Blastische plasmazytoide dendritische Zellneoplasie (BPDCN)

Reife DC bestehen aus konventionellen (‚myeloischen‘) DC (cDC, unterteilt in cDC1 und cDC2) und aus plasmazytoiden (p)DC. Sie alle nehmen unterschiedliche Funktionen in der Aktivierung spezifischer T-Zell Subpopulationen wahr. Die pDC sind phänotypisch Linien^neg. CD4⁺ CD123^high HLA-DR^high und produzieren große Mengen an Interferon Typ-I (IFN-I) als Reaktion auf Virusinfektionen [3]. Es ist allgemein anerkannt, dass sich normale pDC aus myeloischen und/oder aus lymphoiden Vorläufern des Knochenmarks entwickeln. Einige Studien suggerieren, dass die BPDCN eher mit ruhenden pDC myeloischen Ursprungs verwandt ist [4].

Aus aktuellen Analysen der Transkriptome, Genkopiezahlen und Mutationen von zwölf BPDCN im Vergleich zu 164 akuten Leukämien ergaben sich neue Erkenntnisse zur ontogenetischen Einschätzung der BPDCN [5]:

• Es besteht eine gewisse molekulare Heterogenität unter den BPDCN;

• Die Signaturen der BPDCN sind unter den akuten Leukämien denen der B-Zell akuten lymphoblastischen Leukämie (B-ALL) am ähnlichsten;

• BPDCN tragen prominente Signaturen von pDC, aber in einem Teil der Fälle auch von sogenannten AS-DC. AS-DC sind eine kürzlich definierte Population von prä-DC, welche sich durch eine AXL⁺ SIGLEC6⁺ Signatur innerhalb der CD123^high HLA-DR^high DC auszeichnen [6, 7]. Diese Population enthält pDC- und cDC-ähnliche angereicherte Signaturen. AS-DC haben zudem funktionelle Eigenschaften, die zwischen denen der pDC und der cDC liegen, sich aber näher an den cDC ansiedeln.

Es wird daher aktuell angenommen, dass BPDCN-Zellen nicht homogen differenziert sind und sich nicht aus einem streng uniformen Pool von Vorläufern generieren. Sie weisen daher in einem Teil der Fälle eine Ähnlichkeit mit pDC und in einer weiteren Fraktion Ähnlichkeiten mit AS-DC auf. Gemeinsam ist den Subtypen dieser DC und den Fraktionen der BPDCN Fälle aber die Koexistenz myeloischer und lymphatischer Eigenschaften.

Einblicke in die Genetik der Erkrankung haben zwar bisher keine BPDCN-spezifischen Läsionen detektiert, jedoch finden sich typischerweise komplexe chromosomale Aberrationen mit ca. 9 pro Fall. Diese betreffen v.a. Verluste bekannter Tumorsuppressor-Gene wie RB1, IKZF1/2/3, ETV6, NR3C1, CDKN2A/B oder TP53 [8]. Die häufigsten Genmutationen finden sich in ‘myeloischen’ Genen wie TET2 (50-60%), ASXL1 (40-50%) und ZRSR2 (≈30%) in Assoziation mit ‘lymphatischen’ Mutationen wie in IKZF1 sowie in Molekülen der Immunantwort wie IFNGR, TGFB, CLEC4C und IFNA [5, 9, 10]. All dies mündet in prominenten Signaturen der epigenetischen Deregulation, der NFκB-Aktivierung, aberrantem SOX4, der Abhängigkeit von TCF4-/BRD4 transkriptionellen Netzwerken, der Zellzyklusderegulation und einer Apoptoseresistenz.

Der E-Box-Transkriptionsfaktor TCF4 wurde mittels RNAi-Screen als Masterregulator des onkogenen Programms von BPDCN identifiziert. Seine experimentelle Herunterregulierung führte zum Verlust des BPDCN-spezifischen Genexpressionsprogramms und zur Apoptose [11]. Hochregulierte TCF4-abhängige Gene beinhalteten solche, die für die Entwicklung und Funktion von pDC essentiell sind, aber auch bekannte Onkogene wie MYC, BCL2 oder TCL1. Ein Hochdurchsatz-Substanzscreen mit >1,910 small molecules fand in BPDCN-Zellen besonders prominente Sensitivitäten gegenüber bromodomain und extra-terminal domain (BET) Inhibitoren, welche in Xenograft-Modellen auch das Wachstum der BPDCN Zellen hemmten [11].

Eine Remissionskontrolle erfolgt in der Regel nach Erreichen der empfohlenen Zykluszahl bzw. Therapiedauer oder bei klinischen Hinweisen auf Erreichen einer Remission bzw. Auftreten eines Progresses oder Rezidivs. Bei Patient*innen, die intensiviert z.B. analog ALL-Protokollen behandelt werden, sollte nach Induktionszyklus 1 eine erste Remissionskontrolle erfolgen und sofern machbar frühzeitig eine allogene Stammzelltransplantation (alloSZT) in erster CR oder guter PR angestrebt werden.

Die Beurteilung des Therapieansprechens muss die verschiedenen Krankheitsmanifestationen mit kutanem, Knochenmark- und/oder viszeralem (v.a. nodalem) Befall berücksichtigen. Es bestehen bislang keine international konsentierten Remissionskriterien für die BPDCN. In der bislang größten prospektiven Studie wurden u.a. Untersuchungen der Haut, des Differenzialblutbildes, des Knochenmarks sowie bildgebende Verfahren z.B. bei nodalen Manifestationen eingesetzt [25]. Es erscheint derzeit sinnvoll, in der klinischen Praxis eine vergleichbare Strategie wie die von Pemmeraju et al. anzuwenden [25]. Auch erscheint eine Kombination der Methoden zur Remissionskontrolle von akuten Leukämien (Knochenmark), nodalen (CT-basiert) und kutanen Lymphomen (z.B. mSWAT, entwickelt für die häufigsten Formen – Mycosis fungoides und das Sézary Syndrom) sinnvoll.

Die derzeit empfohlenen Remissionskriterien sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Zur umfassenden Beurteilung ist neben einer gründlichen Untersuchung der gesamten Haut ein Differenzialblutbild, eine Knochenmarkdiagnostik inkl. Biopsie sowie ggf. eine Bildgebung extramedullärer Manifestationen notwendig. Die prognostische Bedeutung einer CR gegenüber einer CRi oder CRc ist fraglich. Weitere Techniken zur Detektion einer molekularen minimalen Resterkrankung (MRD) sind bei der BPDCN nicht standardisiert, werden in Einzelfällen aber zur Therapiesteuerung und Remissionskontrolle nach alloSZT in Analogie zu anderen hämatologischen Neoplasien angewendet.

Nach Diagnosestellung einer BPDCN sollte eine Erstlinientherapie eingeleitet werden, auch wenn die verfügbaren Daten aktuell keine vergleichende Beurteilung einer sofortigen gegenüber einer verzögerten Therapieeinleitung zulassen. Aufgrund der Seltenheit und klinisch heterogenen Präsentation besteht für die BPDCN kein einheitlicher bzw. ausreichend Evidenz-basierter Behandlungsstandard. So wurden in einer retrospektiven Analyse von 59 in den USA behandelten BPDCN Patient*innen 22 unterschiedliche Therapieregime eingesetzt [12].

Abhängig von Alter, Komorbiditäten, Allgemeinzustand und Patientenpräferenzen sowie der Verfügbarkeit einer allogenen Stammzellspende wird entweder eine intensive Induktionsbehandlung gefolgt von einer potenziell kurativen SZT oder eine symptomorientierte weniger intensive Therapie in nicht-kurativer Intention durchgeführt. Sollte sich bei grundsätzlich transplantationsfähigen Patient*innen im Anschluss an eine dem Alter oder dem krankheitsbedingten reduzierten Allgemeinzustand angepasste weniger intensive Induktion mit z.B. Tagraxofusp ein ausreichendes Ansprechen zeigen, kann eine dann potenziell kurative, konsolidierende alloSZT nach individualisierter Konditionierung erwogen werden.

Basierend auf retrospektiven Fallserien werden die Behandlungsansätze meist in niedrig, mittel und hoch intensive Therapien und nach „myeloischen“ vs. „lymphatischen“ Therapieregimen unterschieden [2, 12, 13]. Das Erreichen einer möglichst kompletten Remission (CR) vor einer alloSZT ist prognostisch günstig und wird je nach Therapieregime in 41-91% der Fälle erreicht [13, 24, 27, 28, 36, 37]. Hierbei zeigte sich in verschiedenen Serien eine tendenziell höhere CR-Rate mit intensiven v.a. für akute lymphatische Leukämien konzipierten Polychemotherapien, z. B. analog GMALL/LBL. Es fehlen jedoch dezidierte „real world“ Daten zum genauen Anteil der Patient*innen mit BPDCN, die einer solch intensiven Therapie zugeführt werden können. Wir schätzen, dass der Anteil bei etwa 30% liegt. Die Intensität der Protokolle kann möglicherweise auf die vermutlich effektivsten Substanzen wie Asparaginase und Methotrexat (Aspa-MTX) reduziert werden [3]. Des Weiteren kommen AML-typische Regime (z.B. 7+3 aus Cytarabin + Daunorubicin) oder weniger intensive Lymphomprotokolle, wie z.B. CHOP, zum Einsatz. Bei ausbleibender Remission unter z.B. initial ALL-typischer Induktion kann basierend auf Einzelfallberichten der Wechsel auf ein alternatives z.B. AML-typisches Induktionsregime empfohlen werden [20].

Relevante Fallserien, die seit der etablierten Diagnose „BPDCN“ publiziert wurden, sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Daraus kann mit Vorbehalten aufgrund des heterogenen und retrospektiven Datencharakters postuliert werden:

• Die mediane Gesamtüberlebenszeit scheint über den langen Publikationszeitraum dieser Serien mit früher 8-12 Monaten auf zuletzt 16-24 Monate tendenziell verbessert.

• Ein Effektivitätsvorteil scheint für ALL-gegenüber AML- oder CHOP-Protokollen zu bestehen.

• Langfristige Remissionen sind lediglich durch eine SZT zu erzielen; die mediane Gesamtüberlebenszeit wird um das 3-5-fache verlängert.

• Es existiert weiterhin kein internationaler Konsensus zu uniformen Kriterien des Therapieansprechens.

Nach Analyse von 398 BPDCN-Patient*innen aus 75 weltweiten Zentren beobachtete eine internationale Autorengruppe die günstigsten Therapieergebnisse nach Einsatz intensiver „lymphatischer“ Regime gefolgt von einer SZT (allo- oder autoSZT) [13].

Da die Remissionsdauer ohne konsolidierende SZT trotz guter Gesamtansprechraten (90-95%) und CR-Raten (50-80%) auch nach intensiver Systemtherapie häufig kurz ist, sollte bei Erreichen einer Remission rasch eine – möglichst allogene – SZT angestrebt werden [36]. Monozentrische Daten von 17 Patienten unterstreichen dabei die Relevanz der CR1 vor alloSZT [55]. In der großen internationalen Fallserie erhielten 56% der 398 Patient*innen zwar eine systemische Chemotherapie aber keine konsolidierende SZT [13]. Im Vergleich zu den Patient*innen mit konsolidierender SZT zeigte sich eine deutlich höhere Rezidivrate (78% vs. 27%) und ein schlechteres 3-Jahres OS (11% vs. 72%) [13]. Eine alleinige Systemtherapie ohne konsolidierende SZT ist daher nur in Einzelfällen mit einer langfristigen Remission und potenziellen Heilung verbunden [13, 27].

Diskutiert wird die Intensität der Konditionierung. Eine Meta-Analyse der 4 bis dato informativsten Fallserien zur allo-SZT [26, 37, 49, 50] mit insgesamt 128 Patienten, von denen 61 eine reduzierte und 68 eine myeloablative Konditionierung erhalten hatten, zeigte für die myeloablative Konditionierung ein deutlich reduziertes Rezidivrisiko (18% vs. 40% mit reduzierter Konditionierung), die sich in ein besseres OS (55% vs. 44%) übersetzte [51]. In einer aktuellen, retrospektiven Analyse der EBMT Lymphoma and Acute Leukemia Working Parties wurden Ergebnisse von 167 Patient*innen nach allogener (n=151) bzw. autologer (n=16) Stammzelltransplantation analysiert. Dabei zeigte sich eine OS-Rate nach 7 Jahren von 67% nach alloSZT [52]. 53% der Patient*innen erhielten eine myeloablative, 47% eine intensitätsreduzierte Konditionierung. Hierbei ergab sich hinsichtlich Rezidivinzidenz, PFS und OS ein 4,6-, 3.8- bzw. 2,8-faches Risiko zuungunsten der reduzierten Konditionierung. In der Gruppe der 16 Patient*innen mit autoSZT als Konsolidierung lag die Langzeitüberlebensrate nach 7 Jahren bei 70% [52].

Aus den vorliegenden Daten leitet sich daher die Empfehlung für eine myeloablative Konditionierung vor alloSZT ab. Bei dafür ungeeigneten Patient*innen sollte die Option einer Konsolidierung mit autoSZT erwogen werden, auch wenn sie angesichts der limitierten Datenbasis derzeit noch nicht als der allo-SZT gleichwertige Alternative angesehen werden kann.

Sollte es zu einem Progress oder Rezidiv der Erkrankung kommen, richtet sich die Therapie u.a. nach dem Allgemeinzustand, aber auch der stattgehabten Vortherapie sowie dem jeweiligen daraus resultierenden klinischen Nutzen. Bei primärem Progress im Rahmen eines potenziell kurativen Therapieansatzes sollte frühzeitig eine alternative Induktionsbehandlung mit möglichst nicht-kreuzresistenten Substanzen erfolgen. Sollte es nach längerer Remission zu einem Rezidiv kommen, ist abhängig von z.B. der individuellen Anthrazyklinreserve eine Reinduktion entsprechend der initial verabreichten Therapie möglich.

Weitere Optionen auf der Basis von Daten aus Kohortenstudien sind Tagraxofusp [25], Pralatrexat [12], Enasidenib vor allem bei IDH2 Mutation [12], Azacitidin [43] oder Venetoclax [44, 45]. Für die genannten Arzneimittel ist der Einsatz bei der BPCDN ein Off-Label-Use; auch Tagraxofusp besitzt in der EU keine Zulassung in der r/r BPDCN.

Das zunehmende Verständnis der biologischen Grundlagen und des Immunphänotyps der BPDCN haben bereits zur Zulassung von Tagraxofusp geführt. Darüber hinaus sind weitere experimentelle Therapieansätze in Prüfung und könnten in den nächsten Jahren die verfügbaren Behandlungsoptionen ergänzen:

IMGN632 ist ein gegen CD123 gerichtetes Antikörperwirkstoffkonjugat. Im Gegensatz zum zugelassenen Tagraxofusp richtet sich dieses Konstrukt jedoch gegen ein anderes CD123 Epitop. Die zytotoxische Komponente ist das Zweitgenerationsalkylanz IGN anstelle des Diphtherietoxins. Bei 23 Patient*innen mit rezidivierter Erkrankung zeigte sich in einer Zwischenauswertung bei guter Verträglichkeit eine Gesamtansprechrate von 30% mit einer CR-Rate von 22%, u.a. auch bei Patient*innen mit Rezidiv nach Tagraxofusp [46]. Eine möglicherweise zulassungsrelevante internationale Phase I/II Studie rekrutiert BPDCN-Patient*innen derzeit sowohl in der Erstliniensituation als auch im Rezidiv (NCT03386513).

Darüber hinaus werden Kombinationen von gegen CD123 gerichteten Substanzen mit z.B. Venetoclax und/oder Azacitidin (NCT03113643, NCT03485547, NCT04109482) sowie intensive Chemotherapieregime (NCT04216524) untersucht. Außerdem wird die Rolle einer konsolidierenden anti-CD123 Therapie nach SZT geprüft (NCT04317781). Präklinische in vitro und in vivo Daten in verschiedenen BPDCN Modellen sowie vorläufige klinische Daten sprechen für eine grundsätzliche Machbarkeit und Wirksamkeit einer gegen CD123 gerichteten CAR T-Zelltherapie [47, 48]. Aktuelle Studien (NCT02159495, NCT04230265) prüfen dieses innovative Therapiekonzept bei weiteren BPDCN-Patient*innen.

Bei gleichzeitigem Vorliegen weiterer, weniger aggressiver hämatologischer Neoplasien wie CMML führt hinsichtlich der Behandlungsindikation und Prognose in der Regel die BPDCN. Eine Behandlung sollte grundsätzlich analog Abbildung 2 erfolgen. Bei gleichzeitig vorliegenden aggressiven myeloischen Neoplasien wie Hochrisiko-MDS oder AML sollte in einem individuellen Konzept eine Induktionstherapie mit einem AML-Regime sowie eine frühzeitige alloSZT durchgeführt werden.

Ein ZNS-Befall bei Erstdiagnose wird je nach Fallserie bei 4-9 % beschrieben, im Rezidiv jedoch bei bis zu 30% der Patient*innen beobachtet [2, 24, 25, 26, 27, 28, 40]. Der Trend zu besseren Therapieergebnissen mit lymphoiden Leukämieregimen könnte auch mit der ZNS-Gängigkeit der darin eingesetzten Therapeutika zusammenhängen. Eine routinemäßige ZNS-Prophylaxe ist in zwei Fallserien beschrieben und daher nicht als Standard etabliert [40, 53]. Abhängig von der ZNS-Wirksamkeit der Systemtherapie ist eine intrathekale Prophylaxe analog ALL/LBL-Protokoll auch bei fehlendem Nachweis eines ZNS-Befalls im Rahmen des initialen Stagings zu diskutieren. Bei Nachweis eines ZNS-Befalls sollte in jedem Fall entweder eine ZNS-gerichtete Systemtherapie (z.B. MTX-basiert) oder eine intrathekale Therapie erfolgen.

Siehe Kapitel 6.1.1.4