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Monitoring, Chimärismusanalysen und Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD)

Allogene Stammzelltransplantation
Stand Dezember 2022
Dies ist die aktuell gültige Version des Dokuments

1Zusammenfassung

Ziel der allogenen Stammzelltransplantation ist es, das blutbildende System des Patienten durch ein funktionsfähiges Immun- und Hämatopoesesystem eines allogenen Stammzellspenders zu ersetzen. Ob dies gelingt, hängt von mehreren Faktoren ab: hierzu zählen in erster Linie die Intensität des Konditionierungsregimes, die HLA-Identität zwischen Empfänger und Spender, sowie die Tatsache, ob das Transplantat in vivo oder ex vivo T-Zell depletiert wurde. Ein vollständiges Anwachsen des Transplantates ist Voraussetzung für die Etablierung eines Graft-versus-Leukämie (GvL) Effektes. So ist vor allem in der Frühphase nach allogener Stammzelltransplantation von großer Bedeutung, ob das Transplantat anwächst oder abgestoßen wird. Im weiteren Verlauf tritt die Frage nach dem Wiederauftreten der Grunderkrankung in den Vordergrund [3, 10, 15]

In den vergangenen Dekaden wurden verschiedene molekularbiologisch basierte Methoden entwickelt, um sowohl den hämatopoetischen Chimärismus zu charakterisieren, als auch submikroskopisch messbare, minimale Resterkrankung (MRD) nachzuweisen [1, 7, 8, 16].

2Grundlagen

2.1Chimärismusanalyse

2.1.1Definition

Die genotypische Untersuchung der Hämatopoese nach Transplantation dient der Klärung der Frage, ob die regenerierte Blutbildung vom Empfänger oder vom Spender stammt und wird Chimärismusanalyse genannt. Der Begriff „Chimäre“ stammt aus der griechischen Mythologie. Von Homer wurde ein feuerspuckendes Monster mit einem Löwenkopf, einem Ziegenkörper und dem Schwanz einer Schlange beschrieben, die Lytia, eine Region Kleinasiens bedrohte und das schließlich vom altertümlichen Helden Bellerophon besiegt wurde. Die Begriff Chimäre wurde 1956 durch Ford et. al. in die Transplantationsmedizin eingeführt; heute versteht man unter einer Chimäre einen Organismus der die DNA zweier unterschiedlicher Wesen in sich trägt. Dies ist nach einer allogenen Stammzelltransplantation der Fall, wenn das hämatopoetische System eines Patienten von einem anderen Menschen abstammt [3, 15].

In Abhängigkeit des Erfolges der Transplantation können sich verschiedene Formen des hämatopoetischen Chimärismus entwickeln [7, 15]:

  1. Vollständiger oder kompletter Chimärismus: die gesamten blutbildenden Zellen stammen vom Spender ab.

  2. Transienter gemischter Chimärismus: in den ersten Wochen nach Transplantation stammt ein Teil der Blutzellen noch vom Empfänger (ca. 1-5%), bevor im weiteren Verlauf ein kompletter Spenderzellchimärismus eintritt.

  3. Stabiler gemischter (stable mixed) Chimärismus: Nach der Transplantation findet sich ein gemischtes Profil mit unterschiedlichem Anteil von Spender- und Empfängerhämatopoese, welches jedoch über die Zeit stabil bleibt.

  4. Progressiver gemischter Chimärismus: Es besteht ein gemischter Anteil von Spender- und Empfängerhämatopoese, wobei der Spenderanteil kontinuierlich abnimmt.

  5. Chimärismusverlust (loss of chimerism). Es bestand zumindest ein teilweiser Spenderzellchimärismus der jedoch vollständig verloren gegangen ist (auch sekundäres graft failure).

  6. Splitchimärismus: Es sind nur Zellen einer Zelllinie vom Spender vorhanden, die übrigen Zellreihen stammen aber vom Empfänger ab

2.1.2Methoden

Den heute zur Verfügung stehenden Methoden zur Chimärismusanalyse liegt das Prinzip zugrunde, phänotypische oder genotypische Unterschiede zwischen Spender- und Empfängerhämatopoese darzustellen. Hierzu stehen verschieden Methoden zur Verfügung:

  1. Zytogenetik oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH): X bzw Y-Chromosomen

  2. Restriktionslängenfragment-Polymorphismus (RFLP)

  3. Blutgruppenmerkmale

  4. PCR- Methoden:

    1. Über polymorphe DNS Sequenzen, wie „Short Tandem Repeats“ (STR) oder „variable number of tandem repeats (VNTR)“ mit anschließender kapillarelektrophoretischer Auftrennung.

    2. Quantitative real-time PCR über „single nucleotide polymorphisms SNP” oder Insertionen oder Deletionen von kurzen DNS Abschnitten (“Indel-polymorphism”)

    3. Digitale PCR

Während Blutgruppenmerkmale und RFLP heute nur noch wenig zum Einsatz kommen, hat die FISH Bestimmung zwar einen Stellenwert bei der getrenntgeschlechtlichen Transplantation, weist jedoch nur eine Sensitivität von ca. 1% auf. Gegenwärtig stellt die PCR basierte Amplifikation der STR Polymorphismen den Goldstandard für die Chimärismusanalyse dar. Die STR-Analyse findet auch in der forensischen Medizin oder in der Vaterschaftsanalytik Anwendung. Für eine sensitive Chimärismusanalyse aber müssen die gewählten Primerpaare optimiert werden, um eine ausreichende Sensitivität zu erreichen. Dies ist in der Regel mit kommerziell erhältlichen Multilokus-Amplifikationskits nicht möglich. Optimierte Testverfahren erlauben den Nachweis einer Minorzellpopulation von regelmäßig 0,1%; dies ist für den quantitativen Nachweis erforderlich [2, 6].

Eine Steigerung der Sensitivität lässt sich bei allen Methoden durch eine vorherige Anreicherung von Zellsubpopulationen (Zelllinien) erreichen. Für die Analysen des linienspezifischen Chimärismus eignen sich die jeweiligen zellspezifischen Marker für T-, B-, NK- Zellen, für Granulozyten, erythropoetische Vorstufen, Plasmazellen oder aber auch die myeloischen Marker CD33 und CD34. Erfolgt eine Anreicherung bestimmter Zellsubpopulationen vor der Chimärismusanalyse so erhöht sich die Sensitivität zum Nachweis einer Minorpopulation von 1x10-2 bis auf 1x10-4 [11, 12].

Eine ähnliche Sensitivität (10-4) kann auch mit Realtime-PCR basierten Verfahren erreicht werden. Die hohe Sensitivität der qPCR ist methodenbedingt auch mit einer begrenzten Genauigkeit im Bereich des gemischten Chimärismus (zwischen 90 und 10%) verbunden. Die Limitation konnte durch die Einführung der digitalen PCR in die Chimärismusdiagnostik überwunden werden [13, 14].

2.1.3Einsatz in der klinischen Nachsorge

2.1.3.1Dokumentation des Engraftments

Mit Hilfe PCR basierter Detektionsverfahren ist es möglich, sehr geringe Zellzahlen zu analysieren. Dies ermöglicht es deshalb, das Anwachsen des Transplantates zu verfolgen und zu dokumentieren. Dies ist vor allem bei Patienten mit einem hohen Abstoßungsrisiko indiziert. Dazu gehören Patienten mit einer schweren aplastischen Anämie, Patienten die ein T-Zell depletiertes Transplantat erhalten und alle Patienten, die von einem nichtpassenden Spender transplantiert werden. Es konnte durch zahlreiche Untersuchungen belegt werden, dass durch wöchentliche Untersuchungen, diese können bereits ab der zweiten Woche beginnen, drohende Abstoßungen erkannt werden können. Bei diesen Hochrisikopatienten ist die Chimärismusanalyse in Zellsubpopulationen anzuraten. Dies gilt im Besonderen für die CD3+ T-Zellen sowie für CD3-/CD56+ NK-Zellen. Es wird empfohlen, im Rahmen hapoloidentischer, T-Zell depletierter Transplantationen den hämatopoetischen Chimärismus auch in der CD-3 Fraktion während des Zeitraumes des Engraftments bis zum Tag +28 zweimal wöchentlich zu untersuchen um auf diese Weise frühe Abstoßungen zu erkennen.

Insgesamt gilt, dass spätestens zum Tag +28 durch eine Chimärismusanalyse die erfolgreiche Transplantation dokumentiert werden sollte, um bei einem fehlenden „Engraftment“ zeitnah weitere therapeutische Schritte einleiten zu können.

2.1.3.2Rezidivfrüherkennung nach allogener Stammzelltransplantation

Für die Rezidivfrüherkennung nach allogener Stammzelltransplantation sind prinzipiell zwei verschiedene Methoden einsetzbar: 1) Charakterisierung des hämatopoetischen Chimärismus und 2) Analyse der minimalen Resterkrankung. Mittels MRD Untersuchungen wird der maligne Zellklon direkt nachgewiesen; die Chimärismusanalyse weißt hingegen in der Regel nichtmaligne Zellen der Hämatopoese nach. Es stehen für beide Verfahren verschiedene PCR-basierte Methoden sowie die Immunphänotypisierung zur Verfügung [3, 15].

2.1.3.3Bedeutung des hämatopoetischen Chimärismus für das Wiederauftreten der Grunderkrankung:

Der molekulare Nachweis persistierender oder wiederauftretender autologer Zellen kann sowohl überlebende Hämatopoese, Leukämieblasten und in seltenen Fällen auch beides darstellen. Chimärismusanalysen sind nur bedingt als MRD Untersuchungen geeignet. Es konnte durch prospektive Untersuchungen bereits in den frühen 1990-iger Jahren nachgewiesen werden, dass ein gemischter Chimärismus häufig in hämatopoetischen Zellen entsteht, so zu einer Abschwächung des GVL Effektes führt, und das Wiederauftreten der Grunderkrankung erleichtert. Es ist klar geworden, dass die Entwicklung des hämatopoetischen Chimärismus ein dynamischer Prozess ist. Aus diesem Grunde sollten Untersuchungen in kurzen Zeitintervallen vorgenommen werden, wenn mit diesen Aufschluss über das Rezidivrisiko gewonnen werden soll [3, 15].

Durch serielle Chimärismusuntersuchungen konnten viele, zunächst vor allem pädiatrische, dann auch internistische Studien zweifelsfrei zeigen, dass Patienten mit einem gemischten Chimärismus ein deutlich gesteigertes Rezidivrisiko tragen. Auch konnte von diesen und weiteren Studien klar gezeigt werden, dass durch eine immuntherapeutische Intervention ein gemischter Chimärismus bei vielen Patienten zu einem vollständigen Spenderchimärismus konvertiert und so ein offenes Rezidiv verhindert werden konnte [1, 3, 10, 12].

Sollten Chimärismusuntersuchungen im peripheren Blut zur Rezidiv Vorhersage durchgeführt werden, so sollten diese in den ersten 6 Monaten krankheitsadaptiert wöchentlich bis zweiwöchentlich, mindestens jedoch einmal pro Monat durchgeführt werden [2, 3, 6, 12].

Wie erwähnt, geben Chimärismusanalysen Aufschluss über Alloreaktiviät und/oder Toleranzinduktion des Transplantates. Aufgrund der relativ geringen Sensitivität von etwa 1% zum Nachweis einer Minorfraktion, eigenen sich Chimärismusuntersuchungen im gesamten peripheren Blut nicht als MRD-Marker. Zu diesem Zweck sollten, wenn möglich, andere Verfahren eingesetzt werden.

Die Interpretation des Chimärismus sollte jedoch immer im Kontext der Grundkrankheit und des Therapiezieles stehen. Bei nicht malignen Erkrankungen wie z.B. Aplastische Anämie ist ein stabiler gemischter Chimärismus für den Transplantationserfolg ausreichend, während bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen ein nicht kompletter Spenderzell-Chimärismus, wie oben beschrieben, mit der Entwicklung eines klinischen Rezidivs assoziiert ist [3, 10, 11, 15].

2.2MRD Bestimmung

Im Gegensatz zu den Chimärismusanalysen lassen sich bei der Untersuchung der minimalen Resterkrankung maligne Zellen direkt nachweisen. Dazu sollen MRD-Untersuchungen mit Methoden durchgeführt werden, die es erlauben, krankheitsspezifische Veränderungen der Zellen zu erfassen. Hierzu gehören [4, 8, 9, 11, 17, 18]:

  1. PCR basierte Methoden wie z.B. die Analyse der TCR- oder Immunglobulinschwerketten- (IG-) Rearrangements für Patienten mit ALL, Nachweis des BCR/ABL Fusionsproteins für Patienten mit CML und ALL, NPM1, FLT-3, RUNX1, MLL für einen Teil der Patienten mit AML, JAKV617F, MPL oder Calreticulin für MPN u.va.

  2. Immunphänotypisierung mittels der Multiparameter-Immunphänotypisierung zum Nachweis verschiedenster leukämieassoziierter Phänotypen.

  3. Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH): zum Nachweis bestehender chromo-somaler Abberationen : z.B 5q, -7, +8 u.v. (NGS),

  4. Sequenzierung über Sanger oder Next Generation Sequencing.

Mehrere prospektive Untersuchungen im Erwachsenen- und im Kindesalter haben zweifelsfrei die Wichtigkeit dieser Untersuchungen nachgewiesen. Es ist unzweifelhaft, dass die Höhe der MRD zum Zeitpunkt der Transplantation vor allem bei ALL einen wesentlichen Einfluss auf das Überleben der Patienten hat. In den vergangenen Jahren konnten zudem mehrere Studien belegen, dass durch systematische Untersuchungen der MRD im Knochenmark nach allogener Stammzelltransplantation, das Rezidiv vorausgesagt werden kann. So können MRD Untersuchungen nach Transplantation nunmehr klare Indikatoren für eine präemptive Therapie zur Verhinderung eines zytologisch manifesten Rezidivs sein. Durch die neuen Sequenziermethoden ist es heute bei der überwiegenden Anzahl der Patienten mit hämatologischen Erkrankungen möglich, einen spezifischen Krankheitsmarker zu detektieren [4, 5, 8, 10, 17, 18].

Welche Untersuchungen durchgeführt werden sollen, hängt von der zugrundeliegenden Erkrankung ab. Ähnlich wie bei der Chimärismusbestimmung ist die Sensitivität der verschiedenen Untersuchungsmethoden unterschiedlich, aber für die Beurteilung des Befundes relevant.

Welche Methode auch immer eingesetzt wird, unabdingbare Voraussetzung für das Monitoring nach Transplantation sowohl mit Chimärismus- als auch MRD- Methoden ist deren Standardisierung und Qualitätssicherung. Bei entsprechender Durchführung erlauben Chimärismus und MRD Untersuchungen nicht nur die Dokumentation des Engraftments und die Erfassung einer Transplantatabstoßung sondern auch die Rezidivfrüherkennung und ermöglichen so die Steuerung einer präemptiven bzw. frühen interventionellen Rezidivtherapie.

3[Kapitel nicht relevant]

4[Kapitel nicht relevant]

5[Kapitel nicht relevant]

6[Kapitel nicht relevant]

7[Kapitel nicht relevant]

8[Kapitel nicht relevant]

9[Kapitel nicht relevant]

10Literatur

  1. Alizadeh M, Bernard M, Danic B et al.: Quantitative assessment of hematopoietic chimerism after bone marrow transplantation by real-time quantitative polymerase chain reaction. Blood 99:4618-4625, 2002. DOI:10.1182/blood.V99.12.4618

  2. Bader P, Kreyenberg H, Hoelle W et al.: Increasing mixed chimerism is an important prognostic factor for unfavorable outcome in children with acute lymphoblastic leukemia after allogeneic stem-cell transplantation: possible role for pre-emptive immunotherapy? J Clin Oncol 22: 1696-1706, 2004. DOI:10.1200/JCO.2004.05.198

  3. Bader P, Niethammer D, Willasch A et al.: How and when should we monitor chimerism after allogeneic stem cell transplantation? Bone Marrow Transplant 35: 107-119, 2005. DOI:10.1038/sj.bmt.1704715

  4. Bader P, Kreyenberg H, Henze GHR et al.: Prognostic value of minimal residual disease quantification before allogeneic stem-cell transplantation in relapsed childhood acute ymphoblastic leukemia: The ALL-REZ BFM Study Group. J Clin Oncol 27: 377-384, 2008. DOI:10.1200/JCO.2008.17.6065

  5. Bader P, Kreyenberg H, von Stackelberg A et al.: Monitoring of minimal residual disease after allogeneic stem-cell transplantation in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia allows for the identification of impending relapse: results of the ALL-BFM-SCT 2003 trial. J Clin Oncol 33:1275-1284, 2015. DOI:10.1200/JCO.2014.58.4631

  6. Bornhäuser M, Oelschlaegel U, Platzbecker U et al.: Monitoring of donor chimerism in sorted CD34+ peripheral blood cells allows the sensitive detection of imminent relapse after allogeneic stem cell transplantation. Haematologica 94:1613-1617, 2009. DOI:10.3324/haematol.2009.007765

  7. Fehse B, Chukhlovin A, Kuhlcke K et al.: Real-time quantitative Y chromosome-specific PCR (QYCS-PCR) for monitoring hematopoietic chimerism after sex-mismatched allogeneic stem cell transplantation. J.Hematother.Stem Cell Res 10: 419-425, 2001. DOI:10.1089/152581601750289028

  8. Fu Y, Schroeder T, Zabelina T et al.: Postallogeneic monitoring with molecular markers detected by pretransplant next-generation or Sanger sequencing predicts clinical relapse in patients with myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms. Eur J Haematol 92:189-194, 2014. DOI:10.1111/ejh.12223

  9. Kröger N, Badbaran A, Holler E et al.: Monitoring of the JAK2-V617F mutation by highly sensitive quantitative real-time PCR after allogeneic stem cell transplantation in patients with myelofibrosis. Blood 109:1316-1321, 2007. DOI:10.1182/blood-2006-08-039909

  10. Kröger N, Bacher U, Bader P et al.: NCI First International Workshop on the Biology, Prevention, and Treatment of Relapse after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: report from the Committee on Disease-Specific Methods and Strategies for Monitoring Relapse following Allogeneic Stem Cell Transplantation. Part I: Methods, acute leukemias, and myelodysplastic syndromes. Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation 16:1187-1211, 2009. DOI:10.1016/j.bbmt.2010.06.008

  11. Lange T, Hubmann M, Burkhardt R et al.: Monitoring of WT1 expression in PB and CD34(+) donor chimerism of BM predicts early relapse in AML and MDS patients after hematopoietic cell transplantation with reduced-intensity conditioning. Leukemia 25:498-505, 2011. DOI:10.1038/leu.2010.283

  12. Platzbecker U, Wermke M, Radke J et al.: Azacitidine for treatment of imminent relapse in MDS or AML patients after allogeneic HSCT: results of the RELAZA trial. Leukemia 26:381-389, 2012. DOI:10.1038/leu.2011.234

  13. Stahl T, Bohme MU, Kroger N, Fehse B: Digital PCR to assess hematopoietic chimerism after allogeneic stem cell transplantation. Exp Hematol 43:462-468, 2015. DOI:10.1016/j.exphem.2015.02.006

  14. Thiede C, Bornhäuser M, Oelschlagel U et al.: Sequential monitoring of chimerism and detection of minimal residual disease after allogeneic blood stem cell transplantation (BSCT) using multiplex PCR amplification of short tandem repeat-markers. Leukemia 15:293-302, 2001. http://www.nature.com/leu/journal/v15/n2/full/2401953a.html

  15. Thiede C, Meyer RG, Bader B: Chimärismusanalysen. In: Herr W, Theobald M, Ehninger G, Einsele H, Meyer RG (eds). Hämatopoetische Stammzellen - Grundlagen und klinische Einsatzgebiete. Deutscher Ärzte Verlag: Köln, 2015, pp 157-161, 2015.

  16. van Dongen JJ, van der Velden VH, Bruggemann M, Orfao A: Minimal residual disease diagnostics in acute lymphoblastic leukemia: need for sensitive, fast, and standardized technologies. Blood 125:3996-4009, 2015. DOI:10.1182/blood-2015-03-580027

  17. Walter RB, Buckley SA, Pagel J et al.: Significance of minimal residual disease before myeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation for AML in first and second complete remission. Blood 122: 1813-1821, 2013. DOI:10.1182/blood-2013-06-506725

  18. Heuser M, Freeman SD, Ossenkoppele GJ, et al.: 2021 Update on MRD in acute myeloid leukemia: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party. Blood 138:2753-2767, 2021. DOI:10.1182/blood.2021013626

11[Kapitel nicht relevant]

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

14[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Experten

Prof. Dr. med. Peter Bader
Universitätsklinikum Frankfurt
Schwerpunkt Stammzelltransplantation & Immunologie
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main
Prof. Dr. med. Martin Bornhäuser
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
Technische Universität Dresden
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Fetscher Str. 74
01307 Dresden
PD Dr. Götz Ulrich Grigoleit
Prof. Dr. med. Nicolaus Kröger
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Klinik für Stammzelltransplantation
Onkologische Station
Martinistr. 52
20246 Hamburg

16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

Autor*in Anstellung1 Beratung / Gutachten2 Aktien / Fonds3 Patent / Urheberrecht / Lizenz4 Honorare5 Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 Andere finanzielle Beziehungen7 Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8
Bornhäuser, Martin
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Technische Universität Dresden Medizinische Klinik und Poliklinik I
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Bader, Peter
Universitätsklinikum Frankfurt Schwerpunkt Stammzelltransplantation & Immunologie Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt am Main
Nein
Nein
Ja
Patent zu MSC, Lizenz bei Medaz
Ja
Vorträge: Medaz, Novartis
Ja
Medaz, Novartis
Nein
Nein
Grigoleit, Götz Ulrich
Helios Klinikum Duisburg
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Kröger, Nicolaus
Universitätsklinikum Hamburg -Eppendorf
Ja
Neovii, Sanofi, Gilead/Kite, BMS, Novartis , Amgen , Gemeinsamer Bundesausschuss , Deutsche Forschungsgemeinschaft , Deutsche Krebshilfe , Bundesministerium für Bildung und Forschung, Dutch Cancer Foundation , Swiss Cancer foundation , HOVON
Nein
Nein
Ja
Sanofi, Jazz, BMS, Takeda, AoP Pharma , Novartis , Amgen
Ja
Novartis , Riemser, Neovii, BMS
Nein
Nein
1 - Gegenwärtiger Arbeitgeber, relevante frühere Arbeitgeber der letzten 3 Jahre (Institution/Ort)
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft

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