Morbus Waldenström (Lymphoplasmozytisches Lymphom)
Diese Ansicht markiert die Änderungen zur Vorversion vom
Januar 2022
| Zurück zur aktuellen Leitlinie
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Der Morbus Waldenström ist eine seltene Erkrankung. Die WHO klassifiziert sie als lymphoplasmozytisches Lymphom mit obligater Infiltration des Knochenmarks und monoklonaler IgM Gammopathie. Die klinische Symptomatik wird vor allem durch die Folgen der Infiltration des Knochenmarks mit Verdrängung der normalen Hämatopoese und durch die Hypersekretion von monoklonalem Immunglobulin M (IgM) bestimmt.
Der Morbus Waldenström gehört zu den indolenten Lymphomen. Der Verlauf ist langsam und chronisch. Die Therapie orientiert sich an der individuellen Symptomatik. Wirksam sind Zytostatika, monoklonale Anti-CD20-Antikörper und gezielte Medikamente. Bei Patient*innenPatientinnen und Patienten (Pat.) mit Hyperviskositätssyndrom ist kurzfristig eine Plasmapherese indiziert.
Die Prognose von Patient*innenPat. hat sich in den letzten Jahrzehnten kontinuierlich verbessert.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformation
Die WHO klassifiziert den Morbus Waldenström als lymphoplasmozytisches Lymphom mit Infiltration des Knochenmarks und dem Nachweis von monoklonalem Immunglobulin M (IgM) im Serum. Beschrieben wurde das Krankheitsbild erstmals von dem schwedischen Internisten Jan Gösta Waldenström.
Die WHO und die „International Consensus Classification of Mature Lymphoid Neoplasms“ klassifiziert den Morbus Waldenström als lymphoplasmozytisches Lymphom mit Infiltration des Knochenmarks und dem Nachweis von monoklonalem Immunglobulin M (IgM) im Serum. Dabei ist eine Mutation des MYD88 Gens in über 95% der Pat. nachweisbar [1, 2]. Beschrieben wurde das Krankheitsbild erstmals von dem schwedischen Internisten Jan Gösta Waldenström.
2.2Epidemiologie
Der Morbus Waldenström ist eine seltene Erkrankung. Sie macht 1-2% aller Non-Hodgkin Lymphome aus. Männer sind deutlich häufiger als Frauen betroffen. In den USA wurde die Inzidenz mit 3,4/1.000.000 Einwohner in der männlichen und mit 1,7/1.000.000 Einwohner in der weiblichen Bevölkerung berechnet [1]. Die Inzidenz bei Kaukasiern ist etwa doppelt so hoch wie bei der nicht-kaukasischen Bevölkerung. In Südengland wurde die Europa-standardisierte Inzidenzrate mit 7,3/1.000.000 Einwohner für Männer und mit 4,2/1.000.000 Einwohner für Frauen berechnet [3]. Das mediane Alter bei Erstdiagnose liegt bei 72 bis 75 Jahren.
Die Prognose von Patient*innenPat. mit Morbus Waldenström hat sich in den letzten 30 Jahren kontinuierlich verbessert. In einer Auswertung der SEER-Datenbank der USA lag die 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 1980 und 2010 bei 73%, für den Zeitraum zwischen 2001 und 2010 bei 78% [4]. In einer retrospektiven Analyse aus Europa lag die 10-Jahresüberlebensrate von zwischen 2000 und 2014 diagnostizierten Patient*innenPat. bei 69% [5].
2.3Pathogenese
In den letzten Jahren wurden deutliche Fortschritte im Verständnis der Pathogenese des Morbus Waldenström erzielt. Eine wichtige Rolle spielt die Mutation MYD88L265P. Sie wird bei ca. 95% der Patient*innen mit Morbus Waldenström gefunden, auch bei Personen mit IgM MGUS. Die Mutation triggert IRAK (Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase) und BTK (Bruton’s Tyrosinkinase). Diese beiden Kinasen aktivieren NF-ΚB, einen onkogenen Faktor in der Entstehung maligner Lymphome. Eine weitere Rolle spielen Mutationen von CXCR-4 (Chemokine receptor type 4), die bei ca. 30-40 % aller Patient*innen auftreten. Basierend auf den beiden Mutationen treten drei Genotypen auf (MYD88 mutiert mit oder ohne CXCR4 Mutation; MYD88 Wildtyp und CXCR4 Wildtyp). Die Genotypen beeinflussen das Ansprechen der Patient*innen auf den BTK–Inhibitoren Ibrutinib und Zanubrutinib . Sie wird bei über 95% der Pat. mit Morbus Waldenström gefunden, auch bei Personen mit IgM MGUS. Die Mutation triggert IRAK (Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase) und BTK (Bruton’s Tyrosinkinase). Diese beiden Kinasen aktivieren NF-ΚB, einen onkogenen Faktor in der Entstehung maligner Lymphome. Eine weitere Rolle spielen Mutationen von CXCR-4 (Chemokine receptor type 4), die bei ca. 30-40 % aller Pat. auftreten. Basierend auf den beiden Mutationen treten drei Genotypen auf (MYD88 mutiert mit CXCR4 Mutation; MYD88 mutiert ohne CXCR4 Mutation; MYD88 Wildtyp und CXCR4 Wildtyp). Die Genotypen beeinflussen das Ansprechen der Pat. auf den BTK–Inhibitoren Ibrutinib und Zanubrutinib. Insbesondere Pat. mit MYD88 Wildtyp, oder MYD88 und CXCR4 doppel-Mutationen weisen niedrigere Ansprechraten auf Ibrutinib auf [6- 8]. Insbesondere Patient*innen mit MYD88 und CXCR4 Wildtyp weisen niedrigere Ansprechraten auf . TP53 Alterationen sind bei rezidivierten Pat. mit Morbus Waldenström häufig (bis zu 25%), ihre klinische Bedeutung ist derzeit noch nicht abschließend geklärt [8, 9].
Unklar sind die Rolle chronischer Immunstimulation durch Infektionen oder Autoimmunerkrankungen, und die des Mikroenvironment auf Entstehung und Ausprägung des Morbus Waldenström.
2.4Risikofaktoren
Risikofaktoren können folgendermaßen geordnet werden:
Genetisch
Verwandte ersten Grades von Patient*innenPat. mit Morbus Waldenström haben ein 20-fach erhöhtes Risiko für die Entstehung eines Morbus Waldenström sowie ein 3- bis 5-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung anderer Non-Hodgkin Lymphome, einer chronischen lymphatischen Leukämie oder eines MGUS gegenüber der Normalbevölkerung. Die genetische Basis ist nicht entschlüsselt [10].
Erworben
Kohortenstudien zeigen eine erhöhte Rate von Infektionen oder Autoimmunphänomenen in der Anamnese.
MGUS
Patient*innen mit einer IgM monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz haben ein erhöhtes Erkrankungsrisiko; zur Beurteilung des Transformationsrisikos (siehe Onkopedia Leitlinie Pat. mit einer IgM monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz haben ein erhöhtes Erkrankungsrisiko; zur Beurteilung des Risikos eines Übergangs in einen Morbus Waldenström (siehe Onkopedia Leitlinie Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz).
3[Kapitel nicht relevant]
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Das Krankheitsbild wird bestimmt durch:
Organinfiltration
Knochenmark: die Infiltration des Knochenmarks mit den klinischen Zeichen der hämatopoetischen Insuffizienz steht bei vielen Patient*innenPat. im Vordergrund, vor allem eine normochrome und normozytäre Anämie; Leukozytopenie mit dominierender Neutropenie und Thrombozytopenie sind seltener so ausgeprägt, dass sie zur Erstdiagnose führen;
Infiltration anderer Organe: Splenomegalie und Hepatomegalie können auftreten, ebenso Lymphadenopathie; Manifestationen wie ‚bulky disease’ sind selten, ebenso Infiltration weiterer Organe wie Gastrointestinaltrakt, Lunge oder andere.
IgM Sekretion
Hyperviskositätssyndrom: Das pentamere Immunglobulin M hat ein hohes Molekulargewicht und findet sich vorwiegend im Serum; die Hypersekretion beim Morbus Waldenström kann zu einem Hyperviskositätssyndrom mit Störungen der Blutgerinnung (sowohl Blutungsneigung als auch Thrombembolien), neurologischen Symptomen (u. a. Schwindel, Ataxie, Vigilanzstörungen), Augensymptomen (u. a. Sehstörungen, Visusverlust), kardialen Symptomen (u. a. Angina pectoris), aber auch anderen Organmanifestationen führen; bei Patient*innenPat. mit einem IgM Spiegel unter 5 g/dl ist ein Hyperviskositätssyndrom selten.
Kryoglobulinäme: bei bis zu 20% der Patient*innenPat. verhält sich das monoklonale IgM wie ein Kryoglobulin (Typ I). Symptome der Kryoglobulinämie treten bei weniger als 5% der Patient*innenPat. auf. Charakteristisch ist vor allem das Raynaud Syndrom mit Durchblutungsstörungen in Kälte-exponierten Körperteilen, i.e. Akren (Finger, Zehen), Nase, Backen, Ohren.
Amyloidose: bei einem kleinen Teil der Patient*innenPat. (unter 3%) entwickelt sich eine Leichtketten (AL)-Amyloidose (siehe Onkopedia Leichtketten (AL) – Amyloidose).
Autoantikörper: Das monoklonale IgM kann autologe Antigene erkennen und zu klinisch symptomatischen Autoimmunphänomenen führen, u. a. autoimmunhämolytische Anämie (auch bedingt durch Kälte-Agglutinine) oder Neuropathie (z. B. durch anti-MAG (Myelin-associated Globulin)-Antikörper).
Allgemeinsymptome
B Symptome (Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß)
5Diagnose
Beispiele der mikroskopischen Diagnostik finden Sie unter eLearning Curriculum Hämatologie (eLCH), https://ehaematology.com/.
5.1Diagnose-Kriterien
Nach WHO ist der Morbus Waldenström durch die histopathologische Diagnose eines lymphoplasmozytischen Lymphoms (LPL) mit monoklonaler IgM Gammopathie und einer Infiltration des Knochenmarks durch das LPL definiert.
Nach WHO und der „International Consensus Classification of Mature Lymphoid Neoplasms“ ist der Morbus Waldenström durch die histopathologische Diagnose eines lymphoplasmozytischen Lymphoms (LPL) mit monoklonaler IgM Gammopathie und einer Infiltration des Knochenmarks durch das LPL definiert und mit der MYD88 Mutation assoziiert [1, 2].
5.2Diagnostik
5.2.1Erstdiagnose
Die diagnostischen Schritte sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
5.2.2Remissionskriterien
Ein internationaler Konsensus hat Remissionskriterien für Patient*innenPat. mit Morbus Waldenström festgelegt (Tabelle 2). Es ist zu beachten, dass das Therapieansprechen beim Morbus Waldenström sehr verzögert sein kann und ‚bestes Ansprechen‘ auf Therapie erst Monate nach Beendigung der Behandlung auftreten kann.
Untersuchung | Anmerkung |
|---|---|
Komplette Remission (CR) |
|
Sehr gute partielle Remission (VGPR) |
|
Partielle Remission (PR) |
|
Minor Response (MR) |
|
Stabile Erkrankung (SD) |
|
Progress (PD) |
|
5.3Klassifikation
Das Stadium beim Morbus Waldenström entspricht aufgrund des obligaten Knochenmarkbefalls per definitionem dem Stadium IV der Lymphomklassifikationen.
5.4Prognostische Faktoren
Für die Prognose entscheidend sind das Alter, die Höhe des β2-Mikroglobulins, Zytopenien und die Höhe der Gammopathie. Diese Parameter wurden im „International scoring system for Waldenström’s macroglobulinemia“ (ISSWM) zusammengefasst (Tabelle 3). Dieser prognostische Index unterscheidet drei Risikogruppen voneinander, wobei die Hochrisiko-PatientenHochrisiko-Pat. ein 5-Jahresüberleben von 36 % im Vergleich zu 87 % in der Niedrigrisikogruppe aufweisen (Tabelle 4). Diese Daten wurden jedoch vor Einführung der kombinierten Immunchemotherapie mit Rituximab erhoben.
• Alter ≥ 65 Jahre |
• Hb1 ≤ 11,5 g/dl |
• Thrombozyten ≤ 100.000 / µl |
• β2M2 > 3 mg / l |
• IgM3 > 70 g / l |
Jedem Risikofaktor, außer dem Alter, wird ein Punkt gegeben. Der nachfolgend dargestellte Score fasst dies zusammen.
Anzahl von Risikofaktoren | Rezidivrisiko | 5-Jahres-Überlebensrate in % |
|---|---|---|
0 – 1 (außer Alter) | Niedrig | 87 |
2 oder <2 und Alter ≥ 65 Jahre | Intermediär | 68 |
≥ 3 | Hoch | 36 |
Derzeit sollte auf der Basis des ISSWM lediglich die Risikoeinschätzung, jedoch keine Therapieindikation gestellt werden.
Derzeit sollte auf der Basis des ISSWM lediglich die Risikoeinschätzung, jedoch keine Therapieindikation gestellt werden. Kürzlich wurde ein neuer vereinfachter Score entwickelt, das sog. Modified Staging System for WM (MSS-WM), der die Parameter Alter, Albumin und LDH verwendet und vier unterschiedliche Risikogruppen voneinander abgrenzen kann. Im Gegensatz zum ISSWM erhielt die Mehrzahl der Pat. eine Rituximab-haltige Therapie, allerdings quasi keine Therapie mit BTK Inhibitoren. Inwieweit der MSS-WM sich in der Praxis durchsetzen wird, bleibt abzuwarten [13].
6Therapie
6.1Therapiestruktur bei Erstdiagnose
Ein Therapie - Algorithmus für die Primärtherapie ist in Abbildung 1 dargestellt.
AZ – Allgemeinzustand, * nicht geeignet für ImmunchemotherapieAZ – Allgemeinzustand, * cave: Zulassung nur bei fehlender Eignung für Immunchemotherapie; # insbesondere bei MYD88 mutierten Pat.; + insbesondere bei CXCR4 mutierten oder MYD88 Wildtyp Pat.
6.1.1Therapiemodalitäten
6.1.1.1Abwartendes Verhalten
Morbus Waldenström ist eine chronische Erkrankung, für die bisher keine Heilungsmöglichkeit besteht. Es gibt keine Daten, dass eine frühzeitige Behandlung die Prognose der Patient*innenPat. verbessert. Unter Abwägung von Nutzen und Risiken der Behandlung werden Patient*innenPat. mit Morbus Waldenström nur beim Auftreten von krankheitsassoziierten Symptomen (B-Symptome, hämatopoetische Insuffizienz, Einschränkung der Lebensqualität durch Lymphomprogression, Hyperviskositätssyndrom, IgM assoziierte Neuropathien) behandelt. Bei IgM über 6g/dl60g/l liegt aufgrund des drohenden Hyperviskositätssyndroms in der Regel eine Therapieindikation vor [14].
6.1.1.2Plasmapherese
Eine Plasmapherese ist die Therapie der Wahl bei Vorliegen eines Hyperviskositätssyndroms. Sie führt rasch zur Rückbildung der klinischen Symptomatik. Bei hohen IgM-Werten kann eine Plasmapherese auch zur Senkung des IgM-Plasmaspiegels diskutiert werden. Es gilt jedoch zu beachten, dass die Plasmapherese nur kurzzeitig wirkt und deshalb eine länger wirksame Anti-Lymphomtherapie nachgeschaltet werden muss.
6.1.1.3Systemische Therapie
Die Therapie des Morbus Waldenström richtet sich nach dem Allgemeinzustand bzw. nach eventuell vorhandenen Komorbiditäten des Patienten oder der PatientinPat. Grundsätzlich ist zu beachten, dass die meisten Therapieempfehlungen zum Morbus Waldenström nicht auf Ergebnissen großer randomisierter Studien basieren [15]. Die Mehrzahl der publizierten Daten stammt aus Beobachtungsstudien. Die bisher publizierten Daten randomisierter Studien haben den Wert einzelner Medikamente untersucht, siehe . Die bisher publizierten Daten randomisierter Studien haben den Wert einzelner Medikamente untersucht, siehe Studienergebnisse Morbus Waldenström. Wenn immer möglich, sollten die Patient*innen in klinische Studien eingeschlossen werden, siehe . Der Mutationsstatus des MYD88 und des CXCR4 Gens hat einen Einfluss auf das Ansprechen gegenüber BTK Inhibitoren, insbesondere bei Gabe einer Ibrutinib – Monotherapie (siehe Kapitel 6.1.1.6) (Abbildung 1 und Abbildung 2). Wenn immer möglich, sollten die Pat. in klinische Studien eingeschlossen werden, siehe https://www.german-lymphoma-alliance.de/ und http://www.ecwm.eu/.
6.1.1.4Chemotherapie plus Rituximab
Standard für die Induktionstherapie bei ‚medically fit’ Patient*innen mit Morbus Waldenström ist die Kombinationstherapie mit Rituximab und einer Standardchemotherapie. Mögliche Kombinationsregime sind R–Bendamustin, DCR (Dexamethason, Cyclophosphamid, Rituximab), und R-CHOP (letzteres nicht geeignet bei Vorliegen einer mit Morbus Waldenström assoziierten Neuropathie), siehe Standard für die Induktionstherapie bei ‚medically fit’ Pat. mit Morbus Waldenström ist die Kombinationstherapie mit Rituximab und einer Standardchemotherapie, siehe Therapieprotokolle Morbus Waldenström. Aufgrund des Nebenwirkungsprofils sind R-Bendamustin (4-6 Zyklen) und DCR (6-Zyklen) (Dexamethason, Cyclophosphamid, Rituximab) Therapie der Wahl. R-FC verursacht zum Teil langanhaltende Zytopenien und wird nicht mehr zur Therapie des Morbus Waldenström empfohlen.. Aufgrund des Nebenwirkungsprofils sind R-Bendamustin (4-6 Zyklen) und DCR (6-Zyklen) (Dexamethason, Cyclophosphamid, Rituximab) Therapie der Wahl. In einer großen randomisierten Studie erreichte DRC in Kombination mit Bortezomib in der Erstlinie ein rascheres Ansprechen und tiefere Remissionen als DRC allein, allerdings ohne Vorteil im PFS [16]. R-FC verursacht zum Teil langanhaltende Zytopenien und wird nicht mehr zur Therapie des Morbus Waldenström empfohlen, ebenso R-CHOP aufgrund der potentiellen Neurotoxizität. Die Rituximab-Chemotherapie kann unabhängig vom MYD88 und CXCR4 Mutationsstatus eingesetzt werden.
6.1.1.5Rituximab-Monotherapie
Bei älteren komorbiden Patient*innenPat. ist eine Rituximab-Monotherapie eine Alternative, allerdings ist die Ansprechrate (20 – 50 %) niedriger und das mediane progressionsfreie Intervall deutlich kürzer als nach einer kombinierten Immunchemotherapie [15]. Speziell ist zu beachten, dass das Ansprechen nach Rituximab verzögert mit einer medianen Zeit bis zum Ansprechen von z.T. über 4 Monaten erfolgt, und es zu einem vorübergehenden IgM-Anstieg, dem sog. Flare-Phänomen, mit der Gefahr einer Hyperviskosität kommen kann. Bei hohen IgM Werten (über 5g/dl) sollte deshalb vor der Gabe von Rituximab durch Plasmapherese die IgM Konzentration im Serum gesenkt werden.
6.1.1.6BTK Inhibitoren
Ibrutinib und Zanubrutinib sind hochwirksame Einzelsubstanzen zur Behandlung des Morbus Waldenström (siehe Kapitel 6.2 Rezidiv/Refraktärität). Die Ibrutinib- oder Zanubrutinib Monotherapie stellt in der Primärtherapie eine Therapieoption bei Patient*innen dar, die für eine Rituximab/Chemotherapie nicht geeignet sind (Abbildung 1). Insbesondere bei Vorliegen einer CXCR4 Mutation oder nicht mutierten MYD88 ist in einem historischen Vergleich eine Ibrutinib Therapie in Kombination mit Rituximab wirksamer als eine Ibrutinib Monotherapie und sollte deshalb in diesem Fall einer Monotherapie mit Ibrutinib vorgezogen werden .
MYD88 mutierte Pat. ohne CXCR4 Mutation
Ibrutinib und Zanubrutinib sind hochwirksam bei MYD88 mutierten Pat. ohne Vorliegen einer CXCR4 Mutation (siehe Kapitel 6.2 Rezidiv/Refraktärität). Die Ibrutinib- oder Zanubrutinib Monotherapie ist in der Primärtherapie nur für Pat. zugelassen, die für eine Rituximab/Chemotherapie nicht geeignet sind (Abbildung 1). Zanubrutinib war im direkten Vergleich zu Ibrutinib bei zumeist rezidivierten Pat. in der prospektiv randomisierten ASPEN Studie besser verträglich und induzierte tiefere Remissionen, allerdings ohne Vorteil im PFS [17].
MYD88 mutierte Pat. mit CXCR4 Mutation
Bei Vorliegen einer CXCR4 Mutation ist Zanubrutinib dem Ibrutinib hinsichtlich des Ansprechens überlegen (Major Response für Zanubrutinib 78,8% vs 65% für Ibrutinib; CR/VGPR 21,2 vs. 10%) [17]. Eine Alternative zu Zanubrutinib bei CXCR4 mutierten Pat. ist die Kombination Ibrutinib/Rituximab, die im historischen Vergleich vergleichbare Ansprechraten und PFS erzielt wie Zanubrutinib [18].
MYD88-Wildtyp Pat.
Ibrutinib als Monotherapie weist bei Pat. mit MYD88 Wildtyp eine nur geringe Aktivität auf (Rate Major Response 0%). Dagegen erzielte Zanubrutinib in einer prospektiven Beobachtungskohorte im Rahmen der ASPEN Studie eine Major Response Rate von 65,3%, die Kombination von Ibrutinib/Rituximab von 73 %, so dass für diese Pat.gruppe als BTK Inhibitor Zanubrutinib (in der Ersttherapie nur zugelassen für chemotherapie ineligible Pat.) oder Ibrutinib in Kombination mit Rituximab zu empfehlen ist [17, 18].
6.1.1.7Bortezomib
Bortezomib ist beim Morbus Waldenström eine hochwirksame Substanz. Bei subkutaner und wöchentlicher Applikation treten nur in geringem Grade Grad III/IV Neurotoxizitäten auf. In Kombination mit Rituximab werden Gesamtansprechraten von über 80% in der Erstlinientherapie erreicht [19]. Bortezomib ist besonders wirksam bei Patient*innen mit Morbus Waldenström, die durch ein hohes Paraprotein charakterisiert sind. Unter Bortezomib-Therapie wird eine Herpes-zoster-Prophylaxe empfohlen. Bortezomib ist nur als ‚off label use‘ einsetzbar.. In Kombination mit DRC werden eine CR/VGPR bei 32% erreicht [16]. Bortezomib ist besonders wirksam bei Pat. mit Morbus Waldenström, die durch ein hohes Paraprotein charakterisiert sind; allerdings wird eine Herpes-zoster-Prophylaxe empfohlen. Bortezomib ist nur als ‚off label use‘ einsetzbar.
6.1.2Erhaltungstherapie
Eine Erhaltungstherapie ist beim Morbus Waldenström nicht etabliert und hat in einer prospektiv randomisierten Studie zu keiner Verlängerung des PFS geführt [20].
6.2Therapiestruktur bei Rezidiv/Refraktarität
Die Therapiestruktur bei Rezidiv oder Refraktärität ist in Abbildung 2 dargestellt. dargestellt. Grundsätzlich sollte bei allen Pat. die Möglichkeit eines Einschlusses in klinische Studien überprüft werden, siehe https://www.german-lymphoma-alliance.de/ und http://www.ecwm.eu/.
* bei MYD88 mutierten Pat.; # bei CXCR4 mutierten oder MYD88 Wildtyp Pat.
In Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Erstlinientherapie wird bei einer Remissionsdauer ≥24 Monaten nach initialer Therapie eine Wiederholung mit demselben Schema empfohlen, z. B. R-Bendamustin. Bei einer Remissionsdauer <24 Monate wird der eine alternative Therapie empfohlen, z. B. R-Bendamustin nach initialer Gabe von Dexamethason/ Cyclophosphamid/ Rituximab.
BTK – Inhibitoren
Hochwirksame Therapieoptionen sind die oralen BTK – Inhibitoren Ibrutinib, Zanubrutinib und Acalabrutinib, die als MonotherapieenMonotherapien eine Ansprechrate bei rezidivierten/refraktären Patient*innenMYD88 mutierten Pat. um die 90% beim Morbus Waldenström erzielen . Aufgrund dieser Daten wurde Ibrutinib sowie Zanubrutinib für Patient*innen mit rezidiviertem Morbus Waldenström zugelassen. Die Wirksamkeit von Ibrutinib und in geringerem Maße von Zanubrutinib wird durch den Mutationsstatus des MYD88 Gens beeinflusst: bei fehlender Mutation des MYD88 Gens (in < 10% der Patient*innen) vermag Ibrutinib keine partiellen oder kompletten Remissionen zu erzielen, während Zanubrutinib bei 50% der Patient*innen eine PR oder VGPR erzielen konnte . Eine Bestimmung des MYD88 Mutationsstatus bei Planung einer Ibrutinib Therapie wird deshalb empfohlen. In einer prospektiven randomisierten Phase III Studie wurde gezeigt, dass Ibrutinib in Kombination mit Rituximab im Rezidiv und in der Erstlinientherapie unabhängig vom MYD88 Mutationsstatus wirkt. Diese Daten haben zur Zulassung der Kombination in der Erstlinie und im Rezidiv für Patient*innen mit Morbus Waldenström geführt [6, 17, 21]. . Aufgrund dieser Daten wurde Ibrutinib +/- Rituximab sowie Zanubrutinib für Pat. mit rezidiviertem Morbus Waldenström zugelassen.
Die Kombination Bortezomib/Rituximab ist auch im Rezidiv hochwirksam (nur als ‚off label use‘ einsetzbar) Vor Gabe eines BTK – Inhibitors wird eine Bestimmung des MYD88 und des CXCR4 Mutationsstatus empfohlen. Die Wirksamkeit von Ibrutinib und in geringerem Maße von Zanubrutinib wird durch den Mutationsstatus der beiden Gene beeinflusst, so dass die BTKi Therapie entsprechend angepasst werden sollte (siehe Kapitel 6.1.1.6).
Bei klinisch aggressivem Verlauf ist die myeloablative Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation (ASCT) im Rezidiv bei jüngeren Patient*innen eine Therapieoption mit hoher Anti-Lymphomaktivität und akzeptabler Toxizität . Eine allogene Transplantation kann in ausgewählten Fällen nach BTK-Versagen diskutiert werden .
Chemotherapie plus Rituximab
In Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Erstlinientherapie kann bei einer Remissionsdauer ≥24 Monaten nach initialer Therapie eine Wiederholung mit demselben Schema erfolgen. Bei einer Remissionsdauer <24 Monate kann eine alternatives Regime diskutiert werden, z. B. R-Bendamustin nach initialer Gabe von Dexamethason/ Cyclophosphamid/ Rituximab.
Weitere Therapien
Die Kombination Bortezomib/Rituximab ist auch im Rezidiv wirksam (nur als ‚off label use‘ einsetzbar) [19].
Bei klinisch aggressivem Verlauf ist die myeloablative Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation (ASCT) im Rezidiv bei jüngeren Pat. eine Therapieoption mit hoher Anti-Lymphomaktivität und akzeptabler Toxizität [22]. Eine allogene Transplantation kann in ausgewählten Fällen nach BTK-Versagen diskutiert werden [23].
6.3Besondere Situationen
6.3.1Amyloidose
Die IgM-assoziierte Leichtketten Amyloidose (AL) ist eine seltene Komplikation des Morbus Waldenström. Größere Fallserien zur Wirksamkeit der beim Morbus Waldenström eingesetzen Therapien fehlen. Bortezomib-basierte Induktionstherapien mit oder ohne konsolidierende Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation stellen eine Therapieoption dar, ebenso Immunchemotherapien mit Rituximab. Jüngere Daten belegen in einer prospektiv randomisierten Phase III Studie bei neu diagnostizierten Patient*innen mit AL Amyloidose eine hohe Wirksamkeit des anti-CD38 Antikörpers Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason Die IgM-assoziierte Leichtketten Amyloidose (AL) ist eine seltene Komplikation des Morbus Waldenström. Größere Fallserien zur Wirksamkeit der beim Morbus Waldenström eingesetzen Therapien fehlen. Bortezomib-basierte Induktionstherapien mit oder ohne konsolidierende Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation stellen eine Therapieoption dar, ebenso Immunchemotherapien mit Rituximab. Daten zur Wirksamkeit von BTK – Inhibitoren bei der Morbus Waldenström assoziierten AL Amyloidose sind begrenzt und im Fall von Ibrutinib in einer kleinen Fallserie mit geringem Ansprechen und deutlichen Nebenwirkungen assoziiert gewesen [24].
6.3.2Polyneuropathie
Bei Patient*innenPat. mit Morbus Waldenström tritt bei bis zu 25% der PatientenPat. eine Polyneuropathie auf. Dabei sind bei ca. 50% der Patient*innenPat. anti-MAG Antikörper Antikörper gegen Myelin assoziiertes Glycoprotein (anti-MAG Antikörper) nachweisbar. Die Polyneuropathie stellt eine Behandlungsindikation dar, insbesondere bei klinisch relevanter Ausprägung und/oder raschem Progress. Es gibt keine Standardtherapie für die Polyneuropathie des Morbus Waldenström, jedoch sollten alle Therapien mit neurotoxischem Potential vermieden werden (z.B. Vincristin oder Bortezomib-haltige Therapien). Die empfohlenen Therapien richten sich gegen den Morbus Waldenström und beinhalten Rituximab Monotherapie, Rituximab-Chemotherapie oder Ibrutinib BTK-Inhibitoren [25].
7[Kapitel nicht relevant]
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
Die Verlaufskontrollen und die Nachsorge entsprechen denen des follikulären Lymphoms, wobei die Bestimmung des monoklonalen IgM als zusätzlicher Verlaufsparameter im Gegensatz zum follikulären Lymphom dient, siehe Die Verlaufskontrollen und die Nachsorge entsprechen denen anderer indolenter B-Zellymphome, wobei die Bestimmung des monoklonalen IgM als zusätzlicher Verlaufsparameter dient (siehe z.B. Onkopedia Follikuläres Lymphom. Auf Morbus Waldenström assoziierte Komplikationen wie Amyloidose oder Neuropathien sollte geachtet werden.). Häufig entfällt allerdings die radiologische Bildgebung. Auf Morbus Waldenström assoziierte Komplikationen wie unter anderem Amyloidose oder Neuropathien sollte geachtet werden.
9Literatur
Wang H, Chen Y, Li F, et al.: Temporal and geographic variations of Waldenstrom macroglobulinemia incidence: a large population-based study. Cancer 118:3793-3800, 2012. Campo, E.: The 2022 classifications of lymphoid neoplasms : Keynote. Pathologie (Heidelb), 2023. 44(Suppl 3): p. 121-127. DOI:10.1002/cncr.266271007/s00292-023-01247-9
Phekoo KJ, Jack RH, Davies E, et al.: The incidence and survival of Waldenstrom's Macroglobulinaemia in South East England. Leuk Res 32:55-59, 2008. Alaggio, R., Amador C, Anagnostopoulos I, et al.: The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia, 2022. 36(7): p. 1720-1748. DOI:10.1016/j.leukres.2007.02.0021038/s41375-023-01962-5
Castillo JJ, Olszewski AJ, Cronin AM, et al.: Survival trends in Waldenstrom macroglobulinemia: an analysis of the Surveillance, Epidemiology and End Results database. Blood 123:3999-4000, 2014. Phekoo, K.J., Jack R H, Davies E, et al.: The incidence and survival of Waldenstrom's Macroglobulinaemia in South East England. Leuk Res, 2008. 32(1): p. 55-9. DOI:10.1182/blood-2014-05-5748711016/j.leukres.2007.02.002
Buske C, Sadullah S, Kastritis E, et al.: Treatment and outcome patterns in European patients with Waldenström's macroglobulinaemia: a large, observational, retrospective chart review. Lancet Haematol 5:e299-e309, 2018. Castillo, J.J., Olszewski A J, Cronin A M, et al.: Survival trends in Waldenstrom macroglobulinemia: an analysis of the Surveillance, Epidemiology and End Results database. Blood, 2014. 123(25): p. 3999-4000. DOI:10.1016/S2352-3026(18)30087-51182/blood-2014-05-574871
Tam CS, Opat S, D'Sa S, et al.: A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study. Blood 136:2038-2050, 2020. Buske, C., Sadullah S, Kastritis E, et al.: Treatment and outcome patterns in European patients with Waldenstrom's macroglobulinaemia: a large, observational, retrospective chart review. Lancet Haematol, 2018. 5(7): p. e299-e309. DOI:10.1182/blood.20200068441016/S2352-3026(18)30087-5
Treon SP, Tripsas CK, Meid K, et al.: Ibrutinib in previously treated Waldenstrom's macroglobulinemia. N Engl J Med 372:1430-1440, 2015. Treon, S.P., Tripsas C K, Meid K, et al.: Ibrutinib in previously treated Waldenstrom's macroglobulinemia. N Engl J Med, 2015. 372(15): p. 1430-40. DOI:10.1056/NEJMoa1501548
Treon SP, Xu L, and Hunter Z: MYD88 Mutations and Response to Ibrutinib in Waldenstrom's Macroglobulinemia. N Engl J Med 373:584-586, 2015. Treon, S.P., L. Xu, and Z. Hunter.: MYD88 Mutations and Response to Ibrutinib in Waldenstrom's Macroglobulinemia. N Engl J Med, 2015. 373(6): p. 584-6. DOI:10.1056/NEJMc1506192
Treon SP, Xu L, Yang G, et al.: MYD88 L265P somatic mutation in Waldenstrom's macroglobulinemia. N Engl J Med 367:826-833, 2012. DOI:10.1056/NEJMoa1200710
Tam, C.S., Opat S, D’Sa S, et al.: A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenstrom macroglobulinemia: the ASPEN study. Blood, 2020. 136(18): p. 2038-2050. DOI:10.1182/blood.2020006844
Kristinsson, S.Y., M. Bjorkholm, L.R. Goldin, M.L. McMaster, I. Turesson, and O. Landgren: Risk of lymphoproliferative disorders among first-degree relatives of lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstrom macroglobulinemia patients: a population-based study in Sweden. Blood 112:3052-3056, 2008. Tam, C.S., Opat S, D’Sa S, et al.: Biomarker analysis of the ASPEN study comparing zanubrutinib to ibrutinib in patients with Waldenstrom Macroglobulinemia. Blood Adv, 2024. DOI:10.1182/blood-2008-06-1627681182/bloodadvances.2023010906
Owen RG, Kyle RA, Stone MJ, et al.: Response assessment in Waldenstrom macroglobulinaemia: update from the VIth International Workshop. Br J Haematol 160:171-176, 2013. Kristinsson, S.Y., Björkholm M, Goldin L R, et al.: Risk of lymphoproliferative disorders among first-degree relatives of lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstrom macroglobulinemia patients: a population-based study in Sweden. Blood, 2008. 112(8): p. 3052-6. DOI:10.1111/bjh.121021182/blood-2008-06-162768
Morel P, Duhamel A, Gobbi P, et al.: International prognostic scoring system for Waldenstrom macroglobulinemia. Blood 113:4163-4170, 2009. Owen, R.G., Kyle R A, Stone M J, et al.: Response assessment in Waldenstrom macroglobulinaemia: update from the VIth International Workshop. Br J Haematol, 2013. 160(2): p. 171-6. DOI:10.1182/blood-2008-08-1749611111/bjh.12102
Gustine JN, Meid K, Dubeau T, et al.: Serum IgM level as predictor of symptomatic hyperviscosity in patients with Waldenström macroglobulinaemia. Br J Haematol 177:717-725, 2017. DOI:10.1111/bjh.14743
Morel, P., Duhamel A, Gobbi P, et al.: International prognostic scoring system for Waldenstrom macroglobulinemia. Blood, 2009. 113(18): p. 4163-70. DOI:10.1182/blood-2008-08-174961
Buske C, Leblond V, Dimopoulos M, et al.: Waldenström’s macroglobulinaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 24 (S6):vi155-159, 2013. Zanwar, S., Le-Rademacher J, Durot E, et al.: Simplified Risk Stratification Model for Patients With Waldenstrom Macroglobulinemia. J Clin Oncol, 2024. 42(21): p. 2527-2536. DOI:10.1093/annonc/mdt2981200/JCO.23.02066
Buske C, Tedeschi A, Trotman J, et al.: Ibrutinib Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab for Waldenström's Macroglobulinemia: Final Analysis From the Randomized Phase III iNNOVATE Study. J Clin Oncol 40:52-62, 2022. Gustine, J.N., Meid K, Dubeau T, et al.: Serum IgM level as predictor of symptomatic hyperviscosity in patients with Waldenstrom macroglobulinaemia. British Journal of Haematology, 2017. 177(5): p. 717-725. DOI:10.1200/JCO.211111/bjh.0083814743
Ghobrial IM, Hong F, Padmanabhan S, et al.: Phase II trial of weekly bortezomib in combination with rituximab in relapsed or relapsed and refractory Waldenstrom macroglobulinemia. J Clin Oncol 28:1422-1428, 2010. DOI:10.1200/JCO.2009.25.3237
Kastritis, E., Leblond V, Dimopoulos M A, et al.: Waldenstrom's macroglobulinaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2019. 30(5): p. 860-862. DOI:10.1093/annonc/mdy466
Rummel MJ, Lerchenmüller C, Hensel M et al.: Two Years Rituximab Maintenance vs. Observation after First Line Treatment with Bendamustine Plus Rituximab (B-R) in Patients with Waldenström's Macroglobulinemia (MW): Results of a Prospective, Randomized, Multicenter Phase 3 Study (the StiL NHL7-2008 MAINTAIN trial) BloodBuske, C., Dimopoulos M A, Grunenberg A, et al., Bortezomib-Dexamethasone, Rituximab, and Cyclophosphamide as First-Line Treatment for Waldenstrom's Macroglobulinemia: A Prospectively Randomized Trial of the European Consortium for Waldenstrom's Macroglobulinemia.134 (Supplement 1): 343 J Clin Oncol, 20192023. 41(14): p. 2607-2616. DOI:10.1182/blood-2019-1219091200/JCO.22.01805
Dimopoulos MA, Trotman J, Tedeschi A, et al.: Ibrutinib for patients with rituximab-refractory Waldenström's macroglobulinaemia (iNNOVATE): an open-label substudy of an international, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 18:241-250, 2017. Dimopoulos, M.A., Opat S, D’Sa S, et al.: Zanubrutinib Versus Ibrutinib in Symptomatic Waldenstrom Macroglobulinemia: Final Analysis From the Randomized Phase III ASPEN Study. J Clin Oncol, 2023. 41(33): p. 5099-5106. DOI:10.1016/S1470-2045(16)30632-51200/JCO.22.02830
Owen RG, McCarthy H, Rule S, et al.: Acalabrutinib monotherapy in patients with Waldenström macroglobulinemia: a single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Haematol 7:e112-e121, 2020. Buske, C., Tedeschi A, Trothmaa J, et al.: Ibrutinib Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab for Waldenstrom's Macroglobulinemia: Final Analysis From the Randomized Phase III iNNOVATE Study. J Clin Oncol, 2022. 40(1): p. 52-62. DOI:10.1016/S2352-3026(19)30210-81200/JCO.21.00838
Dimopoulos MA, Tedeschi A, Trotman J, et al.: Phase 3 Trial of Ibrutinib plus Rituximab in Waldenström's Macroglobulinemia. N Engl J Med 378:2399-2410, 2018. Ghobrial, I.M., Hong F, Padmanabhan S, et al.: Phase II trial of weekly bortezomib in combination with rituximab in relapsed or relapsed and refractory Waldenstrom macroglobulinemia. J Clin Oncol, 2010. 28(8): p. 1422-8. DOI:10.1056/NEJMoa18029171200/JCO.2009.25.3237
Kyriakou C, Canals C,Sibon D, et al.: High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation in Waldenstrom macroglobulinemia: the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 28: 2227-2232, 2010. Rummel, M.J., Lerchenmüller C, Hensel M, et al.: Two Years Rituximab Maintenance Vs. Observation after First Line Treatment with Bendamustine Plus Rituximab (B-R) in Patients with Waldenstrom's Macroglobulinemia (MW): Results of a Prospective, Randomized, Multicenter Phase 3 Study (the StiL NHL7-2008 MAINTAIN trial). Blood, 2019. 134. DOI:10.1200/JCO.2009.24.49051182/blood-2019-121909
Kyriakou C, Canals C, Cornelissen JJ, et al.: Allogeneic stem-cell transplantation in patients with Waldenström macroglobulinemia: report from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 28:4926-4934, 2010. Owen, R.G., McCarthy H, Rule S, et al.: Acalabrutinib monotherapy in patients with Waldenstrom macroglobulinemia: a single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Haematol, 2020. 7(2): p. e112-e121. DOI:10.1200/JCO.2009.27.36071016/S2352-3026(19)30210-8
Kastritis E, Palladini G, Minnema MC, et al.: Daratumumab-Based Treatment for Immunoglobulin Light-Chain Amyloidosis. N Engl J Med 385:46-58, 2021. Kyriakou, C., Canals C, Sibon D, et al.: High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation in Waldenstrom macroglobulinemia: the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol, 2010. 28(13): p. 2227-32. DOI:10.1056/NEJMoa20286311200/JCO.2009.24.4905
D'Sa S, Kersten MJ, Castillo JJ, et al.: Investigation and management of IgM and Waldenström-associated peripheral neuropathies: recommendations from the IWWM-8 consensus panel. Br J Haematol 176:728-742, 2017. Kyriakou, C., Canals C, Cornelissen J J, et al.: Allogeneic stem-cell transplantation in patients with Waldenstrom macroglobulinemia: report from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol, 2010. 28(33): p. 4926-34. DOI:10.1111/bjh1200/JCO.144922009.27.3607
Pika, T., Hegenbart U, Flodrova P, et al.: First report of ibrutinib in IgM-related amyloidosis: few responses, poor tolerability, and short survival. Blood, 2018. 131(3): p. 368-371. DOI:10.1182/blood-2017-09-806463
D'Sa, S., Kersten M J, Castillo J J, et al.: Investigation and management of IgM and Waldenstrom-associated peripheral neuropathies: recommendations from the IWWM-8 consensus panel. Br J Haematol, 2017. 176(5): p. 728-742. DOI:10.1111/bjh.14492
10Kapitel nicht relevant]
11Medikamentöse Tumortherapie – Protokolle
12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
14Links
Ein Video zur Durchführung der Knochenmarkpunktion wurde vom Krankenhaus der Elisabethinen in Linz zur Ausbildung und für Pat. erstellt (https://www.youtube.com/watch?v=3RgGmErO50g).
GLA: www.german-lymphoma-alliance.de
OSHO: ECWM (Europäisches Konsortium für den Morbus Waldenström); http://oshohttps://www.uni-leipzigecwm.deeu/
Kompetenznetzwerk Maligne Lymphome: OSHO: www.lymphomehttps://osho-studiengruppe.dede/
Deutsche Leukämie – und Lymphom – Hilfe e. V.: Kompetenznetzwerk Maligne Lymphome: www.leukaemie-hilfehttps://lymphome.dede/
Europäisches Konsortium für den Morbus Waldenström; Deutsche Leukämie – und Lymphom – Hilfe e. V.: wwwhttps://www.ecwmleukaemie-hilfe.eude/
16Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten
| Autor*in | Anstellung1 | Beratung / Gutachten2 | Aktien / Fonds3 | Patent / Urheberrecht / Lizenz4 | Honorare5 | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 | Andere finanzielle Beziehungen7 | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Buske, Christian |
Universitätsklinikum Ulm
Institut für Experimentelle Tumorforschung
|
Ja
Gilead Sciences, Janssen, Roche, Pfizer, BeiGene, Celltrion, AbbVie, Incyte, Regeneron, MorphoSys, Novartis
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Roche/Genentech, Janssen, BeiGene, Novartis, Pfizer, Incyte, AbbVie, Gilead Sciences, Celltrion, MorphoSys, Regeneron
|
Ja
Roche/Genentech, Janssen, Celltrion, MSD, Pfizer, Amgen
|
Nein
|
Nein
|
| Dreyling, Martin |
Klinikum der Universität München Großhadern
|
Ja
Astra Zeneca, Bayer, Beigene, BMS/Celgene, Genmab, Gilead/Kite, Incyte, Janssen, Lilly, Morphosys, Novartis, Roche
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Amgen, Astra Zeneca, Bayer, BMS/Celgene, Gilead/Kite, Incyte, Janssen, Novartis, Roche
|
Ja
Abbvie, Bayer, BMS/Celgene, Gilead/Kite Janssen, Roche
|
Nein
|
Nein
|
| Heim, Dominik |
Universitätsspital Basel
4031 Basel
Schweiz
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Herold, Michael |
Bis 31.12.19 Helios Klinikum Erfurt
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Staber, Philipp Bernhard |
Medizinische Universität Wien
|
Ja
Takeda, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Beigene, Incyte, GlaxoSmithKline, Janssen, Roche, Astra Zeneca, AbbVie, Amgen, Sanofi, Merck Sharp & Dome
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Takeda, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Beigene, Incyte, GlaxoSmithKline, Janssen, Roche, MedMedia, Astra Zeneca, AbbVie, Amgen, Medahead, Sanofi, Merck Sharp & Dome
|
Ja
Roche
|
Nein
|
Nein
|
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
Download
Reference:
Quellenangabe:
Onkopedia-Leitlinien werden kontinuierlich an den Stand des Wissens angepasst. Die jeweils gültige Version, AGB und Nutzungsbedingungen finden Sie unter www.onkopedia.com.
Für die kommerzielle Nutzung wenden Sie sich bitte an onkopedia@dgho.de.
Onkopedia guidelines are continuously adapted to the state of knowledge. The currently valid version, terms of use and general terms and conditions can be found at onkopedia-guidelines.info.
For commercial use, please contact onkopedia@dgho.de.
