Antiemese bei medikamentöser Tumortherapie
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Übelkeit und Erbrechen gehören zu den am stärksten belastenden Nebenwirkungen medikamentöser Tumortherapie. Intensität und Dauer der Symptomatik sind abhängig von der Art der antineoplastischen Therapie, der Kombination mit anderen Medikamenten und patientenindividuellen Faktoren. Unterschieden werden akute und verzögerte Symptomatik sowie antizipatorisches Erbrechen.
Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen bei medikamentöser Tumortherapie wird in Risikoklassen eingeteilt. Diese sind Basis der Empfehlungen zur primären Prophylaxe. Zu den wirksamsten Medikamenten gehören 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten, NK1-Rezeptor-Antagonisten und Kortikosteroide. In Kombination verabreicht können sie Übelkeit und Erbrechen bei bis zu mehr als 80 % der Patient*innen unter hoch emetogener Tumortherapie verhindern [12].
2Grundlagen
2.1Definition
Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen nach medikamentöser Tumortherapie sind ein zusammenhängender Symptomkomplex. Nach dem Zeitpunkt des Auftretens der Symptomatik werden empirisch drei Formen unterschieden [5, 8]:
Akut:
Auftreten innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der medikamentösen TumortherapieVerzögert:
Auftreten später als 24 Stunden nach Beginn der medikamentösen Tumortherapie und Dauer bis zu 5 TageAntizipatorisch:
Ausgelöst durch externe Faktoren wie Geruch, Geschmack und visuelle Eindrücke, oder psychische Faktoren wie Angst und Anspannung; geprägt durch Übelkeit und Erbrechen bei einer vorherigen medikamentösen Tumortherapie im Sinne einer klassischen Konditionierung.
Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen treten auch während und nach Strahlentherapie auf. Die Prophylaxe von Strahlentherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen ist nicht Gegenstand dieser Empfehlungen [4].
2.2Epidemiologie / Inzidenz
Übelkeit und Erbrechen sind häufige Nebenwirkungen der medikamentösen Tumortherapie. Besonders oft treten sie nach Anwendung von klassischen Zytostatika wie Cisplatin auf, aber auch bei anderen Formen der medikamentösen Tumortherapie wie monoklonalen Antikörpern oder gezielten Inhibitoren. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Übelkeit und Erbrechen wird vor allem durch die medikamentöse Tumortherapie selbst und die Bestrahlung beeinflusst. Eine weitere wichtige Rolle spielen patientenindividuelle Faktoren, die das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen fördern oder verringern können, siehe Kapitel 2.4. Trotz leitliniengerechter Therapie treten bei ca. 20-30 % der Patienten nach wie vor Erbrechen während der Chemotherapie auf; die Inzidenz von Übelkeit ist mit ca. 40-50 % sogar deutlich höher [2].
2.3Pathogenese
Erbrechen ist ein komplexer Vorgang. Dem motorischen Reflex des Erbrechens geht in der Regel eine unterschiedlich lange und unterschiedliche intensive Phase von Übelkeit und abdominellem Unwohlsein voraus. Bei der medikamentösen Tumortherapie kann Erbrechen pathophysiologisch durch unterschiedliche Mechanismen ausgelöst werden [8]. Gut charakterisiert sind diese Signalwege:
Peripher durch Freisetzung von Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen des Dünndarms. Serotonin bindet an die 5-HT3 Rezeptoren der benachbarten afferenten Vagusnerven und leitet stimulierende Impulse an den „Central Pattern Generator“, früher Brechzentrum genannt, in der Medulla oblongata weiter. Der periphere Signalweg induziert vor allem das akute Erbrechen.
Zentral durch Freisetzung von Substanz P, einem Peptid aus der Gruppe der Neurokinine, und Bindung an NK1 Rezeptoren im Gehirn. Die Substanz P/NK1 Rezeptor-Bindung spielt auch eine zentrale Rolle in der Schmerzwahrnehmung und ist vor allem für das verzögerte Erbrechen nach medikamentöser Tumortherapie verantwortlich.
Die Rolle und Interaktion anderer Signaltransduktionswege unter Beteiligung von Dopamin, Histamin oder Acetylcholin ist nicht vollständig geklärt.
2.4Risikofaktoren
Das Risiko, infolge einer medikamentösen Tumortherapie zu erbrechen, ist für jeden Patient*innen unterschiedlich stark ausgeprägt. Es hängt in erster Linie vom emetogenen Potential der Chemotherapie aber auch von individuellen Risikofaktoren ab.
2.4.1Medikamentöse Tumortherapie
Dominierender Risikofaktor für das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen ist die Tumortherapie selbst. Die Intensität dieser Nebenwirkungen wird von mehreren Faktoren beeinflusst, siehe Tabelle 1.
Faktor | Risiko von Übelkeit und Erbrechen |
|---|---|
Art der Therapie | Höher bei Zytostatika als bei antihormoneller Therapie, monoklonalen Antikörpern oder kleinen gezielten Molekülen, siehe Anhang Klassifikation der Emetogenität medikamentöser Tumortherapie |
Dosierung | Höher bei steigenden Dosierungen |
Applikation | Höher bei intravenöser als bei oraler Applikation. Mögliche Ausnahme: Vinorelbin |
Therapieschema | Höher bei dosisdichten Therapieregimen |
Kombination | Höher bei Kombination mit anderen emetogenen Arzneimitteln und bei Kombination mit Strahlentherapie. Cave: Alleinige Strahlentherapie ist auch mit einem emetogenen Potential verbunden. |
Für die Klassifikation des intrinsischen Risikos von intravenös applizierten Einzelmedikamenten bzw. von Kombinationstherapie hat sich eine Kategorisierung in 4 Risikoklassen durchgesetzt [7], siehe Tabelle 2. Für orale Tumortherapeutika dagegen wurde in den 2020 veröffentlichten Leitlinien der ASCO und der NCCN eine Klassifizierung in nur noch zwei Risikoklassen „Moderat / Hoch“ und „Minimal / Gering“ vorgeschlagen, da die Studienlage bei oralen Tumortherapeutika eine weitere Klassifizierung oftmals nicht zulässt 12. Häufig fehlen Angaben zur Emesis, oder es wird nicht berichtet, ob eine antiemetische Prophylaxe erfolgt ist oder in welchem Umfang. Zudem unterscheiden sich die wenigen Angaben der Studien zur Inzidenz des Erbrechens. Als Beispiel: Sonidegib wurde in der Dosierung von 200 mg die Inzidenz des Erbrechens Grad 1-2 mit 5 % bzw.11 % angegeben – das entspräche einmal der minimalen bzw. einmal der geringen Risikoklassifikation. In der 2-Stufen Klassifizierung wird Sonidegib mit <30 % Emetogenität daher der minimal/geringen Stufe zugeordnet. (siehe Kapitel 6.2).
2.4.2Patientenindividuelle Risikofaktoren
In zahlreichen, in der Mehrzahl retrospektiven Studien, wurde der Einfluss patientenindividueller Faktoren auf das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen untersucht, siehe Tabelle 3.
Die patientenindividuellen Risikofaktoren können in Scores zusammengefasst werden, die die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten vorhersagen. Ein patientenbezogenes, risikostratifiziertes Vorgehen unter Berücksichtigung der genannten individuellen Risikofaktoren ist bei der Festlegung der antiemetischen Prophylaxe in den aktuellen Leitlinien allerdings nicht vorgesehen [3, 9]. Eine Berücksichtigung der individuellen Risikofaktoren erscheint den Autoren bei der oralen Tumortherapie trotz fehlender klarer Evidenz allerdings sinnvoll (siehe Kapitel 6.1.2)
3[Kapitel nicht relevant]
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Zum Symptomkomplex gehören Übelkeit, Appetitlosigkeit und Erbrechen. Diese Symptomatik wird anamnestisch nach jedem Therapiezyklus, vor Beginn eines neuen Therapiezyklus und bei Dauertherapie in regelmäßigen Abständen erhoben.
5Diagnose
5.1[Kapitel nicht relevant]
5.2[Kapitel nicht relevant]
5.3Klassifikation
Die Intensität von Übelkeit und Erbrechen wird international nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) in 4 Schweregraden klassifiziert, siehe Tabelle 4. In antiemetischen Therapiestudien wird häufig die „Complete Response“ (CR) als kein Erbrechen und kein Gebrauch antiemetischer Notfallmedikation verwendet.
5.4[Kapitel nicht relevant]
5.5Differenzialdiagnose
Zahlreiche Ursachen können bei Tumorpatient*innen zu Übelkeit und Erbrechen führen, vor allem bei Patient*innen mit fortgeschrittener Erkrankung. Andere Ursachen als die Tumortherapie sind insbesondere dann zu bedenken, wenn kein klarer zeitlicher Zusammenhang zwischen Tumortherapie und dem Auftreten von Übelkeit und Erbrechen besteht, oder wenn bei länger andauernder Tumortherapie Übelkeit und Erbrechen als neue Symptome auftreten. Andere Ursachen für Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen sind in Tabelle 5 aufgelistet.
6Prophylaxe und Therapie
Standard ist die Prophylaxe, basierend auf der Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Übelkeit und Erbrechen der geplanten, medikamentösen Tumortherapie, siehe Tabelle 2. Eine wichtige Maßnahme ist die ausführliche und umfassende Aufklärung. Interventionelle Maßnahmen sind beim Versagen der Prophylaxe erforderlich. Vor jedem neuen Therapiezyklus muss die Wirksamkeit der bisherigen Prophylaxe evaluiert und ggf. angepasst werden [3, 9].
6.1Erstlinienprophylaxe
6.1.1Intravenöse Tumortherapeutika
Die Erstlinienprophylaxe richtet sich nach dem emetogenen Potenzial der geplanten intravenösen Tumortherapie, siehe Tabelle 6.
Ein Algorithmus ist in Abbildung 1 dargestellt. Er orientiert sich an den aktualisierten MASCC/ESMO Leitlinien [3].
2Gabe an den Tagen 2 und 3 bei Aprepitant erforderlich; bei Fosaprepitant und Netupitant (NEPA) erfolgt die Gabe nur an Tag 1.
3Randomisierte Studien liegen nur für Carboplatin AUC ≥ 4 vor.
4Gabe von Dexamethason in der verzögerten Phase nur bei Chemotherapien mit erhöhtem Potential für verzögertes Erbrechen (z.B. Oxaliplatin, Doxorubicin, Cyclophosphamid.
Abkürzungen: NK1-RA – Neurokinin1-Rezeptorantagonist; 5-HT3-RA – 5HT3- Rezeptorantagonist
6.1.1.1Hohes Risiko für Übelkeit und Erbrechen
In diese Gruppe fallen vor allem intravenös applizierte Zytostatika wie Cisplatin, Carmustin und Melphalan. Die Kombination von Anthrazyklinen und Cyclophosphamid bei Patient*innen mit Mammakarzinom wird ebenfalls als hoch emetogen eingestuft [3, 9]. Andere Kombinationen von Anthrazyklinen und Cyclophosphamid wie z. B. das CHOP-Regime gelten als moderat emetogen.
6.1.1.1.1Hohes Risiko: Akute Übelkeit und Erbrechen
Die Kombination eines 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten mit einem NK1-Rezeptor-Antagonisten und Dexamethason verhindert bei 70-80 % der Patient*innen das Auftreten von akutem Erbrechen unter hoch emetogener Tumortherapie und ist als Standardprophylaxe anzusehen. Seit 2017 wird zudem Olanzapin für 4 Tage in einer Dosierung von 5-10 mg empfohlen.
In den Zulassungsstudien des ersten NK1-Rezeptor-Antagonisten Aprepitant wurde die Wirksamkeit der Prophylaxe um etwa 20 % gegenüber einer Zweifachkombination von 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten mit Dexamethason gesteigert, siehe Studienergebnisse Antiemese. Bei Patient*innen ohne Schluckbeschwerden und ohne Beeinträchtigung der gastrointestinalen Resorption gelten orale und intravenöse Therapie als gleichwertig. Innerhalb der Substanzklassen der 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten und der NK1-Rezeptor-Antagonisten werden die zugelassenen Arzneimittel ebenfalls als gleichwertig angesehen, siehe Kapitel 6.4.1.1 und Kapitel 6.4.1.2. Bei den Kortikosteroiden wurde Dexamethason in den meisten Studien eingesetzt und wird deshalb als Bestandteil der Standardtherapie empfohlen.
Ausnahme sind die Konditionierungsregime im Rahmen einer CAR-T-Zell Therapie. Diese sollten kein Steroid enthalten.
6.1.1.1.2Hohes Risiko: Verzögerte Übelkeit und Erbrechen
In den nachfolgenden Tagen treten Übelkeit und Erbrechen gehäuft bei den Patient*innen auf, die auch unter akuter Übelkeit und Erbrechen gelitten haben. Die wirksamsten Substanzen zur Vermeidung von verzögerter Übelkeit und Erbrechen sind NK1-Rezeptor-Antagonisten, Dexamethason und Olanzapin, ihre Einnahme wird an den Tagen 2-4 empfohlen 1. Die Gabe von 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten in der verzögerten Phase wird nicht empfohlen. Die Applikation ist bei den zugelassenen NK1-Rezeptor-Antagonisten unterschiedlich. Bei Einsatz von Aprepitant an Tag 1 wird eine Fortsetzung des Arzneimittels an Tag 2 und 3, zusammen mit Dexamethason, empfohlen. Bei Fosaprepitant und bei der fixen Kombination Netupitant/Palonosetron (NEPA) erfolgt die Gabe des NK1-Rezeptor-Antagonisten nur an Tag 1 [15]. Die Applikation von Dexamethason wird an den Tagen 2 und 3 fortgeführt.
6.1.1.2Moderates Risiko für Übelkeit und Erbrechen
In diese Gruppe fallen Arzneimittel sehr unterschiedlicher Substanzklassen wie Alkylanzien, Anthrazykline und die Platinderivate Carboplatin und Oxaliplatin.
Carboplatin nimmt eine Sonderrolle ein, da hier eine von der moderat emetogenen Prophylaxe abweichende Prophylaxe sinnvoll ist. Wir empfehlen die intensivere Prophylaxe bei Einsatz von Carboplatin mit AUC ≥ 4.
6.1.1.2.1Moderates Risiko: Akute Übelkeit und Erbrechen
Die empfohlene Kombination eines 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten mit Dexamethason verhindert bei 70-90 % der Patient*innen das Auftreten von akuter Übelkeit und Erbrechen unter moderat emetogener Tumortherapie. Zusätzlich wird bei Carboplatin als „hoch moderat“ emetogener Subkategorie eine Prophylaxe mit einem 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten, einem NK1-Rezeptor-Antagonisten und Dexamethason empfohlen.
Bei Patient*innen ohne Schluckbeschwerden und ohne Beeinträchtigung der gastrointestinalen Resorption ist die orale der intravenösen Therapie gleichwertig. Innerhalb der Substanzklassen der 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten und NK1-Rezeptor-Antagonisten werden die zugelassenen Arzneimittel als etwa gleichwertig angesehen, siehe Kapitel 6.4.1.1 und Kapitel 6.4.1.2. Da in den Zulassungsstudien zu Palonosetron zu > 60 % Mammakarzinompatientinnen mit AC-basierter Chemotherapie teilnahmen, die nunmehr als hoch emetogen klassifiziert werden, wird die Empfehlung von Palonosetron als bevorzugtem 5-HT3-Rezeptor-Antagonist bei moderat emetogener Chemotherapie nicht aufrechterhalten [3].
6.1.1.2.2Moderates Risiko: Verzögerte Übelkeit und Erbrechen
Eine generelle routinemäßige Prophylaxe mit Dexamethason kann nicht empfohlen werden. Allerdings kann bei Chemotherapien mit höher emetogenem Potential in der verzögerten Phase – wie bei Oxaliplatin, Doxorubicin oder Cyclophosphamid - die Gabe von Dexamethason an den Tagen 2 bis 3 sinnvoll sein. Bei Einsatz von Palonosetron ist der Wert einer verlängerten Dexamethason-Gabe an den Tagen 2-3 nicht gesichert, siehe Studienergebnisse Antiemese.
Bei Carboplatin-haltiger Therapie (AUC ≥ 4) wird die Gabe von Aprepitant an den Tagen 2-3 empfohlen, sofern dieser NK1-Rezeptor-Antagonist an Tag 1 gegeben wurde. Die Gabe von Fosaprepitant oder NEPA soll nicht wiederholt werden. Zur Gabe von Dexamethason liegen keine gesicherten Daten zum zusätzlichen Nutzen in Kombination mit einem NK1-Rezeptor-Antagonisten vor, so dass die Gabe von Dexamethason an den Tagen 2-3 nicht empfohlen wird.
6.1.1.3Geringes Risiko für Übelkeit und Erbrechen
Zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen bei einem geringen Risiko für Übelkeit und Erbrechen liegen keine Daten aussagekräftiger, randomisierter Studien vor. Die Gabe folgender Substanzen kann prophylaktisch an Tag 1 erwogen werden [3]:
Dexamethason oder
5-HT3-Rezeptor-Antagonist oder
Metoclopramid
6.1.1.4Minimales Risiko für Übelkeit und Erbrechen
Bei minimalem Risiko wird in der Erstlinientherapie keine Prophylaxe empfohlen. Beim Auftreten von Übelkeit und Erbrechen ist eine Prophylaxe ab dem zweiten Therapiekurs indiziert, siehe Kapitel 6.1.2.
6.1.1.5Hoch emetogene Mehrtages-Chemotherapie
Bei der Mehrtages-Chemotherapie liegen fast ausschließlich Studiendaten zur Chemotherapie mit PEB (Cisplatin, Etoposid, Bleomycin) vor. Empfohlen wird die Kombination eines 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten mit einem NK1-Rezeptor-Antagonisten und Dexamethason siehe Studienergebnisse Antiemese. Bei mehrtägiger Cisplatintherapie empfehlen wir bei Verwendung von Palonosetron, dieses nur an den Tagen 1, 3 und 5 zu geben.
6.1.1.6Hochdosis-Chemotherapie
Bei einer Hochdosistherapie mit Melphalan wird die Kombination eines 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten mit einem NK1-Rezeptor-Antagonisten und Dexamethason empfohlen, siehe Studienergebnisse Antiemese. Bei anderen Hochdosiskonzepten sind die Chemotherapie-Protokolle in den Einzelstudien sehr heterogen, so dass eine klare Empfehlung für weitere Einzelprotokolle nicht möglich ist. Insgesamt war die Dreifachkombination der Zweifachkombination in der Wirksamkeit überlegen, so dass eine Dreifach-Prophylaxe unter strenger Nutzen-Risiko-Bewertung erwogen werden kann. Optional kann bei einer Hochdosischemotherapie mit autologem Stammzellsupport die zusätzliche Gabe von Olanzapin erwogen werden 14.
6.1.2Orale Tumortherapeutika
Die Erstlinienprophylaxe richtet sich nach dem emetogenen Potenzial der geplanten oralen Tumortherapie, siehe Tabelle 7.
Der Algorithmus für die antiemetische Prophylaxe bei oraler Tumortherapie ist in Abbildung 2 dargestellt.
²Bei Palonosetron, hier z.B. Gabe an Tag 1, 3 und 5.
³Siehe Abschnitt individuelle Risikofaktoren
6.1.2.1Hohes und moderates Risiko für Übelkeit und Erbrechen
In diese Gruppe fallen vor allem Substanzen wie oral verabreichtes Cyclophosphamid, Bosutinib und Cabozantinib. Da es kaum Evidenz für die antiemetische Prophylaxe bei Mehrtagestherapien gibt, wurde die Empfehlung zur Prophylaxe im Expertenkonsens erarbeitet. Für Tag 1-7 wird die Gabe eines 5-HT3-Rezeptorantagonisten in Kombination mit Dexamethason an Tag 1-3 empfohlen. Eine Ausnahme bildet Procarbazin, hier wird die zusätzliche Gabe eines NK1-Rezeptorantagonisten empfohlen. Bei Einsatz von Aprepitant an Tag 1 wird eine Fortsetzung des Arzneimittels an Tag 2 und 3 empfohlen. Bei Fosaprepitant und bei der fixen Kombination Netupitant/Palonosetron (NEPA) erfolgt die Gabe des NK1-Rezeptor-Antagonisten nur an Tag 1.
Am Tag 8 erfolgt ein Auslassversuch. Treten die Symptome erneut auf, sollte die Primärprophylaxe wiederholt werden. Treten trotz adäquater Prophylaxe Symptome auf, wird die Rescue-Medikation empfohlen (siehe Kapitel 6.3, Zweitlinientherapie).
6.1.2.2Geringes und minimales Risiko für Übelkeit und Erbrechen
Bei geringem und minimalem Risiko für Erbrechen und Übelkeit wird die Primärprophylaxe nur bei Vorliegen individueller Risikofaktoren (siehe Kapitel 2.4.2 Patientenindividuelle Risikofaktoren) empfohlen. Beim Auftreten von Übelkeit und Erbrechen ist eine Prophylaxe ab dem zweiten Therapiekurs indiziert. Zur Primär- und Sekundärprophylaxe stehen die folgenden Substanzen zur Verfügung:
Metoclopramid (Tag 1-7) oder
5-HT3-Rezeptorantagonist (Tag 1-7) oder
Dexamethason (Tag 1-3)
6.2Antizipatorisches Erbrechen
Antizipatorisches Erbrechens wird vor allem durch drei Faktoren ausgelöst [13]:
Klassische Konditionierung nach Erleben von Nausea und Emesis bei vorhergehenden Therapien
Patientenindividuelle und therapiebezogene Faktoren
Angst und negative Erwartungen
Wichtigstes Element ist deshalb die Vermeidung von Chemotherapie-induzierter Nausea und Emesis durch optimale medikamentöse Prophylaxe, bereits beim ersten Therapiezyklus. Hier gehört auch die Aufklärung vor Behandlungsbeginn mit Hinweis auf die Integration der antiemetischen Prophylaxe in den Therapieplan.
In den S3-Leitlinien sowie den Leitlinien von MASCC und ESMO werden darüber hinaus empfohlen 5:
Verhaltenstherapie, einschl. Desensibilisierung und Hypnose
Benzodiazepine, siehe Studienergebnisse Antiemese.
6.3Zweitlinientherapie
6.3.1[Kapitel nicht relevant]
6.3.1.1Interventionelle Therapie
Für die Behandlung von Patient*innen mit rezidivierendem Erbrechen trotz leitliniengerechter Prophylaxe gibt es nur wenige randomisierte und relativ kleine Studien. Angewandt werden können:
Neuroleptika und andere Dopamin-Rezeptor- Antagonisten
Olanzapin, initial 1 x 5 mg p.o. (im Vgl. höchste Wirksamkeit, off label use), siehe Studienergebnisse Antiemese
Haloperidol, initial 1-3 x 1 mg p.o. (seit 12/2017 off label use)
Metoclopramid, 3 x 10 mg p.o. (Tageshöchstdosis 0,5 mg/kg KG bis maximal 30 mg) über 5 Tage, siehe Studienergebnisse Antiemese
Levomepromazin, initial 3 x 1-5 mg p.o.
Alizaprid, initial 3 x 50 mg
Benzodiazepine
Lorazepam, initial 1 x 1-2 mg p.o.
Alprazolam, initial 1 x 0,25-1,0 mg p.o.
H1-Blocker
Dimenhydrinat, initial 3 x 50-100 mg p.o. oder 1-2 x 150 mg rektal
Wichtig ist die Berücksichtigung möglicher anderer Ursachen von Übelkeit und Erbrechen, siehe Kapitel 5.5.
6.3.1.2Vorgehen bei nachfolgenden Therapiezyklen
Bei unzureichender Wirksamkeit der Antiemese im vorangehenden Therapiezyklus wird für den nächsten Therapiezyklus die Empfehlung der jeweils nächsthöheren Risikostufe angewendet. Wenn Übelkeit und Erbrechen auch unter einer Medikation analog zur Prophylaxe bei hoch emetogener Chemotherapie auftreten (siehe Kapitel 6.1.1.1), sind folgende Maßnahmen möglich:
Umsetzen oraler auf intravenöse Prophylaxe
Änderung des Tumortherapieschemas bei gleicher Wirksamkeit
Zusätzlich Gabe von Benzodiazepinen.
6.4Therapiemodalitäten
6.4.1Medikamente
6.4.1.1 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten
5-HT3-Rezeptor-Antagonisten sind hoch wirksam in der Prophylaxe von akuter Übelkeit und Erbrechen unter medikamentöser Tumortherapie. Vier Arzneimittel aus dieser Substanzklasse sind in Deutschland, Österreich und der Schweiz in dieser Indikation zugelassen. Die Arzneimittel und die empfohlenen Dosierungen sind in Tabelle 8 zusammengestellt.
In direkt vergleichenden Studien zwischen den 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten zeigte sich weitgehende Äquieffektivität bezüglich der Prophylaxe von akuter Übelkeit und Erbrechen bei hoch und moderat emetogener Tumortherapie. Zu erwähnen ist, dass Palonosetron im Gegensatz zu den anderen 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten eine Wirksamkeit in der verzögerten Phase aufweist [16], siehe Studienergebnisse Antiemese.
Nebenwirkungen, die als Substanzklasseneffekte bei mehr als 5 % der Patient*innen in großen randomisierten Studien auftraten, sind Kopfschmerzen (10-20 %), Obstipation (10-20 %), Diarrhoe (5-15 %), Anorexie, Fatigue und Fieber. In den meisten Fällen lagen die Nebenwirkungen im Schweregrad 1 und 2. Unter der Therapie mit 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten kann es zu asymptomatischen und transienten EKG Veränderungen mit Verlängerung der PR- und der QTc Zeit sowie Verbreiterung des QRS Komplexes kommen. Diese EKG Veränderungen sind nicht für Palonosetron beschrieben.
Ondansetron sollte nicht im ersten Trimenon der Schwangerschaft angewendet werden, nachdem die Gabe in einer Kohortenstudie mit 1,8 Millionen Schwangeren mit einem erhöhten Risiko für Lippen-, Kiefer, Gaumenspalten verbunden war (3 zusätzliche Fälle pro 10.000 behandelte Frauen; adjustiertes relatives Risiko 1,24 (95%-KI 1,03-1,48)). Daten zu anderen 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten liegen nicht vor.
6.4.1.2NK1-Rezeptor-Antagonisten
NK1-Rezeptor-Antagonisten sind besonders wirksam in der Prophylaxe von verzögerter Übelkeit und Erbrechen unter medikamentöser Tumortherapie. Drei Arzneimittel aus dieser Substanzklasse sind in Deutschland, Österreich und der Schweiz in dieser Indikation zugelassen. Die Arzneimittel und die empfohlenen Dosierungen sind in Tabelle 9 zusammengestellt.
Bisher liegen keine Ergebnisse ausreichend großer, prospektiv randomisierter Studien zum direkten Vergleich der Wirksamkeit von Netupitant versus Aprepitant und Fosaprepitant bei Patient*innen mit hoch emetogener Chemotherapie vor, siehe Studienergebnisse Antiemese.
NK1-Rezeptor-Antagonisten sind gut verträglich. Weil sie in der Regel in Kombination mit 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten und Dexamethason eingesetzt werden, sind medikamentenspezifische Nebenwirkungen nicht immer klar zuzuordnen. Nebenwirkungen, die bei mehr als 5 % der Patient*innen unter Aprepitant und Fosaprepitant auftreten, sind Fatigue (17 %) und Aufstoßen (14 %). Eine relativ spezifische Nebenwirkung ist der Schluckauf (4,5 %). Unter der Therapie kann es zu einem asymptomatischen Anstieg von Leberenzymen kommen. Die fixe Kombination Netupitant/Palonosetron (NEPA) ist gut verträglich. Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen (3,6 %), Obstipation (3,0 %) und Fatigue (1,2 %).
Aprepitant, Fosaprepitant und Netupitant sind moderate Inhibitoren von CYP3A4. Daher ist bei kombinierter Anwendung mit Dexamethason, welches ebenfalls über CYP3A4 metabolisiert wird, die Dosis von Dexamethason zu halbieren. Diese Empfehlung trifft jedoch ausschließlich auf die 20 mg Dexamethason-Dosierung zu, nicht aber auf die 8 mg oder 12 mg Dexamethason-Gaben. Vermutete Interaktionen von Aprepitant (bisher existieren nur Daten zu Aprepitant) mit Zytostatika wie Docetaxel, Vincristin oder Etoposid konnten bisher nicht bestätigt werden [1].
6.4.1.3Kortikosteroide
Kortikosteroide sind vor allem wirksam in der Prophylaxe von verzögerter Übelkeit und Erbrechen. Der Wirkmechanismus ist nicht vollständig geklärt [6]. Sowohl Dexamethason als auch Prednison oder Prednisolon können eingesetzt werden. Da in fast allen großen, randomisierten Studien Dexamethason als Kortikosteroid verwendet wurde, gilt Dexamethason als Standard, siehe Tabelle 10. Abweichend von den MASCC Leitlinien ist in diesen Empfehlungen die Prophylaxe der verzögerten Emesis und Nausea mit Dexamethason auf Tag 2 und 3 nach Chemotherapie begrenzt.
Akute Nebenwirkungen der prophylaktischen Gabe von Dexamethason sind häufig. In einer prospektiven Analyse mit Fokus auf die Nebenwirkungen wurden beobachtet: Schlafstörungen (45 %), Verdauungsbeschwerden (27 %), innere Unruhe (27 %), gesteigerter Appetit (19 %), Gewichtzunahme (16 %) und Akne (15 %). Weiterhin wird eine Gesichtsrötung beobachtet [18]. Selten, aber sehr unangenehm für den Patient*innen, ist ein länger anhaltender Schluckauf.
Bei Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren z. B. in Kombination mit Chemotherapien gerät die Steroidprophylaxe in Diskussion, in den NCCN-Leitlinien Version 02.2019 wird von einer Steroid Gabe abgeraten. Hintergrund dieser Empfehlung war, dass eine Steroidtherapie zu Beginn der Checkpoint-Inhibitor-Therapie möglicherweise deren Ansprechen vermindern könnte. Im aktuellen Leitlinienupdate der ASCO wird Dexamethason nach wie vor klar empfohlen, wenn Checkpoint-Inhibitoren zusammen mit einer emetogenen Chemotherapie appliziert werden. Dieses Vorgehen empfehlen wir auch. Bei einer Checkpoint-Inhibitoren Monotherapie ist eine Steroidgabe nicht notwendig, da diese Gruppe mittlerweile komplett als minimal emetogen klassifiziert ist.
Die antiemetische Prophylaxe bei Konditionierungsregimen im Rahmen einer CAR-T-Zell Therapie sollte kein Steroid enthalten.
6.4.1.4Weitere Medikamente
6.4.1.4.1Olanzapin
In den letzten Jahren gewann das atypische Neuroleptikum Olanzapin in der antiemetischen Medikation an Bedeutung. Zunächst konnte eine deutliche Überlegenheit von Olanzapin gegenüber Metoclopramid in der Rescue Therapie gezeigt werden [14], siehe Studienergebnisse Antiemese.
Seit der Veröffentlichung des Leitlinienupdates der ASCO im Jahr 2017 wird Olanzapin zur Primärprophylaxe bei hoch emetogener Chemotherapie empfohlen 6. Mittlerweile gilt es als fester Bestandteil der „Vierfachprophylaxe“ mit NK1-Rezeptorantagonist, 5-HT3-Rezeptorantagonist und Dexamethason 1. Grundlage dieser Empfehlung ist eine randomisierte Phase-III-Studie von Navari et al., in der nachgewiesen werden konnte, dass die 4-fach Antiemese die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Übelkeit und Erbrechen bei Patient*innen mit hoch-emetogener Chemotherapie reduziert 7. Olanzapin wird sowohl in der akuten Phase (Tag 1) als auch in der verzögerten Phase (Tag 2-4) in einer Dosierung von 5-10 mg empfohlen. Extrapyramidale Nebenwirkungen werden bei Olanzapin aufgrund seiner Zugehörigkeit zu den „Atypika“ nur sehr selten beobachtet, allerdings besteht eine sedierende Wirkung. In einer Phase-III-Studie konnte gezeigt werden, dass 5 mg Olanzapin bei gleichwertiger antiemetischer Wirksamkeit ein günstigeres Sicherheitsprofil in Bezug auf Somnolenz aufweisen als 10 mg Olanzapin 8. Olanzapin ist für Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) nicht zugelassen.
6.4.1.4.2Metoclopramid
Metoclopramid wirkt als Dopamin2-Rezeptorantagonist. Es kann zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen bei gering emetogener Tumortherapie oder auch interventionell bei Versagen der Prophylaxe verzögerter Übelkeit und Erbrechen bei Tumortherapie mit höherem emetogenem Potenzial eingesetzt werden. Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Durchfall und innere Unruhe. Seltenere, aber belastende Nebenwirkungen sind extrapyramidale Bewegungsstörungen und tardive Dyskinesien, die häufiger bei jungen Patient*innen beobachtet werden. Seit 2014 empfiehlt die EMA die Anwendungsdauer und die Tageshöchstdosis von Metoclopramid aufgrund von potentiell schwerwiegenden Nebenwirkungen zu reduzieren. Die Tageshöchstdosis soll auf 0,5 mg/kg Körpergewicht beschränkt werden. Die Standarddosis für Erwachsene beträgt damit maximal dreimal 10 mg pro Tag (30 mg).
6.4.1.4.3Benzodiazepine
Benzodiazepine (z.B. Lorazepam, Diazepam) haben keine primäre antiemetische Wirkung. Allerdings kann diese Substanzgruppe durch ihre anxiolytische Wirkung und ihren sedierenden Effekt insbesondere beim antizipatorischen und beim unstillbaren Erbrechen sehr wirkungsvoll sein. Studien mit Lorazepam haben eine hohe Akzeptanz bewiesen. Da Lorazepam jedoch objektiv nur einen kleinen Beitrag zur antiemetischen Wirksamkeit leistet, wird die Verwendung als Mono-Antiemetikum nicht empfohlen. Eine randomisierte Doppelblindstudie zeigte, dass die angstlösende Wirkung von Lorazepam unter Chemotherapie sehr bedeutend ist, wenn es einer effektiven Antiemetika-Kombination beigefügt wird, siehe Studienergebnisse Antiemese.
6.4.1.4.4Dimenhydrinat
Dimenhydrinat ist ein H1-Rezeptorantagonist. Es wird oral, intravenös oder als Suppositorium appliziert. Dimenhydrinat ist zur symptomatischen Therapie bei Übelkeit und Erbrechen geeignet. Der primäre prophylaktische Einsatz wird nicht empfohlen. Daten großer, randomisierter Studien liegen nicht vor. Eine häufige Nebenwirkung ist Müdigkeit.
6.4.1.4.5Cannabinoide
In einer Übersichtsarbeit wird die Überlegenheit der oralen Cannabinoide (wie z.B. Dronabinol, Nabilone) gegenüber den damals konventionellen Medikamenten wie Metoclopramid oder Haloperidol bei Chemotherapie-induziertem Erbrechen dargestellt [17]. Zu berücksichtigen ist die breite Spannweite möglicher Nebenwirkungen, die von Sedation und Euphorie bis zu Halluzination und Dysphorie reicht.
Interessante positive Studiendaten wurden in einer randomisierten Phase-II Cross-over Studie zur Sekundärprävention mit oralem THC:CBD Cannabis Extrakt publiziert 9. Die Ergebnisse der initiierten Phase-III Studie bleiben aber abzuwarten.
6.4.2Komplementäre und alternative Verfahren
6.4.2.1Progressive Muskelrelaxation
Die progressive Muskelrelaxation (oder progressive Muskelentspannung, PMR) ist ein Entspannungsverfahren, bei dem nacheinander die wichtigsten Muskelgruppen der Skelettmuskulatur angespannt und wieder entspannt werden, um eine Entspannung zu erzielen. In den Empfehlungen von MASCC und ESMO wird sie als Verfahren bei antizipatorischer Übelkeit und Erbrechen empfohlen [3, 9]. Allerdings hatten die publizierten Studien nur wenige Teilnehmer und methodische Schwächen, siehe Onkopedia – Progressive Muskelentspannung. Die PMR gilt als nebenwirkungsarmes Verfahren, doch gibt es Bedenken gegen die Anwendung von Entspannungsverfahren bei Patient*innen mit psychiatrischen Erkrankungen.
6.4.2.2Akupunktur und Akupressur
Die Philosophie der traditionellen chinesischen Medizin (TCM) geht davon aus, dass Krankheiten durch ein Ungleichgewicht der Energien im Körper verursacht werden und dass die Akupunktur diese Energien wieder ins Gleichgewicht zu bringen vermag. Akupunktur oder Akupressur werden auch zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen unter medikamentöser Tumortherapie eingesetzt. Stimuliert wird der Perikard-Punkt (P6), entweder mit einer Akupunkturnadel oder einem Armband. In den publizierten Studien wurde die Akupunktur in Kombination mit medikamentöser Prophylaxe eingesetzt. Darunter wurden einige positive Ergebnisse beschrieben, bisher aber keine statistisch signifikanten Verbesserungen bei Erwachsenen im Rahmen randomisierter Studien. Geringe unerwünschte Wirkungen sind in etwa 10 % der Fälle zu erwarten. Schwerwiegende Komplikationen wie Pneumothorax und Hepatitis treten sehr selten auf.
7[Kapitel nicht relevant]
8[Kapitel nicht relevant]
9Literatur
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11[Kapitel nicht relevant]
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16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
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Welche Quelle haben Sie zur Einstufung des emetogenen Potentials von Trifluridin/Tipiracil herangezogen? Die aktuelle MASCC/EMSO (2023) und NCCN Guideline (01.2024) stuft es als minimal bis gering emetogen ein (das entspricht auch eher meiner praktischen Erfahrung).