Mammakarzinom des Mannes
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Das Mammakarzinom ist bei Männern eine seltene Erkrankung. Etwa ein Viertel der Patienten hat eine genetische Prädisposition, am häufigsten mit BRCA2-Mutationen, der CHEK2-Mutation del1100C oder dem Klinefelter-Syndrom. Histologisch dominiert das invasive duktale Karzinom. Die meisten Erfahrungen in Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms wurden bei Frauen gesammelt und auf die Situation der Männer übertragen. Die Prognose wird vor allem vom Stadium bei Erstdiagnose und von der Biologie der Erkrankung bestimmt.
Der Therapieanspruch ist kurativ im lokal begrenzten, im lokal fortgeschrittenen und im lokal rezidivierten Stadium. Die Therapie ist in diesen Krankheitsstadien multimodal. Nach Operation und Bestrahlung schließt sich bei den meisten Patienten eine adjuvante endokrine Therapie mit Tamoxifen an, ggf. auch eine Chemo- und/oder eine anti-HER2-Therapie. Im Stadium der Fernmetastasierung ist der Therapieanspruch palliativ mit dem Ziel der Linderung von Symptomen und Verlängerung der Überlebenszeit.
Die relative 5-Jahres-Überlebensrate liegt in Deutschland bei 74%, niedriger als bei Frauen mit Mammakarzinom.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformation
Die Verteilung der histologischen und der immunhistologischen Befunde unterscheidet sich beim Mammakarzinom des Mannes (MBC (Male Breast Cancer) deutlich von den Frauen. Histologisch wird bei etwa 90% der männlichen Patienten ein invasiv duktales Karzinom gefunden. Das duktale Carcinoma in situ (DCIS) macht 5-10% der Diagnosen bei klinischem und/oder bildgebendem Verdacht auf ein Mammakarzinom aus [20]. Andere histologische Subtypen sind selten. Bei über 90% der Karzinome ist die Östrogen (ER)-Expression hoch (Allred 7-8) [9, 20]. Bei über 90% ist der Progesteron (PR)-Rezeptor nachweisbar, aber nur in etwa 35% hoch exprimiert. HER2-positive Karzinome machen 5-10% aus, triple negative Karzinome sind selten. Eine hohe Expression des Androgenrezeptors ist bei 85-90% der Karzinome nachweisbar [36]. Das histologische Grading wird bei 50-55% der Karzinome als G2 eingestuft [Fentiman, Cardoso]. Männer mit Mammakarzinom haben in etwa 35-40% einen positiven Lymphknotenstatus [24].
2.2Epidemiologie
In Deutschland erkranken pro Jahr etwa 600 [23], in Österreich erkrankten im Jahr 2012 73 [35], in der Schweiz zwischen 1987 und 2011 durchschnittlich 32 Männer/Jahr an Brustkrebs [31]. Dies entspricht in Deutschland einer rohen Erkrankungsrate von 1,5/100.000 Männer und altersstandardisiert von 1/100.000. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 71 Jahren (bezogen auf Zeitraum von 2009-2013), siehe Abbildung 1.
Berechnungen und Grafik: Institut für Krebsepidemiologie, Quellen: GEKID-Atlas (Inzidenz), Statistisches Bundesamt, Todesursachenstatistik (Mortalität) International schwankt die Inzidenz des männlichen Mammakarzinoms erheblich zwischen den verschiedenen Regionen und Nationen [30].
International schwankt die Inzidenz des männlichen Mammakarzinoms erheblich zwischen den verschiedenen Regionen und Nationen [30].
Jährlich sterben in Deutschland durchschnittlich (2009-2013) etwa 140 Männer an Brustkrebs (Datenquelle: Statistisches Bundesamt, Todesursachenstatistik). Dies entspricht einer rohen Rate von 0,4 Todesfällen pro 100.000 (Altersstandardisierte Rate (Europastandard): 0,2 pro 100.000). Das mediane Sterbealter liegt bei 73 Jahren. Im zeitlichen Verlauf deutet sich ein leichter Anstieg der Inzidenz bei gleichzeitig leichtem Rückgang der Mortalität an, siehe Abbildung 2. Allerdings ist der männliche Brustkrebs verhältnismäßig selten. Die Daten sind daher mit Unsicherheiten und entsprechenden Schwankungen behaftet.
Im Vergleich zum weiblichen Brustkrebs ist der männliche Brustkrebs sehr selten. Je 117 erstmalig erkrankten Frauen wurde ein erkrankter Mann diagnostiziert (2009-2013). Hinsichtlich des Erkrankungsalters unterscheiden sich beide Geschlechter deutlich voneinander, siehe Abbildung 3.
Berechnungen und Grafik: Institut für Krebsepidemiologie, Quellen: GEKID-Atlas (Inzidenz), Statistisches Bundesamt, Todesursachenstatistik (Mortalität)
Vernachlässigt man den zahlenmäßigen Unterschied, zeigt sich, dass der starke Anstieg des Erkrankungsrisikos bei Frauen etwa 20 Jahre vor dem Anstieg bei Männern liegt. Der Altersgipfel liegt bei Frauen zwischen 65 und 69 Jahren, bei Männern hingegen erst zwischen 80 und 84 Jahren. Etwas geringer ist der Unterschied bei der Mortalität. Das zeigt sich auch am durchschnittlichen Erkrankungs- und Sterbealter. Frauen erkranken im Median mit 64 Jahren, Männer mit 71 Jahren. Das mediane Sterbealter liegt bei beiden Geschlechtern bei 73 Jahren. Weitere Angaben zum zeitlichen Verlauf, zur regionalen Verteilung und altersspezifische Angaben im Zeitverlauf findet man unter http://www.gekid.de/Atlas/CurrentVersion/atlas.html.
2.3Pathogenese
Die Ätiologie des männlichen Mammakarzinoms ist nicht geklärt. Der Anteil von Patienten mit molekularbiologisch charakterisierter, genetischer Prädisposition liegt deutlich höher als beim Mammakarzinom der Frau.
Eine besondere Rolle in der Pathogenese spielt möglicherweise die Verschiebung des Androgen/Östrogen-Verhältnisses oder ein erhöhter Östradiol-Spiegel [7, 8]. Diese hormonelle Veränderung kann zum erhöhten Risiko bei Männern mit Klinefelter-Syndrom, bei Männern mit Hypogonadismus anderer Genese und bei Patienten mit chronischer Leberinsuffizienz beitragen.
Eine eigene Rolle spielt der Androgenrezeptor (AR). Eine hohe AR-Expression auf den Tumorzellen korreliert mit einem höheren Risiko für Lymphknotenmetastasen bei Erstdiagnose und ist mit einer ungünstigen Prognose assoziiert [36].
2.4Risikofaktoren
Als Risikofaktoren wurden identifiziert [6, 21]:
genetisch
Klinefelter-Syndrom (47, XXY): etwa 20-60fach erhöhtes Erkrankungsrisiko gegenüber der Normalbevölkerung, macht etwa 7% aller MBC aus, mittleres Erkrankungsalter 58 Jahre; siehe Onkopedia Klinefelter Syndrom
BRCA2-Mutation: etwa 80fach erhöhtes Erkrankungsrisiko gegenüber der Normalbevölkerung, 5-10% Erkrankungsrisiko bei männlichen Trägern von BRCA2-Mutationen, macht etwa 10% bei unselektionierten MBC aus, mittleres Erkrankungsalter 55-60 Jahre; [15, 34]
BRCA1-Mutation: etwas erhöhtes Erkrankungsrisiko gegenüber Normalbevölkerung, <2% bei unselektionierten MBC, möglicherweise erhöhtes Risiko für bestimmte Mutationen; [15, 34]
CHEK2 1100delC-Mutation: etwa 10fach erhöhtes Erkrankungsrisiko gegenüber der Normalbevölkerung, 9% aller MBC, Nord-Süd-Gefälle in Europa; [11]
positive Familienanamnese: etwa 2,5 fach erhöhtes Risiko
erworben
toxisch
Strahlenexposition der Brustwand
Eine Assoziation mit anderen Risikofaktoren wie hohem Alkoholkonsum oder chronischer Lebererkrankung wurde ebenfalls beschrieben [21], die Bewertung der epidemiologischen Daten ist aber nicht einheitlich.
3Vorbeugung und Früherkennung
3.1[Kapitel nicht relevant]
3.2Früherkennung
3.2.1Bevölkerung
Es gibt kein Früherkennungsprogramm wie bei Frauen.
3.2.2Risikopersonen
In Familien mit BRCA2-Mutationen wird eine genetische Beratung auch für die Männer empfohlen. Das Klinefelter-Syndrom ist mit einem 20-60fach erhöhten Risiko für ein MBC belastet. Für diese Risikogruppe erscheint ein Früherkennungsprogramm sinnvoll, ist aber nicht implementiert, siehe Onkopedia Klinefelter-Syndrom.
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Dominierendes Symptom ist die schmerzlose Knotenbildung in der Brust, am häufigsten retroareolär. Weitere lokale Symptome sind Hautveränderungen über dem Tumor und Veränderungen der Mamille mit Einziehung, Ulzeration oder Sekretion. Allgemeinsymptome fehlen in frühen Stadien. In fortgeschrittenen Stadien kann es zu Gewichtsabnahme und Leistungsminderung kommen. Symptome aufgrund von Metastasen sind Schwellung des Arms durch Lymphödem bei Lymphknotenmetastasen der Axilla, Knochenschmerzen bei Skelettmetastasen, Husten und Dyspnoe bei pulmonaler und/oder pleuraler Metastasierung, Ikterus und Leberinsuffizienz bei fortgeschrittener Lebermetastasierung oder neurologische Symptome bei zerebraler Metastasierung.
5Diagnose
5.1[Kapitel nicht relevant]
5.2Diagnostik
Sorgfältige Anamnese und komplette körperliche Untersuchung sind Grundlage rationeller Diagnostik. Der erste Schritt ist die Bestätigung der klinischen und/oder bildgebenden Verdachtsdiagnose, s. Tabelle 1.
Untersuchung | Anmerkung |
|---|---|
Mammographie bds. | Methode der ersten Wahl |
Sonographie beider Mammae und der Axillae | Bestätigung der mammographischen Verdachtsdiagnose und Charakterisierung des Befundes |
Biopsie (Stanzbiopsie, Vakuumbiopsie oder offene Biopsie) | |
Magnetresonanztomographie bds. mit Kontrastmittel | wegen des hohen Risikos der Thoraxwandinfiltration |
Nach Diagnose eines Mammakarzinoms ist eine gezielte Ausbreitungsdiagnostik (Staging) für Patienten mit Tumoren ≥pT2 und bei klinischen Symptomen indiziert, siehe Tabelle 2. Fernmetastasen können beim Mammakarzinom in fast allen Regionen des Körpers auftreten. Die häufigsten Lokalisationen sind Skelett, Leber und Lunge.
5.3Klassifikation
Die Klassifikation ist bei Männern und Frauen identisch, siehe Tabelle 3 und Onkopedia Mammakarzinom der Frau.
5.4Prognostische Faktoren
In vergleichenden Untersuchungen ist die stadienabhängige Prognose von Männern mit Brustkrebs etwas schlechter als die betroffener Frauen [9, 13, 24, 27, 32, 33, 37], siehe Tabelle 4. Allerdings sind hier das höhere Erkrankungsalter und andere prognostische Faktoren nicht berücksichtigt.
Stadium | 5 Jahres-Überlebensrate (%) | |
|---|---|---|
Frauen | Männer | |
I | 96 | 78 |
II | 84 | 66 |
III | 52 | 39 |
IV | 24 | 14 |
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Therapieoptionen beim lokal begrenzten Mammakarzinom umfassen die Operation, die Bestrahlung und die medikamentöse Therapie [29]. Viele Empfehlungen für die Behandlung betroffener Männer orientieren an den Empfehlungen für das Mammakarzinom der Frau [2, 3, 12], weil für diese Patientengruppe eine bessere Evidenzlage vorliegt. Unterschiede finden sich vor allem bei der Radikalität der Operation und bei der endokrinen Therapie. Der Therapiealgorithmus ist in Abbildung 4 dargestellt.
6.1.1Lokal begrenzt
6.1.1.1Operation
6.1.1.1.1Brust
Bevorzugte Operationstechnik ist die modifizierte radikale Mastektomie. Aber auch die brusterhaltende Operation ist bei geeigneten anatomischen Bedingungen möglich.
6.1.1.1.2Axilla
Standard zur Evaluation axillärer Lymphknoten bei cN0 ist die Sentinel-Lymph-Node-Technik (SLNE) mit gezielter Entfernung und Untersuchung von ein bis drei Lymphknoten, siehe Onkopedia Mammakarzinom der Frau. Retrospektive Studien deuten darauf hin, dass die Sentinel-Lymphknoten-Technik bei Männern ähnlich effektiv wie bei Frauen ist [5, 22]. Die SLNE ist in diesem Stadium der Axilladissektion gleichwertig hinsichtlich der lokalen Kontrolle, aber mit einer geringeren Morbidität belastet. Bei negativem Sentinel-Lymphknoten ist eine Axilladissektion nicht indiziert. Wir empfehlen, analog zum Vorgehen bei den Frauen auch bei positivem Sentinel–Lymphknoten auf die Axilladissektion zu verzichten, wenn folgende Kriterien erfüllt sind:
nicht mehr als 2 befallene Sentinel-Lymphknoten
Tumorstadium T1 oder T2
präoperativ cN0, d. h. kein klinischer Anhalt für einen Befall der Axilla
intraoperativ kein Hinweis auf Adhärenz der Lymphknoten
postoperative Bestrahlung durch tangentiale Felder geplant
adäquate adjuvante medikamentöse Tumortherapie
6.1.1.2Bestrahlung
Separate prospektive Studien über die Effektivität der Strahlentherapie bei Männern gibt es nicht. In einer retrospektiven Analyse hatten Männer im Stadium III nach adjuvanter Bestrahlung bei Mastektomie ein signifikantes besseres Überleben als Männer ohne Bestrahlung [18]. Bei Männern im Stadium I und II ergab sich durch die zusätzliche Bestrahlung kein prognostischer Unterschied.
Nach brusterhaltender Operation (BET) sollte auch im Stadium I und II die Indikation zur adjuvanten Bestrahlung geprüft werden.
Die Indikationen zur Bestrahlung der Brustwand und der Lymphabflusswege werden im Allgemeinen analog den Kriterien beim Mammakarzinom der Frau bei Zustand nach Mastektomie gestellt. Auch die empfohlenen Dosierungen sind gleich.
6.1.1.3Adjuvante medikamentöse Therapie
6.1.1.3.1Adjuvante endokrine Therapie
Mehr als 95% der Mammakarzinome des Mannes exprimieren Östrogen- und/oder Progesteronrezeptoren. Die Kriterien für die Diagnose eines endokrin sensitiven Karzinoms sind bei den beiden Geschlechtern gleich, siehe Onkopedia Mammakarzinom der Frau. Tamoxifen hat sich als endokrine Standardtherapie durchgesetzt, obwohl es keine prospektiv randomisierte Studie im Vergleich zu Placebo oder zu alternativen, hormonablativen Strategien (Orchiektomie, LHRH Analoga) gibt. Tamoxifen verursacht auch bei Männern die typischen Nebenwirkungen, insbesondere reduzierte Libido, Impotenz, Hitzewallungen und Stimmungsschwankungen [1, 25, 33]. Auch das Risiko für venöse Thrombembolien ist erhöht.
In einer retrospektiven Studie hatten Patienten mit endokriner adjuvanter Therapie ein signifikant besseres Überleben als Patienten ohne adjuvante endokrine Therapie [25]. In einer weiteren retrospektiven Studie aus Deutschland zeigten Männer nach adjuvanter Therapie mit einem Aromatasehemmer eine signifikant schlechtere Prognose als Patienten mit Tamoxifen als adjuvante endokrine Therapie [17].
Bei kombinierter chemoendokriner Therapie sollte die endokrine Behandlung erst nach Abschluss der Chemotherapie begonnen werden.
6.1.1.3.2Adjuvante Chemotherapie
Wegen des im Durchschnitt höheren Krankheitsstadiums bei Erstdiagnose wird die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie bei Männern mit Mammakarzinom häufiger als bei Frauen gestellt.
Die einzige prospektive Studie zu diesem Thema wurde mit CMF durchgeführt und zeigte eine 5-Jahres- Überlebensrate von 80%, signifikant besser als die historische Kontrolle [4]. In einer retrospektiven Analyse unter Verwendung von Anthrazyklinen lag die 5-Jahres-Überlebensrate bei 86% [25]. Im Analogieschluss werden für die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie dieselben Kriterien wie beim Mammakarzinom der Frau angewandt, siehe Abbildung 5.
2 ER - Östrogenrezeptor;
3 HER2 - Human Epidermal growth factor Receptor; HER2 negativ - keine HER2-Überexpression / keine HER2 Genamplifikation; HER2 positiv - HER2 Überexpression und / oder HER2 Genamplifikation;
4 molekular Subtypen – zur Definition;
5 Genexpressionstest – Auswertung der Transkription Prognose-relevanter Gene;
6 Proliferation - konventionelle Methoden sind der Ki67-Labelling Index und die Auszählung der Mitoserate;
7 uPA / PAI-1 – Urokinase-Type Plasminogen Activator und Plasminogen Activator Inhibitor Type 1
Die biologischen Parameter der Gen-Signatur, des Proliferationsmarkers Ki67 und von uPA/PAI sind beim MBC nur in Fallserien untersucht. Bezüglich der Gensignaturen fand sich bei Patienten mit HR-positivem Mammakarzinom eine ähnliche Verteilung wie bei Frauen [28]. Der Wert dieser Marker in der Indikationsstellung einer adjuvanten Chemotherapie ist offen.
Eine wesentliche Einschränkung bei der Indikation und bei der Wahl des Therapieregimes ist die Komorbidät der durchschnittlich älteren Männer.
6.1.1.3.3Adjuvante anti - HER2 Therapie
Eine Überexpression oder Genamplifikation von HER2 wird nur bei 5-10 % der Männer nachgewiesen [Cardoso]. Daten über die Effektivität gezielter Therapie sind beim virilen Mammakarzinom auf Fallbeispiele aus der palliativen Situation beschränkt. In der adjuvanten Therapie bei Männern wird Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie empfohlen. Bei kardialer Vorbelastung ist die Kombination von Paclitaxel mit Carboplatin zu erwägen.
6.1.2Lokal fortgeschrittene Stadien
6.1.2.1Primäre (neoadjuvante) medikamentöse Therapie
Bei lokal fortgeschrittenen Karzinomen (Stadien IIIA und B) kann die medikamentöse Therapie auch primär (neoadjuvant, präoperativ) durchgeführt werden mit Applikation von Anthrazyklinen und Taxanen über eine Behandlungsdauer von ≥18 Wochen. Die primäre endokrine Therapie mit Tamoxifen stellt eine Option für Patienten mit ER positivem Tumor dar, bei denen Operation oder Chemotherapie kontraindiziert sind oder abgelehnt werden. Die primäre systemische Chemotherapie ist Teil eines multimodalen Behandlungskonzepts und wird fortgesetzt mit Operation, Bestrahlung sowie endokriner Systemtherapie entsprechend den Indikationen beim lokal begrenzten Mammakarzinom.
6.1.3Palliative Therapie
Auch in dieser Situation gibt es keine eigenständigen Daten aus prospektiv randomisierten Studien bei Männern. Bei Patienten mit ER positivem Mammakarzinom steht die endokrine Therapie mit Tamoxifen an erster Stelle [19]. Effektiv ist auch die Hormonablation (Orchiektomie, LHRH Agonisten + Antiandrogen) [26]. In kleinen Studien wurde eine Effektivität von Aromataseinhibitoren beobachtet [16].
Eine Alternative ist der Rezeptorantagonist Fulvestrant [14]. Die Remissionsrate liegen in einer gepoolten Analyse bei 26,1%, das mediane progressionsfreie Überleben bei 5 Monaten [38]. Zur Kombination endokriner Therapie mit gezielten Stoffwechsel-Inhibitoren liegen beim MBC noch keine Daten vor.
Chemotherapie ist auch beim Mammakarzinom des Mannes effektiv, aber mit mehr Nebenwirkungen als die endokrine Therapie belastet. Bei Abwägung von Nutzen und Risiko ist die Chemotherapie indiziert bei Patienten nach Versagen einer endokrinen Therapie und bei ER negativem Karzinom. Sie ist auch indiziert, wenn aufgrund einer fortgeschrittenen, Organ - gefährdenden Metastasierung schnell eine Remission erzielt werden soll.
Bei Patienten mit HER2 positivem Mammakarzinom werden die Anti-HER2-Antikörper Trastuzumab, Pertuzumab und Trastuzumab Emtansin (TDM-1) oder der Kinase-Inhibitor Lapatinib empfohlen.
Bei Mammakarzinomen mit BRCA-Mutationen sind Platinderivate besonders wirksam.
Zur Auswahl geeigneter Substanzen und Kombinationen sowie zur symptomorientierten palliativen Therapie siehe Onkopedia Mammakarzinom der Frau, Kapitel 6.1.4.
7Rehabilitation
Operation, Strahlentherapie und systemische Therapie eines Patienten können zu Therapiefolgestörungen unterschiedlichen Schwergrades führen, die gezielte rehabilitative Maßnahmen im somatischen und psychosozialen Bereich erfordern. Die Patienten sollen über die Möglichkeiten ambulanter und stationärer Rehabilitationsmaßnahmen sowie weiterer Ansprüche, die sich aus dem Sozialrecht ergeben, frühzeitig informiert werden. Hinsichtlich der Rehabilitationsklinik müssen die Wünsche der Patienten berücksichtigt werden. Dennoch sollte eine Empfehlung für eine Klinik mit onkologischem Schwerpunkt abgegeben werden, um einen optimalen Rehabilitationserfolg zu gewährleisten.
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
8.1[Kapitel nicht relevant]
8.2Nachsorge
Ein Ziel der Nachsorge ist die frühzeitige Diagnose von lokoregionären Rezidiven oder eines Zweitkarzinoms mit der Chance einer erneuten Behandlung in kurativer Intention. Dies betrifft beim Mammakarzinom des Mannes insbesondere die jüngeren Patienten und die große Gruppe der Patienten mit bekannter genetischer Prädisposition.
Weitere Ziele sind die Erkennung und Behandlung von Nebenwirkungen der Therapie, und die Fortsetzung der psychosozialen Unterstützung und Beratung. Zeitpunkte und Maßnahmen sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Die Empfehlungen sind vom Mammakarzinom der Frau übernehmen.
Eine routinemäßige Suche nach Fernmetastasen ist aufgrund der Unsicherheit der eingesetzten Methoden und der Untersuchungsintervalle bei symptomfreien Patientinnen nicht indiziert. Alle Patienten mit axillärer Lymphadenektomie sollen über die Option der Erkennung, Prophylaxe und Behandlung eines Lymphödems des Arms postoperativ aufgeklärt werden. Die Durchführung einer prophylaktischen Lymphdrainage ist nicht indiziert.
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10Aktive Studien
11Therapieprotokolle
12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
14Links
www.frauenselbsthilfe.de (eigene Gruppe für Männer mit Brustkrebs)
https://www.dgho.de/arbeitskreise/l-o/onkologische-rehabilitation
16Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten
nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen.
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Reference:
Quellenangabe:
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