Immunthrombozytopenie (ITP)

*(Übersicht bei [8])

Der Nachweis von Thrombozyten-Autoantikörpern vom Typ IgG gehört nicht zur Routine-Diagnostik der neu-diagnostizierten ITP, sondern sollte Pat. mit persistierender bzw. chronischer ITP oder atypischem Krankheitsverlauf vorbehalten bleiben.

Die IgG-Autoantikörper bei ITP sind spezifisch gegen einzelne Glykoproteine auf dem Thrombozyten gerichtet (z.B. IIb/IIIa und Ib/IX) und führen zur Phagozytose in Milz und Leber. Der direkte glykoproteinspezifische Test aus EDTA-Blut (z.B. MAIPA = Monoclonal Antibody Immobilisation of Platelet Antigen) hat eine Spezifität von ca. 98%. Ein positives Resultat kann beitragen, die Diagnose ITP zu sichern, bzw. andere Differenzialdiagnosen auszuschließen, siehe Tabelle 5. Falsch positive Tests kommen selten bei myelodysplastischen Syndromen und Lymphomen vor.

Ein negatives Resultat im glykoproteinspezifischen Test ist nur von geringer Bedeutung und schließt die ITP nicht aus. Die Sensitivität der Methode liegt lediglich bei ca. 63%. Ein häufiger Fehler, der zu einem falsch negativen Test führen kann, ist die Einsendung einer zu geringen Probenmenge bei Pat. mit sehr niedrigen Thrombozytenzahlen.

Nur Autoantikörper gegen Glykoproteinrezeptor-Antigene unterstützen die Diagnose einer primären oder sekundären ITP. Antikörper gegen HLA-Antigene auf Thrombozyten sind im klinischen Alltag viel häufiger (z.B. nach Thrombozytentransfusion) und sind nicht mit der ITP assoziiert.

Die ITP-Diagnose kann durch eine Knochenmarkpunktion nicht belegt werden. Das Ziel der Knochenmarkpunktion ist es, alternative Diagnosen auszuschließen. Bei typischen klinischen Befunden kann eine Knochenmarkpunktion in der Regel entfallen.

Bei über 60jährigen ist die Indikation zur Knochenmarkpunktion großzügig zu stellen, da Myelodysplastische Syndrome, idiopathische Zytopenien unbestimmter Signifikanz (ICUS) oder andere hämatologische Erkrankungen in dieser Altersgruppe häufiger auftreten.

Eine Anhebung der Thrombozytenzahl vor der Punktion ist in der Regel nicht notwendig.

Alle erwachsenen Pat. mit ITP, insbesondere bei persistierendem oder chronischem Verlauf, sollen auf H. pylori untersucht (z.B. durch Bestimmung des Antigens im Stuhl oder Durchführung eines ¹³C- Atemtests) und bei positivem Nachweis eradiziert werden.

Kortikosteroide wirken immunsuppressiv und die gängige Vorstellung ist, dass sie die Bildung von Thrombozytenantikörpern hemmen. Zahlreiche ältere Studien zeigten, dass bei den allermeisten Erwachsenen mit Kortikosteroiden ein Anstieg der Thrombozytenzahl erreicht werden kann. Nach Absetzen der Kortikosteroide fallen die Thrombozyten bei Erwachsenen jedoch in der Mehrzahl wieder ab.

Zu beachten ist, dass lange Steroidtherapien keine Verbesserung der Remissionsrate erreichen, jedoch stets mit belastenden Kortikosteroid-Nebenwirkungen verbunden sind. Deshalb wird heute international eine Limitierung der Therapiedauer mit Kortikosteroiden auf maximal 6-8 Wochen empfohlen. Dosierung siehe ITP Therapieprotokolle.

Zur Minderung des Osteoporose- und Frakturrisikos durch Kortikosteroide hat die British Society of Haematology Empfehlungen publiziert [21].

Eine randomisierte, prospektive Studie konnte zeigen, dass eine Kombinationstherapie von Kortikosteroid mit Mycophenolat in der Erstlinie die Rate therapiefreier Remissionen im Vergleich zur Kortikosteroid Monotherapie signifikant auf ca. 60-70% erhöht [22]. Myophenolat geht jedoch mit relevanten Nebenwirkungen einher und ist für die ITP Behandlung nicht zugelassen.

Die Anwendung von TRAs in der Erstlinientherapie bei Pat., die bisher noch gar keine Kortikosteroidtherapie erhalten hatten, ist „off-label“ und auf Studien beschränkt.

*(Siehe [9])

Die pädiatrische ITP unterscheidet sich in Verlauf und Prognose von der ITP des Erwachsenenalters. Bisher ist kein Standard zur Therapie der chronischen ITP bei Kindern und Jugendlichen definiert worden. Deshalb sollten die Pat. in Zentren mit pädiatrisch-hämatologischer Expertise betreut werden.

Je jünger das Kind ist, desto eher findet sich ein akutes Auftreten der Blutungsneigung, häufig nach einem Infekt. Meist ist die Thrombozytopenie aber nur vorübergehend und chronische Verläufe sind seltener als bei Erwachsenen. Je älter das Kind desto eher ähnelt der Verlauf dem des Erwachsenenalters. Die Indikation zur Therapie wird unter Berücksichtigung der Blutungszeichen, der Thrombozytenzahl und individueller Risikofaktoren gestellt.

Zur Erstlinienbehandlung gehören nebst Beobachtung ohne Medikamente ggf. auch die Therapie mit Kortikosteroiden und Immunglobulinen. Bei der neu diagnostizierten ITP im Kindes- und Jugendalter ist die medikamentöse Therapie jedoch häufig verzichtbar. Schleimhautblutungen und Blutungen höher als 3b nach dem modifiziertem Buchanan Blutungsscore (siehe Tabelle 8) stellen eine Indikation dar. Die Thrombozytenzahlen sind grundsätzlich nicht das entscheidende Kriterium für die Behandlung der neu diagnostizierten pädiatrischen ITP. Individuelle Gesichtspunkte wie Alter, Verletzungsanfälligkeit und psychosoziale Aspekte sollen mitberücksichtigt werden.

Retrospektive Studien und Registerdaten, die sowohl behandelte als auch unbehandelte Kinder umfassen, beschreiben eine Inzidenz von ~3% für schwere bis lebensbedrohliche Blutungen. Besonders gefürchtet sind intrakranielle Blutungen, deren Inzidenz beträgt<1%. In der Regel liegen die Thrombozytenzahlen zum Zeitpunkt der Blutung bei 20 x 10⁹/L oder darunter. Die betroffenen Kinder haben im Vorfeld häufig Schleimhautblutungen (Mund, Nase, pharyngeale Blutungen – „Wet Purpura“), insbesondere bei Hämaturie ist Vorsicht geboten.

Bei schweren Blutungen sollten bevorzugt IVIG und bei lebensbedrohlichen Blutungen zusätzlich Kortikosteroide, Thrombozytenkonzentrate gegeben werden.

Bei geringem oder fehlendem Therapieansprechen sollte die Diagnose erst recht hinterfragt und die Pat. – wenn noch nicht erfolgt - in einem Zentrum mit ausgewiesener hämatologischer Expertise vorgestellt werden. Die wichtigste Differenzialdiagnose der neu-diagnostizierten ITP im Kindesalter ist die Akute Lymphatische Leukämie.

Therapieempfehlungen bei Kindern und Jugendlichen mit neu aufgetretener ITP sind in Tabelle 12 zusammengefasst.

Bei schweren (WHO °III/IV) oder kritischen Blutungen (siehe Kapitel 5.3.1. für ISTH Definition) oder vor nicht aufschiebbaren Operationen werden neben Kortikosteroiden zusätzlich IVIG zur schnellen Anhebung der Thrombozytenzahl empfohlen. Bei lebensbedrohlichen Blutungen sollten zusätzlich Thrombozytenkonzentrate gegeben werden, siehe Kapitel 6.1.3.3.3.

Bei lebensbedrohlichen Blutungen kann, wenn die o.g. Maßnahmen keine Blutstillung erreichen die zeitnahe Gabe von Rituximab und Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten erwogen werden, siehe Kapitel 6.1.3.3.3.

Zur unterstützenden Behandlung insbesondere von Schleimhautblutungen kann die Gabe des Antifibrino-lytikums Tranexamsäure sinnvoll sein.

TRAs sind die etablierte Zweitlinientherapie bei Nicht-Ansprechen auf Kortikosteroide oder im Rezidiv. Dabei sind ihre unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften sowie der Zulassungsstatus zu beachten.

TRAs waren ursprünglich nur für die chronische ITP, d.h. für Pat. mit einer Erkrankungsdauer über 12 Monaten zugelassen. Basierend auf neueren Studiendaten erfolgte sowohl für Romiplostim als auch für Eltrombopag eine Zulassungserweiterung, so dass der Einsatz beider Substanzen nun direkt nach Versagen der Erstlinientherapie mit Kortikosteroiden erfolgen kann.

Bei ITP-Pat. sind die Thrombopoetinspiegel im Vergleich zu gesunden Menschen zwar erhöht, aber nicht so hoch wie bei anderen Erkrankungen mit vergleichbarem Thrombozytenmangel. Man spricht deshalb von einem relativen Thrombopoetinmangel. Ausgehend von dieser Beobachtung wurden die TRAs Romiplostim (Zulassung in der EU 2009) [25] und Eltrombopag (Zulassung in der EU 2010) [26] entwickelt. Seit 2021 hat auch Avatrombopag eine Zulassung in der EU zur Behandlung der chronischen ITP beim Erwachsenen [27]. Alle drei Wirkstoffe können bei ITP Pat. die Thrombozytenzahl in einen sicheren Bereich anheben.

Die wichtigsten Daten zu TRA können folgendermaßen zusammengefasst werden:

• Der Zielbereich der Thrombozytenzahl ist 50-150 x 10⁹/L, d.h. eine Normalisierung der Thrombozytenzahl ist nicht nötig.

• Bei über 90% der Pat. wird zumindest ein kurzfristiges Ansprechen erreicht.

• Die Zahlen zum langfristigen Ansprechen schwanken zwischen 30 und 90%. Dabei ist zu berücksichtigen, dass sich Pat.kollektive und Remissionsdefinitionen in den Studien z.T. stark unterschieden.

• TRAs sind bei Pat. mit und ohne Splenektomie wirksam.

• TRAs sind bei Erwachsenen und Kindern wirksam.

• Avatrombopag, Eltrombopag und Romiplostim unterscheiden sich in der Applikationsweise und bei einigen Nebenwirkungen, siehe Tabelle 13. Randomisierte Vergleichsstudien zur Wirksamkeit existieren nicht.

• Die drei Substanzen sind nicht kreuzresistent, d.h. wenn der eine TRA nicht ausreichend wirksam ist, kann durchaus der andere noch ansprechen [28]

• Die Thrombozytenzahl sollte nicht über 250 x 10⁹/L ansteigen.

• Die Thrombozytenzahl sollte anfangs wöchentlich, dann alle 4 Wochen kontrolliert werden. Bei stabilen Werten und gesundheitskompetenten Pat. reichen auch Quartals- oder Halbjahreskontrollen

• Bei erhöhten Serum-Thrombopoetinspiegeln scheinen TRAs weniger gut wirksam zu sein. Eine TPO-Spiegelbestimmung vor Rezeptierung von TRAs wird jedoch nicht empfohlen, da die angegebenen Grenzwerte nicht validiert und von der Testmethode abhängig sind und weil es selbst bei TPO-Spiegeln über diesen Grenzwerten immer noch einige Ansprecher gibt.

• Ein abruptes Absetzen von TRAs sollte vermieden werden, da es zum überschießenden Abfall der Thrombozytenzahl unter die Ausgangswerte kommen kann.

• Bei ca 20-30% der Pat. kann eine therapiefreie Remission erzielt werden. Das heisst, dass nach Erreichen einer Remission der TRA ausgeschlichen werden kann, ohne dass die Thrombozyten erneut unter 50000/ul abfallen.

• Avatrombopag und Eltrombopag binden beide an die transmembranöse Domäne des Thrombopoetin Rezeptors. Ein wesentlich klinisch-praktischer Unterschied besteht darin, dass man Eltrombopag nüchtern bzw. nach Nahrungskarenz einnehmen muss. Bei Avatrombopag ist die Einnahme mit einer Mahlzeit unproblematisch. Romiplostim, das an die extrazelluläre Domäne des Thrombopoetin-Rezeptors bindet wird 1 x/Woche subkutan verabreicht.

• Die häufigsten Nebenwirkungen der TRAs sind Kopfschmerzen, Erschöpfungssymptome, Infektionen der oberen Atemwege und Entzündungen

• Studien deuten darauf hin, dass TRA das Risiko für Thromboembolien bei ITP Pat. Möglicherweise gering erhöhen. Gleiches gilt auch für Pat. nach Splenektomie. Dies ist von besonderer Relevanz, wenn weitere Risikofaktoren für Thromboembolien hinzukommen. Hierzu gehören eine positive Thromboembolie-Anamnese sowie möglicherweise auch der Nachweis von Antiphospholipidantikörpern. Anzumerken ist, dass diese Vermutung nicht durch prospektive Studien gestützt wird. Bisher ist ein grundsätzlicher Verzicht auf TRAs bei ITP Pat. mit Antiphospholipidantikörpern nicht zu rechtfertigen. Wichtig ist jedoch die betroffenen Pat. und auch ärztliche Kolleginnen und Kollegen für diese Problematik und entsprechende Symptome zu sensibilisieren.

Tabelle 13 fasst Eigenschaften der zugelassenen TRAs und von Fostamatinib vergleichend zusammen [29- 31].

Abbildung 2 zeigt die Krankheitsphasen der ITP und den Zulassungsstatus verschiedener Medikamente

* Avatrombopag und Fostamatinib sind prinzipiell als 2nd Line-Therapien zugelassen. Allerdings darf die bisherige Erkrankungsdauer nicht kürzer als 1 Jahr sein

Fostamatinib ist ein neuer („first in class“) Wirkstoff aus der Klasse der SYK-Inhibitoren (Spleen Tyrosine Kinase). SYK spielt bei der Signaltransduktion, der Phagozytose und dem Abbau von Erythrozyten (Autoimmunhämolyse) und Thrombozyten (ITP) in der Milz eine wichtige Rolle.

Fostamatinib ist seit 2020 in der EU unter dem Handelsnamen Tavlesse^® für die Behandlung der chronischen ITP bei erwachsenen Pat. ab der 2. Therapielinie zugelassen. Die Zulassung von Fostamatinib ist dabei nicht auf die primäre ITP beschränkt.

In den Zulassungsstudien kam es bei 43% der Pat. nach einer medianen Zeit von 15 Tagen zu einem Ansprechen auf Fostamtinib [34, 35]. Eine post-hoc Analyse der Daten zeigte, dass die Ansprechrate in der Zweitlinie höher liegt als bei einem späteren Einsatz [36].

Prospektive, randomisierte Vergleiche zwischen Fostamatinib und TRA liegen bisher nicht vor. Eine retrospektive Kohortenstudie zeigte eine vergleichbare Wirkung in Bezug auf die Stabilisierung der Thrombozytenwerte [37].

Die häufigsten Nebenwirkungen in den Zulassungsstudien waren Diarrhoe, arterielle Hypertonie, Übelkeit, Erhöhung der GPT und Neutropenie. Da Fostamatinib hauptsächlich durch CYP3A4 abgebaut werden, haben CYP3A4 Inhibitoren oder Induktoren Einfluss auf die Wirksamkeit, siehe Onkopedia Arzneimittelinteraktionen. Bisher gibt es für Fostamatinib keinen Nachweis einer erhöhten Thromboembolieinzidenz. Es wird deshalb besonders bei Pat. mit entsprechendem Risikoprofil empfohlen.

Die Splenektomie erzielt bei der Behandlung der ITP die höchste Rate an dauerhaften, therapiefreien Remissionen. Zwei Drittel der Pat. erreichen eine partielle oder komplette Remission. Dies scheint auch zu gelten, wenn die Pat. bereits mit TRAs oder Rituximab vorbehandelt sind [38]. TRAs erreichen höhere Remissionsraten, wenn man das Ansprechen der Thrombozytenzahl betrachtet. Therapiefreie Remissionen werden jedoch nur bei bis zu 30% der Pat. erzielt. Für Pat., die einen hohen Wert darauf legen, nicht längerfristig Medikamente einnehmen zu müssen ist die Splenektomie daher empfehlenswert. Allerdings sollte sie nicht vor dem 12. Monat nach Krankheitsbeginn angeboten werden.

Während in Europa die meisten Pat. mit chronischer ITP eine 2^nd Line Therapie mit TRAs, Fostamatinib oder Rituximab (off-label) bevorzugen hat die Splenektomie insbesondere in den USA, wo Pat. einen erheblichen Teil der Behandlungskosten selber tragen müssen, oder in Ländern mit finanziell weniger gut aufgestelltem Gesundheitssytem aufgrund ihrer geringeren „financial Toxicity“ ihre Attraktivität behalten. Eine Berücksichtigung der Pat.-präferenz in der Entscheidungsfindung ist zwingend notwendig. Pat., die Wert auf die Vermeidung von medikamentösen Langzeittherapien legen, kann die Splenektomie angeboten werden. Pat., die eine Operation vermeiden möchten, sollten nach TRAs und Fostamatinib vor der Entscheidung zur Splenektomie Rituximab erhalten, siehe Abbildung 1.

Es besteht eine klare Indikation zur Splenektomie für Pat. mit persistierender oder chronischer Thrombozytopenie und schweren Blutungen WHO °III der IV, die ein ungenügendes Ansprechen auf alle anderen, bisherigen Therapiemodalitäten aufweisen. Auch bei einer lebensbedrohlichen Blutung, die nicht auf Steroide und/oder IVIG anspricht, kann die Notfallsplenektomie die Therapie der Wahl sein, weil die alternative Gabe von TRAs oder Rituximab häufig nicht ad hoc die Thrombozytenzahl anhebt, sondern Zeit braucht (häufig > 1 Woche).

Es besteht keine zwingende Indikation zur Splenektomie für Pat. mit chronischer, therapieresistenter ITP, die keine, leichte oder nur mittelschwere Blutungen (WHO °0, I, II) haben, auch wenn deren Thrombozytenzahlen < 30 x 10⁹/L liegen. Hier muss individuell entschieden werden.

Vor der Splenektomie wird zur zusätzlichen Diagnosesicherung eine Knochenmarkpunktion empfohlen, siehe Kapitel 5.2.1. Alle Pat. sollten präoperativ gegen Pneumokokken, Haemophilus influenzae B und Meningokokken geimpft werden. Nach Splenektomie ist auch bei jüngeren Personen auf einen aktualisierten Impfstatus zu achten, siehe auch Onkopedia Leitlinie Prävention von Infektionen und-Thrombosen nach Splenektomie oder bei funktioneller Asplenie und die Empfehlungen von ‚Asplenie-Net‘ (https://asplenie-net.org/).

Durch eine Splenektomie bei bis zu zwei Dritteln der Pat. partielle oder komplette Remissionen der ITP erreicht werden können (s.o.) konnten bisher keine eindeutigen prädiktiven Parameter (z.B. Alter, Geschlecht, Erkrankungsdauer, Ansprechen auf Vortherapien etc.) für den Erfolg des Eingriffs identifiziert werden. Die sztintigraphische Untersuchung mit ¹¹¹Indium-markierten autologen Thrombozyten gibt Hinweise zum primären Abbauort der Thrombozyten. Es wurde gezeigt, dass Pat. bei denen die Thrombozyten vornehmlich in der Milz sequestriert werden eine höhere Ansprechrate haben als Pat. mit hepatischem bzw. gemischten Abbautyp. [39]. Allerdings sprechen auch bei hepatischem/gemischtem Abbautyp bis zu 35% der Pat. doch auf die Splenektomie an. Die Untersuchung ist sehr aufwendig und nur an wenigen nuklearmedizinischen Zentren verfügbar.

Es scheint keinen Unterschied zu machen, ob die Splenektomie laparoskopisch oder mit Laparotomie durchgeführt wird. Hier kommt es primär auf die Expertise des Operateurs an. Zur Anhebung der Thrombozytenzahl im Vorfeld der Splenektomie werden IVIG, Steroide und ggf. auch Thrombozytenkonzentrate gegeben.

Bei neu diagnostizierter ITP wird die Indikation zur Therapie prinzipiell zurückhaltend gestellt. Als Erstlinientherapie werden Glukokortikoide oder IVIG empfohlen. Die TRA Eltrombopag und Romiplostim sind etablierte Zweitlinientherapien bei Kindern und Jugendlichen mit ITP. Eine kürzlich erst abgeschlossene Phase IIIb Studie zeigte die Wirksamkeit und gute Verträglichkeit von Avatrombopag bei Kindern ab dem 1 Lebensjahr. Die Zulassung der Substanz in dieser Altersgruppe wird erwartet. Unter Eltrombopag wird insbesondere bei hohen Dosierungen ein Transaminasenanstieg beobachtet. Bei einigen wenigen Kindern wurde im Zusammenhang mit der Behandlung mit Eltrombopag oder Romiplostim im Knochenmark eine leichte und reversible Retikulinfaservermehrung 1-2 nachgewiesen, systematische Untersuchungen wurden hierzu nicht durchgeführt. Generell ist as Nebenwirkungsprofil vergleichbar zu beschriebenen Nebenwirkungen bei Erwachsenen.

Die Indikation zur Splenektomie sollte bei Kindern sehr streng gestellt werden. Sie kann jedoch bei therapieresistenter ITP und schwerwiegenden Blutungen als Ultima Ratio diskutiert und individuell erwogen werden.

Supportiv kann, insbesondere zur Behandlung von Schleimhautblutungen, eine antifibrinolytische Therapie mit Tranexamsäure erfolgen.

Für zahlreiche Arzneimittel wurde eine Wirksamkeit bei der ITP nachgewiesen, in der Regel in Fallserien. Optionen sind in Tabelle 14 zusammengestellt.

Die Reihenfolge der o.g. Therapien impliziert keine Präferenz. Die Entscheidung muss individuell getroffen werden. Zusätzliche Informationen zur Dosierung finden sich in ITP Therapieprotokolle und in ITP Zulassung.

Man muss berücksichtigen, dass Azathioprin und Cyclophosphamid nur „Altzulassungen“ zur Behandlung der ITP haben. Das bedeutet, dass diese Präparate nicht nach heutigen „Good-Clinical-Practice“- und „Evidence-Based-Medicine“ Standards untersucht wurden. Sie sollten deshalb nur gegeben werden, wenn modernere, besser untersuchte Wirkstoffe wie TRAs, SYK-Inhibitoren und Rituximab nicht wirksam sind. Auch ist der Anteil dauerhafter Remissionen nicht sehr hoch, dafür sind die Nebenwirkungen z.T. erheblich.

ITP-Pat. können alle Standardimpfungen erhalten, die von den nationalen Gesundheitsbehörden empfohlen werden. Nur bei ITP-Pat. unter stark immunsuppressiver Therapie wie z. B. hohe Dosen von Kortikosteroiden oder Rituximab sind Lebendimpfungen kontraindiziert. Diese Einschränkung trifft nicht auf die Therapie mit TRAs zu. Intravenöse Immunglobuline können die Wirkung von Lebendimpfstoffen beeinträchtigen. Die Hersteller empfehlen daher Abstände von mindestens drei Monaten, bzw. bis zu einem Jahr bei Masernimpfungen, zwischen Gabe der Immunglobuline und einer Lebendimpfung einzuhalten. Viele Impfungen können bei ITP-Pat. mit niedrigen Thrombozytenzahlen s.c. statt i.m. verabreicht werden, um eine Muskelblutung zu vermeiden, analog dem Vorgehen bei Pat. mit therapeutisch dosierter Antikoagulation. Eine Liste, welche Impfstoffe bei Blutungsneigung statt i.m. alternativ auch s.c. verabreicht werden können, findet sich bei https://www.rki.de/de/content/infekt/impfen/stichwortliste/g/injektionsort_tabelle (abgefragt 25.05.24).

Bei Pat., die eine ITP in der Anamnese haben und jetzt in Remission sind, oder bei Pat., die aktuell unter einer chronischen ITP leiden, scheinen Impfungen keinen Rückfall oder eine Verschlimmerung der Thrombozytopenie zu induzieren. Wenn die Impfung unterlassen wird und Pat. dann an der Infektion erkranken, haben diese möglicherweise ein höheres Risiko, dass eine Infektion die Thrombozytopenie verschlimmert. Deshalb sollte auch die „Thrombozytopenie-behaftete“ Masern-Mumps-Röteln (MMR) Impfung allen bisher nicht geimpften Kindern mit ITP angeboten werden.

Bei Reisen in Länder, deren medizinische Versorgung nicht den europäischen Standards entspricht, wäre im Fall einer Gabe von Blutprodukten außerdem eine Infektion nicht ausgeschlossen. Deshalb wird auch eine Hepatitis B-Impfung empfohlen.

Eine bestehende bzw. unter Behandlung befindliche ITP stellt keine Kontraindikation für eine Covid-19 Impfung dar. Der Effekt der Covid-19 Impfstoffe auf die Thrombozytenzahlen bei ITP Pat. wurde umfangreich untersucht. Milde Thrombozytenabfälle treten bei bis zu 30% aller Pat. mit ITP nach Impfung auf und sind in der Regel mild bzw. klinisch irrelevant. Auch reaktive Thrombozytosen wurden beobachtet.

Kurzfristige Thrombozytopenien in Assoziation mit Impfungen wurden beschrieben. Nach MMR-Impfung liegt die Inzidenz bei 1:40.000. Studien finden aber keine Häufung chronischer Thrombozytopenien nach Impfungen. Bei den seltenen Pat., bei denen ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer ITP und einer vorhergehenden Impfung vermutet wird, sollten der Nutzen weiterer Impfungen mit diesem oder anderen Impfstoffen, die ähnliche Bestandteile enthalten, gegen die Risiken abgewogen werden.

Eine spezielle Situation ergibt sich gelegentlich nach MMR Impfungen: bei diesen Impfungen sind kurzfristige Thrombozytenopenien nicht selten und werden durch eine direkte Wirkung der lebenden, allerdings attenuierten Masern-, Röteln-, Mumps-Viren auf die Thrombozytopoese erklärt. Andererseits empfiehlt man mindestens zwei MMR Impfungen, um den vollen Impfschutz zu erreichen. In der Praxis stellt sich dann die Frage, ob eine zweite Impfung zumutbar ist, wenn es nach der ersten Impfung zu einer transiente Thrombozytopenie kam. Bei einigen Kindern wurde beschrieben, dass nach Re-Vaccination keine erneute Thrombozytopenie auftrat. Das Risiko einer Thrombozytopenie nach Infektion mit Wildviren ist aber auch nicht von der Hand zu weisen. Man sollte deshalb prüfen, ob das Kind Antikörper entwickelt hat. Im positiven Fall kann man auf die zweite Impfung verzichten. Wenn das Kind keine oder nur niedrige Antikörper-Titer aufgebaut hat, dann wird das Risiko, dass er nach einer Infektion mit Wildviren auch eine Thrombozytopenie entwickelt, als höher angesehen und eine Re-Vaccination empfohlen. Der Arzt muss beurteilen, ob das Kind bzw. seine Eltern in der Lage sind, Blutungszeichen mitzuteilen und regelmäßig zu Kontrollen zu kommen.

ITP-Pat., bei denen aufgrund häufiger oder schwerer Blutungen bzw. bei Therapieresistenz eine baldige Splenektomie zu den näherliegenden Therapieoptionen zählt, sollten frühzeitig gegen Pneumo- und Meningokokken sowie Haemophilus influenzae B geimpft werden. Das gleiche gilt für Pat., die Rituximab erhalten sollen. Impfungen nach Rituximab entfalten keine ausreichende Schutzwirkung, weil die Impfantwort für mehrere Monate unterdrückt wird.

Milde Thrombozytopenien von 100 x 10⁹/L-150 x 10⁹/L findet man bei 5-10% der Schwangeren. Die häufigste Thrombozytopenie in der Schwangerschaft ist die Gestationsthrombozytopenie (70-80%), gefolgt von Präeklampsie und HELLP Syndrom (15-20%) und der ITP (1-4%). Selten sind Antiphospholipid-Syndrom, Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, familiäre Thrombozytopenien und andere Syndrome.

Die absolute ITP-Häufigkeit in der Schwangerschaft beträgt ca. 1:1000-10.000. In 70-90% der Fälle ist die ITP vorbekannt, bei ca. 10-30% wird sie erst im Lauf der Schwangerschaft diagnostiziert.

Die ITP ist während der Schwangerschaft nicht statisch. Bei der Hälfte der Pat. fallen die Thrombozytenwerte weiter ab und bei einem Viertel ist dann eine Therapie erforderlich. Seltener kommt es zum gegenteiligen Phänomen, dass die Werte ansteigen. Blutungen sind ein relevantes Risiko. Die Angaben in der Literatur schwanken stark zwischen 1% und 25%. Mit fallenden Thrombozytenwerten steigt natürlich die Sorge vor relevanten Blutungen, es gibt aber auch Schwangere mit sehr niedrigen Werten, die gar nicht bluten. Man sollte die Thrombozytenzahl alle 4 Wochen bestimmen, praktischerweise bei den gynäkologischen Kontrollen. Bei Werten unter 80 x 10⁹/L sollte in den letzten 4 Wochen vor der Entbindung die Thrombozytenzahl wöchentlich gemessen werden.

Das Blutungsrisiko für Schwangere mit ITP ist geringer als bei Nicht-Schwangeren mit ITP. Möglicherweise spielt die prokoagulatorische Gerinnungsaktivierung in der Schwangerschaft für die geringere Blutungsneigung eine Rolle.

Auch das ungeborene Kind kann durch die ITP der Mutter betroffen sein, wenn durch den plazentaren Übertritt von Thrombozyten-Antikörpern eine Thrombozytopenie beim Neugeborenen ausgelöst wird. Das Risiko liegt bei ca. 5-10%. Intrazerebrale Blutungen treten bei <1,5% auf und die neonatale Mortalität beträgt <1%. Die Blutungen manifestieren sich nicht wie bei der neonatalen Alloimmunthrombozytopenie bereits intrauterin, sondern in der Regel peri- und bis ca. 1 Woche postnatal.

Die mütterlichen Thrombozytenwerte korrelieren nicht mit denen des Kindes. Dies ist insbesondere bei splenektomierten Frauen zu beachten. Dann können die Thrombozytenwerte der Mutter gering erniedrigt oder sogar normal sein, während der Antikörper, der durch die Splenektomie nicht verschwunden ist, beim Kind eine viel stärkere Thrombozytopenie verursacht. Der einzige prädiktive Marker ist, ob bereits bei einer vorhergehenden Geburt eine Thrombozytopenie des Neugeborenen aufgetreten war. Dann ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass sich dies bei der nächsten Geburt wiederholt.

Für den Nachweis freier Antikörper bei der Mutter als Risiko für eine fetale Thrombozytopenie liegen keine validen Daten vor.

Die Diagnostik orientiert sich an der Differenzialdiagnose, siehe Abbildung 4

Bei einer in der Schwangerschaft neu diagnostizierten Thrombozytopenie > 100 x 10⁹/L ist in der Regel keine weitere Diagnostik notwendig. Die Wahrscheinlichkeit ist hoch, dass es sich um eine harmlose Schwangerschaftsthrombozytopenie handelt. Bei Werten von < 100 x 10⁹/L wird eine Basisdiagnostik analog dem Vorgehen bei nicht-schwangeren ITP-Pat. empfohlen.

Grundsätzlich sollte einer Frau mit ITP nicht von einer Schwangerschaft abgeraten werden. Ca. die Hälfte aller Schwangeren mit ITP benötigt eine Behandlung. Während man bei nicht-schwangeren Pat. den sog. Thrombozytenschwellenwert (Wert, ab dem behandelt werden sollte) schon vor Jahren verlassen hat, lebt dieser im praktischen Umgang mit schwangeren ITP-Pat. weiter. Dies ist sowohl dem erhöhten Sicherheitsbedürfnis als auch dem Fehlen klinischer Studien geschuldet. Leitlinien und viele Experten empfehlen die Behandlung, unabhängig von der klinischen Blutungsneigung oder anderen Faktoren, sobald bei einer Schwangeren Werte von 20 x 10⁹/L - 30 x 10⁹/L unterschritten werden. Zum Ende der Schwangerschaft sollten die Werte höher liegen. Für die vaginale Entbindung werden meist Werte über 30 x 10⁹/L - 50 x 10⁹/L gefordert, für eine Sectio oder eine Leitungsanästhesie bei der Entbindung 70 x 10⁹/L - 80 x 10⁹/L. Im Ergebnis wird man zum Schwangerschaftsende den höheren Wert anstreben, damit man bei Problemen unter der Entbindung sofort „umsteigen“ kann.

Steroide [Predniso(lo)n]: Man wird – wenn kein Notfall die Verwendung höherer Dosen erforderlich macht – mit einer Dosis von 20-30 mg/d beginnen und versuchen, diese rasch so weit zu reduzieren, dass eine Thrombozytenzahl von 20-30 x 10⁹/L gehalten werden kann (meist reichen 10-20 mg/d). Neben den bekannten Kortison-Nebenwirkungen auf die Mutter wie Hochdruck, Diabetes, Osteoporose, Cushing, etc. wurde in den letzten Jahren auch ein vermehrtes Auftreten von Fehlbildungen beim Neugeborenen diskutiert (Lippen-Kiefer-Gaumenspalten). Diese sind jedoch insgesamt so selten, dass ein Therapieverzicht allein aus Furcht vor diesem Risiko nicht gerechtfertigt erscheint.

Dexamethason ist in der SS kontraindiziert. Störungen der Fötalentwicklung sind möglich.

Die Gabe von Steroiden (oder IVIG s.u.) an die Mutter, allein mit dem Ziel, die Thrombozytenzahl beim Fetus zu steigern ist nicht sinnvoll.

Wenn die Patientin längerfristig pränatal Steroide hatte, wird man postpartal nicht abrupt absetzen, sondern über 4-6 Wochen langsam „ausschleichen“ und dabei regelmäßig die Thrombozytenzahl prüfen. Wenn die Thrombozytenzahlen dann postpartal wieder abfallen oder wenn Blutungen auftreten, muss man eine 2^nd-Line Therapie erwägen.

IVIG: Wenn höhere Steroid-Dosen notwendig sind oder wenn Therapie-begrenzende Nebenwirkungen wie Hypertonie, diabetische Stoffwechsellage, Osteoporose, starker Gewichtsanstieg, Psychose, etc. auftreten, kann man alternativ IVIG anwenden. Immunglobuline können wiederholt und besonders zum Ende der Schwangerschaft zur weiteren Anhebung der Thrombozytenzahl vor Entbindung (und evtl. PDA) gegeben werden.

Splenektomie: Bei schwerer, nicht anders kontrollierbarer Thrombozytopenie und Blutungen ist die Splenektomie indiziert. Wenn möglich sollte die Splenektomie laparoskopisch im 2. Trimester durchgeführt werden.

Weitere Therapien

• Thrombozytenkonzentrate: können bei nicht beherrschbarer Thrombozytopenie und klinisch relevanten Blutungen gegeben werden

• Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (TRAs) sind keine etablierten bzw. zugelassene Therapie in der Schwangerschaft. Mehrere aktuelle Arbeiten deuten jedoch darauf hin, dass zumindest mit einer transienten Anwendung keine erhöhten Gefahren für Mutter und Kind verbunden sind [47]. Im individuellen Fall (hohes Blutungsrisiko, fehlendes Ansprechen auf zugelassene Medikation) und insbesondere im letzten Trimenon wäre die Gabe eines TRAs somit kein Behandlungsfehler.

• Rituximab ist trotz fehlender Zulassung fester Bestandteil der Zweit- oder Drittlinienempfehlungen aller aktuellen Leitlinien für nicht-schwangere Pat.. Bei Schwangeren wird Rituximab aufgrund des „Off-Label“ Status jedoch nur sehr zurückhaltend empfohlen. Es gibt nur Fallserien oder Einzelfallberichte. Rituximab kann die Plazenta passieren und in seltenen Fällen beim Neugeborenen eine Lymphozytopenie auslösen. Beim Einsatz von Rituximab ist der potenzielle Nutzen besonders sorgfältig gegenüber dem potenziellen Risiko für den Fötus abzuwägen.

Die Entscheidung zur Sectio sollte nicht durch die ITP, sondern allein durch die geburtshilfliche Situation der Mutter bestimmt werden. Die Angaben zur Häufigkeit schwerer postpartaler Blutungen bei ITP-Pat. schwanken zwischen 8% und 21%. Die Gabe von Thrombozytenkonzentraten sollte Notfällen und nicht anders stillbaren Blutungen vorbehalten bleiben.

Bis zu ⅓ der Neugeborenen sind Thrombozytopen mit Werten unter 100 x 10⁹/L und bis zu 14% hat Werte unter 50 x 10⁹/L. Hat das Neugeborene <20 x 10⁹ Thrombozyten/L oder bei Blutungszeichen, soll mit IVIG und Steroiden behandelt werden. Da der Thrombozytennadir z.T. auch erst nach einigen Tagen auftritt (bis zu 1 Woche nach der Geburt), sollte entsprechend lange kontrolliert werden.

Postpartal hat die Mutter durch die präpartale ITP-Therapie meist Thrombozyten >50 x 10⁹/L oder sogar Werte im Normbereich. Da die ITP eine „thrombophile“ Erkrankung ist, sollte bei diesen Werten und Immobilität der Wöchnerin eine Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin erwogen werden.

Zwischen 20 und 40% aller ITP-Pat. sind >60 Jahre. Bei älteren Pat. ist die ITP-Inzidenz fast doppelt so hoch ist wie bei jüngeren. Die ITP der älteren Pat. unterscheidet sich von der des jüngeren:

• Blutungen sind bei älteren Pat. häufiger.

• Ältere Pat. nehmen mehr Medikamenten und haben eine erhöhte Inzidenz Medikamenten-induzierter Thrombozytopenien.

• Ältere Pat. sprechen nicht so gut auf die Therapie an wie jüngere. Auch Nebenwirkungen der Therapie sind häufiger.

• Bei älteren Pat. werden andere Erkrankungen, die mit einer isolierten Thrombozytopenie einhergehen können, z.B. ein MDS, eher als ITP fehldiagnostiziert.

• Viele ältere Pat. haben Komorbiditäten oder erhalten eine medikamentöse Antikoagulation, die bei der Wahl der ITP-Therapie, bei potentiellen Nebenwirkungen und bei der Intensität des Monitorings mit beachtet werden müssen.

• Eine aktuelle Studie zeigt, dass Knochenmarkdiagnostik, die wegen der häufigeren Differenzialdiagnosen gerade bei Älteren hilfreich wäre, bei nur ca. der Hälfte der Pat. durchgeführt wird.

Fast 2/3 aller ITP- Pat. über 60 Jahre hat Komorbiditäten, die den Verlauf und die Therapie der ITP beeinflussen. Häufig sind: Hypertonie, Diabetes, Koronare Herzkrankheit, Neuropsychiatrische Erkrankungen, Pneumonien, Anämie und Katarakte.

ITP- Pat. haben im Vergleich zu Nicht-ITP- Pat. ein ca. 3x höheres Risiko, an einem Malignom, insbesondere einem Lymphom zu erkranken.

Schon allein aufgrund ihres Alters haben viele ITP- Pat. kardiale oder vaskuläre Nebenerkrankungen, die eine Antikoagulation erfordern. Andererseits sind Antikoagulanzien bei Thrombozytopenie in der Regel formal kontraindiziert. Für diese Situationen gibt es nur Fallberichte, die keine evidenzbasierte Empfehlung erlauben. Abbildung 5 fasst die Empfehlungen zum Vorgehen bei Thrombozytopenie und gleichzeitig dringender Indikation zur therapeutischen Antikoagulation zusammen.