung [9].

Wichtige neue Elemente der Induktionstherapie sind die Intensivierung der Asparaginase-Therapie durch Dosiserhöhung und die Hinzugabe von Anti-CD20-Antikörpern bei CD20-positiver ALL.

Die Induktionstherapie bei Ph-positiver ALL unterscheidet sich und wird im Folgenden beschrieben. Auch für über 55-jährige Patient*innen wird eine alternative Therapie empfohlen, da hier mit erhöhter Frühmortalität und insbesondere mit erhöhter Toxizität der Asparaginase in der Induktion zu rechnen ist (siehe Abschnitt 6.3.1).

Die Durchführung einer intensiven Konsolidationstherapie ist Standard in der Therapie der ALL. Für die Konsolidationstherapie existieren international sehr unterschiedliche Konzepte und die Wirksamkeit der jeweiligen Elemente ist kaum einzeln nachweisbar. Die verfügbaren Daten deuten jedoch darauf hin, dass zyklische Konsolidationstherapie mit wechselnden Substanzen und insbesondere der intensive Einsatz von hochdosiertem Methotrexat, Hochdosis-Cytarabin, die erhöhte Dosisintensität für Asparaginase ebenso wie die Wiederholung der Induktionstherapie (Reinduktion) vorteilhaft ist. Essenziell ist die möglichst zeitnahe Durchführung der Therapieblöcke in der Konsolidationstherapie. Wegen der großen Bedeutung von Hochdosis-Methotrexat für das gesamte Therapiekonzept sollten Standardempfehlungen für Management und Supportivtherapie unter Methotrexat unbedingt beachtet werden.

Bei jüngeren Patient*innen sollte nach der ersten Konsolidation und bei älteren Patienten spätestens nach der zweiten Konsolidation eine abschließende Remissionsbeurteilung erfolgen. Dies schließt die Knochenmarkkontrolle einschließlich MRD-Bestimmung ein, ebenso wie die Beurteilung extramedullärer Befälle. Bei unklaren Restbefällen (CRu oder PR) sollte eine PET-Untersuchung durchgeführt werden. Das weitere Vorgehen bei persistierender MRD ist unter Abschnitt 5.2.2.1 beschrieben.

Für alle ALL- Patient*innen (außer für Patient*innen mit reifer B-ALL/Burkitt-Leukämie), die keine allogene SZT erhalten, ist nach Abschluss der Konsolidations- und Intensivierungszyklen eine Erhaltungstherapie Behandlungsstandard. Alle Studien, in denen auf eine Erhaltungstherapie verzichtet wurde, haben deutlich ungünstigere Gesamtergebnisse gebracht. In der Erhaltungstherapie wird wöchentlich Methotrexat und täglich Mercaptopurin oral appliziert. Die Dosierungen werden an das Blutbild angepasst. Eine Compliance mit der Erhaltungstherapie ist prognostisch relevant [18]. Pädiatrische Studien haben gezeigt, dass die Zielvorgabe einer Leukozytenzahl unter 3000/µl sinnvoll ist [18]. Die GMALL-Studiengruppe empfiehlt derzeit die Durchführung der Erhaltungstherapie bis zu einer Gesamtherapiedauer von 2 1/2 Jahren. Intrathekale Prophylaxen und regelmäßige MRD-Bestimmungen werden unter Erhaltungstherapie fortgeführt.

Die allogene SZT ist bei der ALL des Erwachsenen ein wesentlicher Bestandteil der Postremissionstherapie. Es werden sowohl Familien- als auch Fremdspender eingesetzt, wobei aufgrund der ausgezeichneten Spenderregister inzwischen doppelt so viele Fremd- wie Familienspender-Transplantationen durchgeführt werden. Die Ergebnisse sind vergleichbar. Eine randomisierte Studie bei der pädiatrischen ALL hat bestätigt, dass eine TBI-basierte Konditionierung einer Chemotherapie-basierten Konditionierung überlegen war [19] und eine kürzliche Metanalyse bei Erwachsenen kam zum gleichen Ergebnis [20].

Die autologe SZT wird nach einer weiteren Konsolidationstherapie nur noch in seltenen Einzelfällen durchgeführt. Wenn kein passender Spender/Spenderin (10/10 oder 9/10) identifiziert werden kann, besteht auch die Möglichkeit einer haploidenten Transplantation. Hier sind Standards für die Konditionierung noch nicht definiert, so dass entweder eine Studienteilnahme oder eine Absprache mit Expertengruppen empfohlen wird. Auch hier sollte eher eine TBI-basierte Konditionierung gewählt werden.

Die Indikationsstellung für eine SZT in erster Remission wird international unterschiedlich gestellt. Die Mehrzahl der Studiengruppen verfolgt wie die GMALL-Studiengruppe eine risikoadaptierte Indikationsstellung für eine SZT in Erstremission [21, 22]. Bei allen Patient*innen mit Hochrisiko-Merkmalen wird eine Transplantation in erster CR angestrebt. Hierbei handelt es sich in den GMALL-Studien um etwa die Hälfte der Patient*innen. Bei Standardrisiko- Patient*innen wird in Erstremission keine Transplantation angestrebt, da diese auch mit konventioneller Chemotherapie eine Überlebensrate von über 75% erreichen. Die Indikationsstellung für die SZT erfolgt bei Standardrisiko- Patient*innen bei molekularem Rezidiv oder Therapieversagen. Im Rahmen der GMALL-Studie 08/2013 wird aktuell überprüft, ob die Indikation für eine Stammzelltransplantation bei Patient*innen mit initialen Hochrisiko-Merkmalen und gutem molekularen Ansprechen künftig entfallen kann. Bei jüngeren Patient*innen mit Ph/BCR::ABL1-positiver ALL besteht aktuell unabhängig vom molekularen Ansprechen die Indikation für eine Stammzelltransplantation.

Bei der Planung und Durchführung der Stammzelltransplantation hat der MRD-Verlauf eine große Bedeutung. Dies betrifft den Versuch, das MRD-Niveau vor Transplantation zu senken ebenso wie die engmaschige Kontrolle der MRD nach Transplantation.

Die GMALL-Studiengruppe hat eine Expertenempfehlung für die Stammzelltransplantation bei ALL herausgegeben, die über die Studiengruppe erhältlich ist. Ziel ist es durch eine einheitliche Definition von Konditionierung, GvHD-Prophylaxe und anderer transplantationsassoziierter Prozesse die Ergebnisse zu optimieren und gleichzeitig eine bessere Auswertbarkeit der Daten zu erreichen. Wichtig ist hier die aktualisierte Empfehlung, dass bereits ab der Altersgruppe von 45 Jahren eine dosisreduzierte Konditionierung mit 8 Gy TBI durchgeführt werden soll, um die transplantations-assoziierte Mortalität zu senken.

Die Durchführung einer effektiven Prophylaxe von ZNS-Rezidiven hat in der Therapie der ALL einen entscheidenden Stellenwert. Risikofaktoren für die Entwicklung von ZNS-Rezidiven sind T-ALL, reife B-ALL/Burkitt-Leukämie sowie eine hohe Leukozytenzahl bei Diagnosestellung. Als Therapiemodalitäten stehen intrathekale Therapie mit Methotrexat, mit einer Dreifach-Kombination (Methotrexat, Cytarabin, Steroid), systemische Hochdosis-Therapie mit Methotrexat und/oder Cytarabin sowie eine Ganzhirnbestrahlung (24 Gy) zur Verfügung. Die besten Ergebnisse im Hinblick auf die Rate von ZNS-Rezidiven (<5%) werden mit einer Kombination aller Modalitäten erzielt, wie sie auch in den laufenden GMALL-Therapieempfehlungen vorgesehen ist. Dennoch ist der potentielle Wegfall der Ganzhirnbestrahlung ein therapeutisches Ziel, v.a. da die parallele Gabe von Chemotherapie und Bestrahlung in der Induktionsphase II zu Therapieverzögerungen durch protrahierte Zytopenien beitragen kann. Die GMALL-Studie 08/2013 versucht die Frage der Notwendigkeit einer Ganzhirnbestrahlung bei B-Vorläufer-ALL und Lymphoblastischem Lymphom randomisiert zu beantworten.

Bei initialem ZNS-Befall muss eine intensivierte intrathekale Therapie mit 2- bis 3-mal wöchentlichen Gaben bis zur Blastenclearance und 1-2 weiteren Konsolidierungsgaben durchgeführt werden. Bei häufiger intrathekaler Instillation von Methotrexat sollte zur Mukositisprophylaxe ein Leukovorin-Rescue durchgeführt werden.

Das Philadelphia-Chromosom bzw. das korrespondierende Fusionstranskript BCR::ABL1 ist mit einer Inzidenz von 30–50% innerhalb der B-Vorläufer-ALL die häufigste wiederkehrende Aberration bei der ALL. Die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu. Durch den Einsatz von Tyrosinkinase-(TK-)Inhibitoren, insbesondere Imatinib, hat sich die Prognose dieser Subgruppe deutlich verbessert [23].

Bei jüngeren Patient*innen wird Imatinib in Kombination mit Chemotherapie eingesetzt. Dabei werden Remissionsraten von über 90% erreicht; die molekulare Remissionsrate liegt bei über 50%. Dadurch konnte auch der Anteil der Patient*innen, die einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt werden, deutlich erhöht werden. In einer randomisierten Studie der französischen Studiengruppe konnte gezeigt werden, dass eine dosisreduzierte Induktionstherapie mit Dexamethason, Vincristin und Imatinib im Vergleich zu einer intensiven Induktion mit Hyper-CVAD und Imatinib tendenziell bessere Ergebnisse bringt [24]. In der GMALL-Studiengruppe wird in der Therapieempfehlung momentan die Gabe von Imatinib mit einer reduzierten Induktionstherapie empfohlen. Hierbei entfällt sowohl Daunorubicin in der Induktionsphase I als auch die komplette Induktionsphase II. Stattdessen erfolgen wöchentliche Gaben von Vincristin und Dexamethason sowie eine Therapie mit Asparaginase und einem CD20-Antikörper (bei CD20-Positivität). Die Ganzhirnbestrahlung entfällt ebenfalls und die Patienten erhalten ausschließlich intrathekale Prophylaxe.

Wegen der Entwicklung von Resistenzen und Rezidiven unter Chemotherapie in Kombination mit Tyrpsinkinase-Inhibitoren (TKI) scheint die allogene SZT weiterhin als wichtiges Element der kurativen Intention. Randomisierte Studien zum Verzicht auf die Transplantation bei Ph+ ALL liegen nicht vor. Eine weitere Verbesserung scheint durch die Gabe von Imatinib nach Transplantation möglich. Eine randomisierte Studie der GMALL-Studiengruppe hat vergleichbare Ergebnisse einer prophylaktischen versus einer präemptiven Gabe von Imatinib erbracht [25]. Wenn eine regelmäßige MRD-Kontrolle aus dem Knochenmark unter standardisierten Bedingungen und mit ausreichender Sensitivität gewährleistet ist, sollte die präemptive Gabe bei positivem MRD-Nachweis nach SZT ausreichen.

Bei älteren Patient*innen mit Ph+ ALL wurde bisher vorwiegend der Ansatz einer Induktionstherapie mit Imatinib als Monotherapie in Studien geprüft. Diese Therapie, die häufig ambulant durchgeführt werden kann, erzielt bei 90% der Patient*innen eine CR und ist damit einer intensiven Induktionschemotherapie in Kombination mit Imatinib überlegen, wie auch eine randomisierte Studie der GMALL gezeigt hat [26]. Aktuell wird in der GMALL-Therapieempfehlung weiterhin in der Induktion die Gabe von Imatinib in Kombination mit Vincristin/Dexamethason und intrathekaler Prophylaxe empfohlen. Dieses Schema orientiert sich an der europäischen Studie mit Dasatinib [27]. Da ein klarer Vorteil der Gaben von Dasatinib gegenüber Imatinib nicht gezeigt ist, soll weiter Imatinib als in der Regel gut verträglicher TKI für die erste Therapielinie beibehalten werden. Der Einsatz von Nilotinib in der Erstlinie wird derzeit im Rahmen von randomisierten Studien untersucht. Basierend auf ersten, vielversprechenden Daten zur sequenziellen Therapie mit TKI und Blinatumomab [28] sind auch randomisierte Studien zur Prüfung dieses Ansatzes in Vorbereitung.

Entscheidend für die Therapiesteuerung ist die quantitative Messung der MRD sowie bei MRD-Nachweis die Messung von resistenzinduzierenden Mutationen mit möglichst hoher Sensitivität. Bei einem MRD-Niveau über 10^-3 empfiehlt die GMALL bei jüngeren Patient*innen nach Konsolidation I eine Umstellung des TKI. Bei älteren Patient*innen ohne Transplantationsoption sollte eine Umstellung bei einem MRD-Niveau über 10^-4 spätestens nach Konsolidation II erfolgen. Hierbei ist wichtig, vor und nach der Umstellung zeitnah MRD-Kontrollen im Knochenmark durchzuführen, da weitere sequentielle TKI-Umstellungen oder der Einsatz von Immuntherapien möglich sind, um ein Rezidiv zu vermeiden. Es ist zu empfehlen bei Ph+/BCR::ABL1-positiver ALL die Messung der MRD sowohl BCR::ABL1- basiert als auch mittels Immungen (T-Zell Rezeptor oder Immunoglobulin-Rezeptor-Gene)-PCR durchzuführen. Details zur Umstellung sowie Empfehlungen zum Absetzen der TKI sind in GMALL-Empfehlungen beschrieben.