Ovarialkarzinom
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Das Ovarialkarzinom umfasst eine sowohl auf histologischer als auch auf molekularer Ebene heterogene Gruppe von epithelialen Tumoren mit unterschiedlichem biologischem Verhalten und Prognose. Am häufigsten treten die sogenannten high-grade Karzinome auf, seltener die low-grade Karzinome. Das Ovarialkarzinom hat unter den gynäkologischen Tumoren die höchste Sterblichkeit, unter anderem weil es aufgrund des Fehlens von charakteristischen Frühsymptomen und eines geeigneten Screenings häufig erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird. Durch die Weiterentwicklung der operativen Therapie, der molekularen Diagnostik und der Systemtherapie mit dem Einsatz zielgerichteter Therapien hat sich die Prognose jedoch deutlich verbessert und es werden häufiger chronische Verläufe beobachtet.
In der Primärtherapie ist die Kombination aus optimaler operativer Therapie mit dem Ziel der makroskopischen Tumorfreiheit essenziell, je nach Stadium schließt sich hieran eine adjuvante platinhaltige Chemotherapie an. In den fortgeschrittenen Stadien ist die Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel Standard, bei den high-grade Karzinomen schließt sich bei Ansprechen auf die platinhaltige Kombinations-Chemotherapie eine Erhaltungstherapie an, je nach HRD („homologous recombination deficiency“)-Status mit dem Angiogenese-Hemmer Bevacizumab und / oder einem PARP („poly adenosine diphosphate-ribose polymerase“)-Inhibitor.
Im Rezidiv kommen je nach individueller Situation eine erneute Operation, platinhaltige und -freie Chemotherapie sowie Bevacizumab und PARP-Inhibitoren in Frage. Insbesondere in fortgeschrittenen Linien stehen die palliative Betreuung und der Erhalt der Lebensqualität im Vordergrund. Aufgrund der nicht unerheblichen Zahl an Langzeitüberlebenden kommt der Nachsorge und der Entwicklung von Survivorship-Programmen eine besondere Bedeutung zu.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformation
Das Ovarialkarzinom umfasst eine heterogene Gruppe epithelialer Tumoren mit unterschiedlichem biologischem Verhalten und unterschiedlicher Prognose. Aufgrund der Ähnlichkeit in der Tumorentstehung und des gemeinsamen tumorbiologischen Verhaltens werden Tubenkarzinome und Peritonealkarzinome sowohl operativ als auch systemisch wie Ovarialkarzinome behandelt. Grundsätzlich wird in Therapie-orientierten Leitlinien nicht nach der Lokalisation, sondern nur nach histologischen, genetischen und molekularen Parametern differenziert.
Von den epithelialen Ovarialkarzinomen sind die Keimzelltumore und die heterogene Gruppe der Keimstrang-Stroma-Tumore zu unterscheiden, die hier nicht abgehandelt werden.
2.2Epidemiologie
Karzinome des Ovars repräsentieren fast ein Drittel aller bösartigen Neubildungen des weiblichen Genitales und sind nach dem Brustkrebs die häufigste tödliche gynäkologische Krebserkrankung. Etwa eine von 76 Frauen erkrankt im Laufe ihres Lebens an Eierstockkrebs. Erkrankungs- und Sterberaten nehmen in Deutschland seit der Jahrtausendwende kontinuierlich ab (Abbildung 1 und 2) [1]. So erkrankten im Jahr 2018 ca. 7350 Frauen in Deutschland an einem Ovarialkarzinom, 5291 Frauen verstarben im Jahr 2019 in Deutschland an einem Ovarialkarzinom.
Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 69 Jahren. Die Erkrankungsraten steigen bis zum 85. Lebensjahr kontinuierlich an (Abbildung 3) [1].
Da die Mehrzahl der Ovarialkarzinome (ca. 75%) erst in einem fortgeschrittenen Stadium (FIGO-Stadium III/ IV) diagnostiziert wird, beträgt die relative 5-Jahres-Überlebensrate nur 42%. Wird die Erkrankung jedoch früh erkannt, liegen die relativen Überlebensraten bei 88% im Stadium I bzw. bei 79% im Stadium II (Abbildung 4 und 5)[1].
2.3Risikofaktoren
Das Risiko, an Eierstockkrebs zu erkranken, steigt vor allem mit zunehmendem Alter. Des Weiteren erhöhen Faktoren, die mit einem relativen Hyperöstrogenismus vergesellschaftet sind, das Risiko zu erkranken, wie Nulliparität, Infertilität, Hormonersatztherapie (insbes. Östrogenmonopräparate) und Adipositas. Risikomindernd sind hingegen mehrere Graviditäten, lange Stillzeiten, die Einnahme oraler Kontrazeptiva und Sterilisation durch Verschluss der Eileiter.
Daneben gibt es genetische Risikofaktoren, die zu den sogenannten hereditären Brust- und Eierstockkrebs-Syndromen (HBOC) führen können, bei denen in genetisch verwandten Familien überdurchschnittlich häufig Brustkrebs, Eierstockkrebs und weitere Krebsarten auftreten. Hierzu gehören Mutationen in Genen, die an der Homologen Rekombination beteiligt sind (26% der Fälle), allen voran Mutationen im BRCA1- (15,5% der Patientinnen) oder BRCA2-Gen (5,5% der Patientinnen) [2]. Trägerinnen einer BRCA1-Mutation haben bis zum 69. Lebensjahr ein kumulatives Risiko von 39% für ein Ovarialkarzinom und von 46-65% für ein Mammakarzinom. Trägerinnen einer BRCA2-Mutation haben ein Risiko von 11-22% für ein Ovarialkarzinom und 45% für ein Mammakarzinom. Daneben führen Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 auch zu erhöhten Raten anderer Karzinome wie Pankreaskarzinome oder Prostatakarzinome [3]. Weitere relevante Mutationen finden sich in den Genen ATM, CDH1, CHEK2, NBN, PALB2, RAD51C, RAD51D und TP53 [4].
Des Weiteren ist das hereditäre nicht-polypöse kolorektale Karzinom-Syndrom (HNPCC oder Lynch-Syndrom) von Bedeutung. Es ist mit Mutationen in den Mismatch-repair-Genen (MLH1, MSH2, MLH3, MSH6, PMS2) assoziiert. Frauen mit einer MSH2- oder MLH1-Mutation haben bis zum Alter von 40 Jahren mit 1% noch ein geringes Risiko, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, das dann jedoch bis zum 70. Lebensjahr auf 24% (MSH2) bzw. 20% (MLH1) stark ansteigt [5].
Patientinnen mit der Diagnose eines Ovarialkarzinoms sollten über das Risiko einer hereditären Erkrankung aufgeklärt werden (siehe Kapitel 5.1).
Des Weiteren erhöht Asbestexposition das Risiko, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken. Bei beruflicher Exposition gegenüber Asbest sollte der Verdacht auf eine Berufskrankheit gemeldet werden [6].
3Vorbeugung und Früherkennung
Ca. 75% der Fälle werden seit Jahrzehnten in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Prospektiv randomisierte Studien konnten bisher zwar zeigen, dass durch ein Screening mittels transvaginalen Ultraschalls oder Bestimmung des Tumormarkers CA-125 die Rate der Tumore, die in frühen Stadien diagnostiziert werden, erhöht wird, jedoch wurde hierdurch keine Reduktion der Mortalität erreicht [7, 8]. Hingegen werden falsch positiv gescreente Patientinnen durch sich anschließende operative Interventionen einem nicht unerheblichen Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko ausgesetzt.
Dies trifft auch auf Risikopatientinnen wie Trägerinnen von Genmutationen und Angehörige von an Ovarialkarzinom erkrankten Frauen, bei denen eine krankheitsrelevante pathogene Keimbahnmutation nachgewiesen wurde, zu [9]. Ihnen sollte jedoch eine multidisziplinäre Beratung (Gynäkologie und Humangenetik) und genetische Testung angeboten werden (keine feste Altersgrenze) und ggf. über die Möglichkeit der prophylaktischen Operation aufgeklärt werden.
Die bilaterale Salpingo-Oophorektomie (BSO) ist die effektivste Methode zur Senkung des Erkrankungsrisikos und der Mortalität bei hereditärem Ovarialkarzinom [10]. Sie wird bei BRCA1-Mutationsträgerinnen ab einem Alter von 35-40 Jahren und bei BRCA2-Mutationsträgerinnen ab einem Alter von 40-45 Jahren empfohlen [11]. Grundsätzlich sollten die Familienanamnese, insbesondere das jüngste Alter bei Diagnose eines Familienmitglieds, sowie ein potentieller Kinderwunsch berücksichtigt werden.
4Klinisches Bild
In den frühen Stadien treten keine spezifischen Symptome auf, sodass ca. 70% der Tumoren erst in den fortgeschrittenen FIGO-Stadien III – IV erstdiagnostiziert werden [12, 13] Mit Fortschreiten der Erkrankung können unspezifische Symptome auftreten, darunter gastrointestinale Beschwerden wie Völlegefühl, Blähungen Übelkeit, Schmerzen und Obstipation, Zunahme der Miktionsfrequenz, Leistungsminderung und Zunahme des Bauchumfangs [14].
5Diagnose
5.1Initiale Diagnostik
Jede ovarielle Raumforderung ist bis zum Beweis des Gegenteils als maligne zu betrachten. Die initiale Diagnostik bei Verdacht auf eine ovarielle Raumforderung sollte nach einer ausführlichen Anamnese eine bimanuelle gynäkologische Untersuchung und eine transvaginale Sonografie beinhalten [10].
In der Prämenopause treten häufig reversible funktionelle Zysten oder Retentionszysten auf. Im Zweifelsfall ist ein abwartendes Verhalten über ca. 3–6 Monaten mit ggf. einer Gabe von Ovulationshemmern oder Gestagenen vertretbar. Bei persistierendem Befund ist eine chirurgische Exploration erforderlich. In der Postmenopause ist das Risiko für eine Ovarialkarzinom deutlich höher, so dass hier ein abwartendes Verhalten nur in Ausnahmefällen vertretbar ist (unilokuläre Zyste < 4 cm und CA-125 < 35 U / ml) [10].
An weiterführender Diagnostik sollte eine Schnittbildgebung, in der Regel eine Computertomografie (CT) mit Kontrastmittel (KM), alternativ CT-Thorax nativ und Magnetresonanztomografie (MRT) mit KM von Abdomen und Becken, erfolgen, um die Ausdehnung des Tumors in Abdomen und Thorax zu erfassen.
Es existiert jedoch keine apparative diagnostische Maßnahme, die ein operatives Staging beim Ovarialkarzinom ersetzen und die Operabilität verlässlich einschätzen kann. Eine Skelettszintigrafie sollte nur bei symptomatischen Patientinnen erfolgen.
Der Tumormarker CA-125 kann während der Diagnostik ergänzend bestimmt werden. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass eine Erhöhung von CA-125 nicht spezifisch für das Vorliegen eines Ovarialkarzinoms ist und auch bei gutartigen Erkrankungen erhöht sein kann [10].
Die definitive Diagnose wird grundsätzlich histologisch gestellt, meist im Rahmen der primären operativen Therapie.
Empfehlungen für die Diagnosestellung und das Staging sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Patientinnen mit der Diagnose eines Ovarialkarzinoms müssen über das Risiko einer hereditären Erkrankung aufgeklärt werden. Da alleine aufgrund des Alters oder der Familienanamnese das Vorhandensein einer Mutation nicht ausgeschlossen werden kann, sollte eine genetische Testung auf hereditäre Brust- und Eierstockkrebs-Syndromen (HBOC) allen Frauen unter 80 Jahren angeboten werden [2, 4]. Des Weiteren sollte überprüft werden, ob Kriterien für ein Lynch-Syndrom vorliegen und ggf. ebenfalls eine Testung angeboten werden [5].
Bei jedem fortgeschrittenem high-grade Ovarialkarzinom sollte außerdem der Tumor nicht nur auf BRCA‑1/2-Mutationen, sondern auch auf den HRD-Status mittels eines validierten Tests untersucht werden, um zu evaluieren, ob eine Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren und/oder Bevacizumab in der Primärtherapie in Frage kommt (siehe Therapieprotokolle) [15].
Bei Rezidiv oder Progress sollte spätestens eine molekulare Tumordiagnostik für BRCA1/2, und zumindest für die low-grade Karzinome dMMR (defiziente Mismatch-Reparatur) bzw. MSIhigh (hochgradige Mikrosatelliteninstabilität) und BRAF durchgeführt werden. Des Weiteren kann auch eine Testung auf NTRK erfolgen [16].
5.2Therapiemonitoring
Die Beurteilung des Ansprechens während der Chemotherapie sollte primär klinisch erfolgen [15, 17]. Zur weiteren Evaluation des Ansprechens können aber bildgebende Verfahren wie Sonographie oder CT/ MRT, ggf. PET CT und Bestimmungen des Tumormarkes CA-125, sofern initial erhöht, eingesetzt werden. Der zweimal hintereinander gemessene Anstieg des CA-125 sollte dann eine Bildgebung triggern.
Unter Erhaltungstherapie findet ein kontinuierliches Therapiemonitoring statt mittels klinischer Evaluation, bildgebenden Verfahren und Bestimmungen des Tumormarkes CA-125, sofern initial erhöht [15, 17]. Nach Abschluss der Erhaltungstherapie erfolgt die symptomorientierte Nachsorge (siehe Kapitel 8. Nachsorge).
5.3Rezidivdiagnostik
Bei symptomatischen Patientinnen oder wenn aufgrund der klinischen bzw. gynäkologischen Untersuchung inkl. rektaler Untersuchung und Vaginalsonographie der Verdacht auf ein Rezidiv oder einen Progress besteht, ist eine weiterführende bildgebende Diagnostik mittels CT oder MRT indiziert (siehe auch Kapitel 8. Nachsorge) [15, 17, 18].
Eine PET bzw. PET/CT können vor allem dann eingesetzt werden, wenn trotz negativem CT oder MRT weiterhin ein Verdacht auf ein Rezidiv besteht, es ist allerdings ist bisher unklar, ob ihr Einsatz Mortalität und Morbidität der Patientinnen reduzieren kann [19].
Routinemäßigen Tumormarker-Bestimmungen bei Symptomfreiheit sollten nicht erfolgen, da ein früherer präsymptomatischer Beginn einer Rezidivbehandlung nicht zu einer Verbesserung des Überlebens führt, wohl aber zu einer früheren Verschlechterung der Lebensqualität [20].
5.4Klassifikation
5.4.1Histologie
Es werden mehrere histologische Subtypen unterschieden, die sich nicht nur hinsichtlich ihres klinischen Verlaufes (Ausbreitungsmuster und Überleben), sondern auch hinsichtlich ihrer Genese, Molekularpathologie und Assoziation mit hereditären Tumorsyndromen deutlich voneinander unterscheiden (Tabelle 2) [21].
Am häufigsten treten mäßig bis schlecht differenzierte seröse Adenokarzinome (high-grade Ovarialkarzinome) auf, sogenannte Typ-II-Karzinome (70%). Sie entstehen aus serösen intraepithelialen Vorläuferläsionen der Tuben (Serous Tubal Intraepithelial Carcinoma, STIC) oder dem Oberflächenepithel des Ovars [22]. Da es sich um schnell wachsende Tumore handelt, lassen sich Vorläuferläsionen in der Regel nicht identifizieren. Seltener kommen sogenannte low-grade Typ-I‑Karzinome vor. Hierbei handelt es sich um gut differenzierte seröse, muzinöse, endometrioide oder klarzellige Karzinome. Als neue Subgruppe der seromuzinösen Karzinome werden Tumore klassifiziert, die in mindestens 10% des gesamten Epithels zwei oder mehr Typen Müller‘scher Differenzierung aufweisen. Daneben werden noch Brenner-Tumore und Karzinosarkome unterschieden. Low-grade Typ-I-Karzinome entstehen aus definierten Vorläuferläsionen wie den Borderline-Tumoren (BOT), aufgrund des langsamen Wachstums dieser Tumorsubgruppe sind die Vorläuferläsionen dabei häufiger detektierbar.
Bei BOT handelt es sich um atypische proliferative Tumoren (APT) des Ovars, bei denen eine Architekturstörung des Gewebes und geringe zelluläre Atypien vorliegen, aber noch kein destruierendes invasives Wachstum nachgewiesen werden kann. BOTs können sich als sogenannte peritoneale Implantate peritoneal ausbreiten, sind aber nicht metastasierungsfähig. Im Rahmen einer Borderlinetumor-Karzinomsequenz können aus dem primären Ovarial-BOT, aber auch aus den peritonealen Implantaten invasiv wachsende low-grade Karzinome entstehen. Bei den BOT werden analog zu den invasiven Karzinomen verschiedene histologische Subtypen unterschieden. Am häufigsten kommt der seröse (50-55%) und muzinöse (40-45%) BOT vor, seltener der endometrioide, klarzellige, seromuzinösen oder Brenner-BOT. Die Typisierung der Ovarialkarzinome erfolgt vor allem über die typischen histomorphologischen Wachstumsmuster, ergänzend stehen immunhistologische Untersuchungen und molekulare Analysen zur Verfügung (siehe Tabelle 2).
5.4.2Stadien
Karzinome von Tube und Peritoneum haben die gleiche Genese und Histomorphologie wie high-grade Ovarialkarzinome. Zudem lässt sich bei vielen fortgeschrittenen Tumoren der genaue Ursprungsort gar nicht mehr sicher feststellen. Daher werden sie nach WHO und FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) nun gemeinsam klassifiziert und behandelt. Das T-Stadium kann um den Ursprungsort ergänzt werden (Tabelle 3). Bei beidseitiger Erkrankung ohne Nachweis von Tumor oder Vorläuferläsionen (STIC) in den Tuben ist der Ursprungsort am ehesten das Ovar. Bei einseitiger Erkrankung und Nachweis von Tumor in der Tube oder eines STIC ist der Ursprungsort am ehesten die Tuben. Primär peritoneale Karzinome sind extrem selten [15, 23]. Die aktuelle TNM- bzw. UICC-Klassifikation für das Ovarialkarzinom sind in Tabelle 3 und 4 zusammengefasst.
TNM | FIGO | Ursprung |
|---|---|---|
Tov | OV | Ovar |
Tft | FT | Tube |
Tp | P | Peritoneum |
Tx | X | Kann nicht bestimmt werden |
6Therapie
Die therapeutische Strategie bei Erstdiagnose ist multimodal und besteht aus der primären Staging-/ Debulking-OP, ggf. gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie und Erhaltungstherapie. Das Ausmaß der Tumorreduktion ist ausschlaggebend für den Therapieerfolg bzw. das Überleben. In frühen Stadien sollte ein noch bestehender Kinderwunsch berücksichtigt werden (siehe Kapitel 6.5.1). Ein Algorithmus für die Erstlinientherapie ist in Abbildung 6 dargestellt.
FIGO, Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique; HRD, Homologe Rekombinationsdefizienz; BRCA, BReast Cancer-Gen
6.1Chirurgie
Die OP ist Voraussetzung für ein optimales Staging und eine stadiengerechte Therapie. Sie sollte nur in zertifizierten gynäkologischen Krebszentren durchgeführt werden. Operatives Therapieziel ist die makroskopische Tumorfreiheit mit maximaler Tumorzellreduktion. Wenn möglich wird sie auch in den fortgeschrittenen Stadien FIGO III und IV durchgeführt. Patientinnen mit inkomplettem intraoperativem Staging haben ein schlechtes PFS und OS [24]. Bei inkomplettem Staging sollte deshalb eine zweite Operation mit adäquatem Staging in einem zertifizierten gynäkologischen Krebszentrum evaluiert werden.
Die OP beinhaltet eine Längsschnittlaparotomie, Inspektion und Palpation der gesamten Abdominalhöhle, Peritonealzytologie, Biopsien aus allen auffälligen Stellen, Peritonealbiopsien aus unauffälligen Regionen, Adnexexstirpation beidseits, Hysterektomie, Omentektomie (mindestens infrakolisch), die Appendektomie (bei muzinösem/unklarem Tumortyp), die beidseitige pelvine und paraaortale Lymphonodektomie und ggf. bei fortgeschrittener Erkrankung eine Multiviszeralresektion. Auf die pelvine und paraaortale Lymphonodektomie kann bei muzinösem G1-Ovarialkarzinom und Borderlinetumoren mit invasiven Implants aufgrund der extrem niedrigen Rate an Lymphknotenmetastasen verzichtet werden, ebenso bei makroskopischer Tumorfreiheit und klinisch unauffälligen Lymphknoten. Eine Fertilitäts-erhaltende OP ist bei unilateralem Tumor im Stadium FIGO I mit adäquatem Staging und bei unilateralem Borderline-Tumor möglich, aber mit einem erhöhtem Rezidivrisiko assoziiert. Eine HIPEC sollte außerhalb von kontrollierten Studien nicht durchgeführt werden.
6.2Systemische Therapie
6.2.1Adjuvante Chemotherapie - Systemtherapie bei Erstdiagnose
Im Stadium IA, G1 mit einem vollständigen Tumordebulking und adäquatem Staging bzw. bei alleinigem STIC wird keine adjuvante Chemotherapie durchgeführt, da es keinen signifikanten Benefit gibt. Patientinnen mit einem Borderline-Tumor sollten aufgrund fehlender Evidenz ebenso keine adjuvante Therapie erhalten [15].
Im Stadium IA G2, IB G1/2 kann nach vollständigem Tumordebulking und adäquatem Staging eine platinhaltige adjuvante Chemotherapie angeboten werden, im Stadium IC oder IA/B und G3 sollte sie durchgeführt werden. Es sollten 6 Zyklen einer dreiwöchigen platinhaltigen Chemotherapie, vorzugsweise mit Carboplatin AUC5 verabreicht werden, alternativ Paclitaxel 175 mg/m2 mit Carboplatin AUC5, wobei der Benefit einer Kombinationstherapie gegenüber einer Monotherapie mit Carboplatin bisher nicht gezeigt ist [25- 27].
In den fortgeschritteneren Stadien (II–IV) ist eine dreiwöchentliche Chemotherapie mit Paclitaxel 175mg/m2 und Carboplatin AUC5 für 6 Zyklen Standard, sowohl für die high-grade als auch die low-grade Karzinome trotz ihrer geringeren Chemosensitivität (Ansprechrate bei unter 25%) [28- 30].
Für Patienten mit Komorbiditäten oder reduziertem Allgemeinzustand kommt auch das wöchentliche Kombinationsschema mit Paclitaxel 60 mg/m2 und Carboplatin AUC2 in Frage (siehe Therapieprotokolle). Eine Monotherapie mit dreiwöchentlichem Carboplatin sollte nicht durchgeführt werden, da sie mit einem schlechterem Gesamtüberleben assoziiert ist [31].
In den Stadien III und IV wird eine Erhaltungstherapie mit Bevacizumab und/oder einem PARP-Inhibitor angeschlossen [15].
6.2.2Neoadjuvante Chemotherapie
Bei Patientinnen mit hohem perioperativem Risiko und geringer Wahrscheinlichkeit des Erzielens einer Zytoreduktion < 1 cm Tumorrest kann eine neoadjuvante Chemotherapie gefolgt von maximal zytoreduktiver OP erwogen werden. Bisher gibt es keine Evidenz, dass eine neoadjuvante Chemotherapie das Gesamtüberleben verbessert [32, 33]. Es sollten die Ergebnisse der AGO-TRUST-Studie abgewartet werden.
6.2.3Erhaltungstherapie nach Systemtherapie bei Erstdiagnose
Die Erhaltungstherapie im Stadium III und IV mit partieller oder kompletter Remission nach Chemotherapie ist Standard. Bei den low-grade Karzinomen wird Bevacizumab eingesetzt, bei den high-grade Karzinomen stehen je nach BRCA / HRD-Status und der Frage der Möglichkeit einer Bevacizumab-Therapie als Optionen heute die alleinige Therapie mit Bevacizumab bzw. den PARP [„poly adenosine diphosphate-ribose polymerase“]-Inhibitoren Olaparib oder Niraparib oder die Kombinationstherapie aus Olaparib und Bevacizumab zur Verfügung.
Bevacizumab: Die Gabe von Bevacizumab erfolgt parallel zur Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel und als Erhaltungstherapie für max. 15 Monate in den Stadien FIGO IIIA1 und IIIB-IV nach aktueller FIGO-Klassifikation (entspricht den Stadien IIIB, IIIC und IV gemäß FIGO -Klassifikation von 2009). Sie führt zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS), eine Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) wurde nur bei hoher Tumorlast, Tumorrest, Stadium IV oder high-grade-serösem Subtyp beobachtet [34- 36].
PARP-Inhibitoren: Der PARP-Inhibitor Olaparib kann bei BRCA1/2-Mutation (Keimbahn und/oder somatisch) eingesetzt werden (SOLO1-Studie), der PARP-Inhibitor Niraparib unabhängig vom BRCA1/2-Status und HRD-Status (PRIMA-Studie). Für beide Substanzen wurde eine signifikante Verlängerung im PFS beobachtet, für Olaparib auch ein Benefit im Gesamtüberleben, allerdings nicht statistisch signifikant [37- 39].
Die Kombination Olaparib und Bevacizumab kann bei Patientinnen nach Ansprechen und Abschluss einer platinhaltigen Erstlinienchemotherapie in Kombination mit Bevacizumab eingesetzt werden, deren Tumor einen positiven HRD-Status aufweist, definiert durch BRCA1-/2-Mutation und/oder eine erhöhte genomische Instabilität. In der PAOLA-1 Studie konnte die Kombination gegenüber Placebo + Bevacizumab einen Benefit im PFS [40] und im PFS2 zeigen [41]. Ob tatsächlich die Kombination von Olaparib mit Bevacizumab gegenüber einer alleinigen Therapie mit Olaparib einen Überlebensvorteil bringt, kann aufgrund der aktuellen Studienlage nicht beurteilt werden.
Der Wert einer endokrinen Erhaltungstherapie bei den low-grade, Hormonrezeptor-positiven Karzinomen ist noch nicht endgültig evaluiert wurde (laufende Studien für anti-östrogene Therapie mit Aromatasehemmer: MATAO/ENGOT-ov54/Swiss-GO2).
6.3Behandlung im Rezidiv
Trotz deutlich verbesserter Therapieergebnisse der Primärbehandlung erleidet die Mehrzahl der Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom ein Rezidiv. Für die Behandlung des Rezidivs gibt es derzeit keine kurative Therapie. Die Behandlung orientiert sich neben dem Erreichen einer Remission insbesondere am Nebenwirkungsprofil und der Lebensqualität.
Mit zunehmender Dauer des rezidivfreien Intervalls nimmt die Ansprechwahrscheinlichkeit auf eine neuerliche platinbasierte Chemotherapie zu, auch wenn die starre Einteilung der Rezidive in platinsensibel (Auftreten > 6 Monate nach Ende platinhaltiger Chemotherapie) und platinresistent (< 6 Monate nach Ende platinhaltiger Chemotherapie) mittlerweile verlassen wurde [42]. Bei der Entscheidung, ob eine erneute platinhaltige Therapie eine Option darstellt, sollten neben der Dauer des rezidivfreien Intervalls auch die Tumorbiologie und das Ansprechen auf die vorherige(n) Therapien, deren Anzahl und Verträglichkeit, mögliche Begleiterkrankungen und die Präferenz der Patientinnen, berücksichtiget werden (Platin-Eligibility).
* Vortherapie bzw. Zulassungsstatus beachten
# Olaprib, Niraparib oder Rucaparib
$ Zulassungsstatus beachten
TFIp, Platin-freies Intervall; PARPi, PARP-Inhibitor
PLD, pegyliertes liposomales Doxorubicin
6.3.1Platin-geeignetes Rezidiv
6.3.1.1Rezidiv-OP
Bei selektierten Patientinnen kann im ersten Rezidiv eine sekundäre operative Zytoreduktion vor erneuter platinhaltiger Chemotherapie in Erwägung gezogen werden. Mit Hilfe des „AGO-Scores“, lässt sich abschätzen, ob im Falle einer Rezidivoperation bei platingeeignetem Rezidiv eine erneute makroskopische Komplettresektion erreicht werden kann [43].
Ein positiver AGO-Score ist definiert als das Vorliegen der folgenden drei Faktoren:
Makroskopische Komplettresektion bei der Erstoperation
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Status = 0
Aszites < 500ml.
Die prospektiv-randomisierte AGO-DESKTOP III-Studie konnte zeigen, dass das mediane PFS und OS bei Patientinnen mit positivem AGO-Score und einem mindestens 6-monatigen platinfreien Intervall durch eine sekundäre operative Zytoreduktion verlängert werden konnte. Der OS-Überlebensvorteil wurde aber nur bei den Patientinnen mit einer Komplettresektion beobachtet, was die Bedeutung der Selektion der geeigneten Patientinnen für die Rezidiv-OP sowie der Wahl eines erfahrenen Zentrums für eine solche Operation unterstreicht [44].
6.3.1.2Chemotherapie bei platin-geeignetem Rezidiv
Bei platingeeigneten Patientinnen wird in der Regel eine Reinduktion mit einer platinhaltigen Kombinationstherapie durchgeführt (siehe Therapieprotokolle) [42]. Die Kombination aus Carboplatin und pegyliertem liposomalen Doxorubicin (PLD) ist der Kombination aus Carboplatin und Gemcitabin hinsichtlich des PFS überlegen (therapiefreies Intervall >6 Monate, AGO-OVAR‑2.21-Studie, siehe Studienergebnisse) [45].
Durch Hinzunahme von Bevacizumab zur Chemotherapie und anschließender Monotherapie bis zum Progress können im ersten Rezidiv höhere Ansprechraten und ein längeres PFS erreicht werden (OCEANS, GOG213) [46- 48]. Eine Verbesserung des PFS konnte auch beobachtet werden, wenn bei Patientinnen mit platinsensitivem Rezidiv und Bevacizumab-Vorbehandlung die platinhaltige Reinduktions- Chemotherapie auch mit Bevacizumab kombiniert wurde (MITO16B/MANGO-OV2b/ENGOT Ov-17, treatment beyond progression bzw. Rechallenge, siehe Studienergebnisse) [49]. Hierfür existiert jedoch keine Zulassung.
6.3.1.3Erhaltungstherapie
Bei Ansprechen auf eine platinhaltige Rezidivtherapie sollte einen Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor beim high-grade Ovarialkarzinom begonnen werden, wenn die Patientin kein Bevacizumab erhält und zuvor nicht mit einem PARP-Inhibitor behandelt wurde. Neben einer signifikanten Verlängerung des medianen PFS kann dadurch bei einem Teil der Patienten die Krankheit über viele Jahre hinweg kontrolliert werden ("Super Super-Responder").
Olaparib (SOLO2-Studie, Studie 19) [50, 51], Niraparib (NOVA-Studie) [52] und Rucaparib (ARIEL3) [53] sind unabhängig vom BRCA-Status des Tumors für die Erhaltungstherapie zugelassen (siehe Studienergebnisse). Für Olaparib [54- 56] und Niraparib [57] konnte inzwischen auch eine klinisch relevante, wenn auch nicht statistisch signifikante Verlängerung des OS gezeigt werden (siehe Studienergebnisse). Das größte Ansprechen wurde in den BRCA1/BRCA2-mutierten Kohorten beobachtet, ob mit Keimbahn-BRCA-Mutation oder somatischer BRCA-Mutation.
Die Entscheidung zwischen den PARP-Inhibitoren sollte aber weiterhin auch Nebenwirkungsprofil und Patientinnenpräferenz berücksichtigen.
Für eine erneute Behandlung mit PARP-Inhibitoren nach bereits erfolgter Therapie mit PARP-Inhibitoren (Rechallenge) gibt es aktuell keine Zulassung. Bisher liegen nur vorläufige Daten zu Olaparib aus einer prospektiv randomisierten Phase III Studie (OrEO-Trial/ENGOT-Ov38) vor. Diese hatte gezeigt, dass insbesondere Patientinnen mit einem längeren Abstand zur letzten PARP-Inhibitor-Therapie und adäquatem Ansprechen auf eine platinhaltige Kombinationschemotherapie unabhängig vom BRCA- und HRD-Status des Tumors von einer wiederholten Erhaltungstherapie mit Olaparib profitieren (siehe Studienergebnisse) [58].
6.3.2Platin-ungeeignetes Rezidiv
6.3.2.1Rezidiv-Operation
Im Gegensatz zum platingeeigneten Rezidiv existieren in dieser Gruppe keine prospektiven Daten, die eine Prognoseverbesserung durch eine erneute OP zeigen.
6.3.2.2Chemotherapie bei platin-ungeeignetem Rezidiv
Bei refraktärem Ovarialkarzinom, sehr kurzem therapiefreiem Intervall oder bei Kontraindikation für platinbasierte Rezidivtherapie, stellt eine Monochemotherapie den Therapiestandard dar [42]. Kombinationstherapien sind nicht wirksamer. Eine Ausnahme stellen Patientinnen dar, die keine weitere platinbasierte Chemotherapie erhalten können, aber ein therapiefreies Intervall >6 Monate haben. Ihnen kann aufgrund einer Subgruppenanalyse der OVA-301-Studie eine Kombination von PLD und Trabectedin angeboten werden [59]. Sie hatte zu einem verbesserten OS (22,4 Monate; 95% CI 19,4-25,1) im Vergleich zu PLD allein (19,5 Monate; 95% CI 17,4-22,1) geführt.
Wirksame Monotherapien sind Paclitaxel, Topotecan, liposomales Doxorubicin, Gemcitabin. Bei Taxan-vorbehandelten Patientinnen sind Topotecan und pegyliertes liposomales Doxorubicin gleich effektiv. Treosulfan ist Topotecan bzw. pegyliertem liposomalem Doxorubicin unterlegen. Die Ansprechraten liegen zwischen 16,3% and 35% [42]. Keine dieser Substanzen ist jedoch in Phase-III-Studien mit Platin verglichen worden.
Die Kombination mit Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel, Topotecan oder pegyliertem liposomalen Doxorubicin kann das PFS verlängern und kann bei hohem Remissionsruck von Vorteil sein [60]. Entsprechend der Zulassung kann sie eingesetzt werden, wenn zuvor höchstens zwei Chemotherapien und keine Therapie mit einem VEGF-Inhibitor bzw. auf den VEGF-Rezeptor zielenden Substanzen verabreicht wurde.
6.3.2.3PARP-Inhibition
Eine Monotherapie mit den PARP-Inhibitoren Olaparib oder Rucaparib für Patientinnen mit einem BRCA-mutierten Ovarialkarzinom wird nicht mehr empfohlen. Die SOLO-3 Studie zeigte bei platinungeeigneten BRCA-mutierten Patientinnen mit einem therapiefreien Intervall größer 6 Monate nach zwei oder mehr vorangegangenen Chemotherapien zwar eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung der objektiven Ansprechrate (ORR) und des progressionsfreien Überlebens (PFS) sowie des PFS2 im Vergleich zur Chemotherapie, jedoch keinen Überlebensvorteil [61, 62].
Für Rucaparib hatte die abschließende Analyse des Gesamtüberlebens innerhalb der ARIEL4-Studie gezeigt, dass es in Bezug auf das Gesamtüberleben sogar weniger wirksam war als Chemotherapie (19,4 Monate mit Rucaparib verglichen mit 25,4 Monaten mit Chemotherapie) [17].
6.3.2.4Endokrine Therapie
60% der Ovarialkarzinome exprimieren Östrogenrezeptoren, 70% GnRH-Rezeptoren. Bei Patientinnen, die eine Chemotherapie strikt ablehnen oder bei denen diese aus Toxizitätsgründen nicht mehr zumutbar ist, kann trotz - zumindest bei den high-grade Karzinomen - geringerer Wirksamkeit im Vergleich zu einer Monochemotherapie eine endokrine Therapie erwogen werden [63].
Für die kleine Gruppe der low-grade-Ovarialkarzinome jedoch, die eher resistent gegenüber der standardmäßig angewandten platinbasierten Chemotherapie sind und eine Rezidivrate von mehr als 70% aufweisen, sollte eine antihormonelle Therapie berücksichtigt werden, auch wenn die Datenlage hierzu bisher unzureichend ist.
Infrage kommen Aromatasehemmer, gefolgt von Tamoxifen, wobei für keine Substanz eine Zulassung vorliegt. Objektive Ansprechraten liegen bei allen Substanzen im Bereich von 10%, bei weiteren 20% der Patientinnen kommt es zu einer Stabilisierung des Krankheitsverlaufes [64]. GnRH-Analoga werden in Deutschland aktuell nicht empfohlen. Für das GnRH-Analogon Leuprorelin liegt eine Phase III Studie vor, die eine signifikante Unterlegenheit von Leuprorelin gegenüber Treosulfan im progressionsfreien Überleben zeigt [65].
Eine retrospektive Studie gibt Hinweise, dass endokrine Erhaltungstherapien beim Hormonrezeptor-positiven low-grade Karzinomen einen positiven Effekt auf das PFS habe könnten [66].
Laufende Studien zum Einsatz der endokrinen Erhaltungstherapie müssen abgewartet werden. Ob in Analogie zum Mammakarzinom eine endokrine Therapie in Kombination mit einem CDK4/6 Inhibitor eine zukünftige Option sein könnte, bleibt ebenfalls abzuwarten. Eine Bestimmung des Östrogen-Rezeptorstatus vor Therapiebeginn ist sinnvoll, da bei Rezeptornegativität die endokrine Therapie wahrscheinlich unwirksam ist.
6.3.2.5Zielgerichtete Therapieoptionen
MEK-Inhibitor Trametinib: Eine mögliche neue Option für das rezidivierte low-grade seröse Ovarialkarzinom nach mindestens einer platinhaltigen Vortherapie ist der MEK1/2-Inhibitor Trametinib. Die Phase II/ III GOG 281/LOGS-Studie zeigte, dass Trametinib das PFS bei Patientinnen mit rezidiviertem LGSOC im Vergleich zur Standardtherapie verlängert (13 Monate vs. 7,2 Monate) bei einer objektiven Ansprechrate von 26%. Der Benefit war unabhängig vom Vorhandensein von KRAS, BRAF, oder NRAS-Mutationen [67]. Der Stellenwert von Trametinib und die Frage, wann und ggf. auch in welcher Kombination Trametinib verabreicht werden sollte, kann aktuell noch nicht beurteilt werden. Aktuell sollte der Gewinn an PFS durch den Einsatz von Trametinib vor allem bei schlechtem ECOG-Status gegen potentielle Nebenwirkungen abwogen werden. Eine Zulassung existiert nicht.
Dabrafenib und Trametinib: Für BRAFV600E-mutierte Ovarialkarzinom ist der selektive BRAF-Inhibitor Dabrafenib in Kombination mit Trametinib eine Option (FDA Zulassung Juni 2022 für inoperablen oder metastasierten soliden Tumoren mit BRAFV600E-Mutation mit Progress nach vorheriger Behandlung und ohne Therapiealternative) [68].
6.3.2.6Checkpoint-Inhibition
Tumoren mit einem Defekt in der DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR bzw. MSIhigh) können analog der Keynote-158-Studie ab der Zweitlinie mit dem anit-PD-1 Antikörper Pembrolizumab behandelt werden.
Eine dMMR kann u.a. auf Keimbahnvarianten in den Lynch-Syndrom-assoziierten Genen MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2, einer Deletion von EPCAM oder einer MLH1-Promotormethylierung im Tumor zurückgeführt werden. Die Tumore sind sowohl durch eine erhöhte Tumormutationslast als auch eine hohe T-Zellinfiltration gekennzeichnet. Die Keynote-158 Studie schloss insgesamt 351 Patient:innen ein, davon 25 dMMR / MSIhigh Ovarialkarzinome. Die Gesamtansprechrate betrug 30.8% mit einer medianen Ansprechdauer von 47,5 Monaten, das mediane Gesamtüberleben lag bei 20,1 Monaten [69].
6.3.2.7Strahlentherapie zur Symptomkontrolle
Ovarialkarzinome sind grundsätzlich strahlenempfindlich. Im Rezidiv kann eine lokalisierte Strahlentherapie nicht nur zur Verbesserung der Symptomlast und Lebensqualität, sondern möglicherweise auch zu längeren krankheitsfreien Intervallen führen [70- 72]. Zu berücksichtigen ist, dass hierzu nur Daten von kleineren Kollektiven vorliegen. Aktuell werden Strahlentechniken wie die intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) oder stereotaktische Bestrahlung (STX) eingesetzt, die es ermöglichen, die benötigten Dosen, ohne höhergradige Toxizität auch in strahlenempfindlichen Regionen zu verabreichen. Die Indikationsstellung wird für jede Patientin individuell interdisziplinär diskutiert und erfolgt nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung. Eine Ganzabdomen-Bestrahlung mittels IMRT sollte nur in Rahmen von Studien durchgeführt werden.
6.4Substanzen
6.4.1Chemotherapeutika
Carboplatin: Carboplatin wird in der Primärtherapie und im platin-geeignetem Rezidiv vor allem Kombination mit Paclitaxel eingesetzt. Die Ansprechraten in der Primärtherapie hängen vom Subtyp des Ovarialkarzinoms ab [28- 30], beim high-grade serösen Karzinom betragen sie in Kombination mit Bevacizumab ca. 66%, das mediane PFS liegt zwischen 15 und 20 Monaten. Die Ansprechraten bei platinbasierter Rezidivtherapie liegen zwischen 47% and 66%, das mediane PFS bei ca. 10 Monaten [42]. Häufige Nebenwirkungen sind Zytopenien, Übelkeit, Polyneuropathien und Nephrotoxizität. Allergische Reaktionen sind möglich.
Gemcitabin: Gemcitabin wird vor allem in Kombination mit Carboplatin beim rezidivierten Ovarialkarzinom mit einem therapiefreien Intervall von mindestens 6 Monaten nach einer platinbasierten Erstlinien-Therapie eingesetzt. Verglichen mit einer Carboplatin Monotherapie führt die Kombination mit Gemcitabin zu einer signifikanten Verbesserung des PFS (medianes PFS 8,6 Monate im Kombinationsarm, verglichen mit 5,8 Monaten im Carboplatin-Arm) mit einer Ansprechrate von 47% verglichen mit 31% [73]. Die Kombination zeigt eine vergleichbare Wirksamkeit wie die Kombination Carboplatin/Paclitaxel. Als Nebenwirkung von Gemcitabin steht die Hämatotoxizität im Vordergrund.
Pegyliertes liposomales Doxorubicin (PLD): PLD kann in Kombination mit Carboplatin beim platinsensitiven Rezidiv eingesetzt werden und zeigt vergleichbare Wirksamkeit wie Carboplatin/Paclitaxel bei einem günstigeren Nebenwirkungsprofil (medianes PFS 11,3 Monate versus 9,4 Monate, medianes OS 30 vs 33 Monate) [74, 75]. Bei platin-ungeeigneten Patientinnen im Rezidiv werden Ansprechraten von 20% beobachtet [76].
Paclitaxel: Paclitaxel ist in Kombination mit Carboplatin fester Standard in der Primärtherapie des Ovarialkarzinoms ab FIGO Stadium IC. Im Rezidiv kann es auch als Monotherapie im wöchentlichen Schema eingesetzt werden. Die Ansprechraten bei einem platinfreien Intervall (TFIp) < 6 Monate liegen zwischen 20,9% und 35%, das PFS bei ca. 3,6-Monaten [77, 78]. Als Nebenwirkung, die vor allem die Lebensqualität beeinträchtigt, ist die Polyneuropathie zu beachten.
Topotecan: Der Topoisomerase-I-Inhibitor Topotecan wird als Monotherapie beim rezidivierten platin-ungeeignetem Ovarialkarzinom eingesetzt. Die Ansprechrate liegt bei 17%, das mediane PFS bei ca. 2-6 Monaten. Standard ist die Verabreichung über 5 Tage (alle drei Wochen) [79].
Trabectedin: Trabectedin ist ein synthetisches Alkaloid, das über eine Störung des Zellzyklus zu einer p53-unabhängigen Apoptose führt. Es wird aufgrund synergistischer Effekte in Kombination mit liposomalem Doxorubicin eingesetzt und ist für das platinsensible Ovarialkarzinom zugelassen. Die Ansprechraten liegen bei ca. 28%, das mediane PFS bei ca. 8 Monaten. Die beste Wirksamkeit zeigte die Kombination im Vergleich zur Trabectedin-Monotherapie bei Patientinnen mit einem platin-feien Intervall > 6 Monate [59, 80]. Die Kombination von PLD mit Trabectedin ist jedoch nicht wirksamer als eine Kombination von PLD mit Carboplatin bei insgesamt mehr höhergradigen Nebenwirkungen [81]. Die Kombination stellt aber eine Alternative für Patientinnen dar mit therapiefeien Intervall > 6 Monaten, wenn Platin nicht verabreicht werden kann.
Treosulfan: Treosulfan ist ein Alkylans, das als Monotherapie zur Behandlung des Ovarialkarzinomrezidivs eingesetzt werden kann. Die Krankheitskontrollrate beträgt ca. 40%. Entsprechend einer randomisierten Phase-III-Studie ist aufgrund der geringeren Rate an höhergradigen Leukopenien die intravenöse Verabreichung der oralen zu bevorzugen [82].
6.4.2Zielgerichtete Therapie
Bevacizumab: Der VEGF-Antikörper Bevacizumab kann sowohl in der Primärtherapie als auch im Rezidiv in Kombination mit Chemotherapie und dann als Erhaltung eingesetzt werden. Während in Studien ein signifikanter Vorteil in der Verlängerung des PFS beobachtet werden konnte, scheint ein positiver Effekt auf das Gesamtüberleben in der Primärtherapie nur für Hochrisikogruppen (FIGO III und IV) zu bestehen [35, 36, 46, 47, 60, 83]). Da die Patentlaufzeit des Originalantikörpers inzwischen abgelaufen ist, können nun zahlreiche Nachahmerprodukte, sogenannte Biosimilars, analog zum Originalantikörper eingesetzt werden. Relevante Nebenwirkungen sind Darmperforation, Fatigue, Proteinurie, arterielle Hypertonie, Thromboembolien und anaphylaktische Reaktionen.
Dabrafenib: Dabrafenib ist ein selektiver BRAF-Inhibitor, der in Kombination mit Trametinib für das BRAFV600E-mutierte maligne Melanom zugelassen ist. Die FDA erteilte im Juni 2022 eine tumor-agnostische Zulassung für vorbehandelte BRAFV600E-mutierte Tumore, u.a. auf der Grundlage der NCI-MATCH-Studie (Unterprotokoll H). Dabrafenib in Kombination mit Trametinib führte bei 29 Pat. mit soliden Tumoren, Lymphomen oder multiplem Myelom mit Progress nach mindestens einer Standardtherapie zu einer Ansprechrate von 38% und einem PFS von 11,4 Monaten. Fünf der sechs Patientinnen mit Ovarialkarzinom erreichten eine partielle Remission, eine Patientin eine Krankheitsstabilisierung [68]. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören grippeähnliche Symptome und Magen-Darm-Beschwerden sowie Kopfschmerzen, Schwindel, Haarausfall, Hyperglykämien, Hypophosphatämien, sowie Muskel- und Gelenkschmerzen. Daneben können neben Hyperkeratosen und Exanthemen gutartige (Papillome) und bösartige Tumore (Basalzellkarzinome, Plattenepithelkarzinome) der Haut auftreten.
PARP-Inhibitoren: PARP-Inhibitoren inhibieren die Poly(ADP-ribose)-Polymerasen (PARPs). Sie verhindern dadurch die Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen, was in der Folge zu einer Akkumulation von Doppelstrangbrüchen führt. Diese werden in der Regel durch homologe Rekombination repariert. Liegt eine homologe Rekombinationsdefizienz vor, können PARP-Inhibitoren durch die Anhäufung von DNA-Doppelstrangbrüchen zur synthetischen Letalität in Tumorzellen führen. Homologe Rekombinationsdefizienz tritt vor allem beim high-grade serösem Ovarialkarzinom auf (siehe Kapitel 5.3 Klassifikation). PARP-Inhibitoren werden mit einem zwei- bis dreifach erhöhten Risiko für akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastisches Syndrom (MDS) in Verbindung gebracht, die Inzidenz beträgt laut einer Metaanalyse 0,73% (Placebogruppe 0,47% [84].
Olaparib: Olaparib ist in der Primärtherapie beim BRCA1/2-positivem Ovarialkarzinom und in Kombination mit Bevacizumab beim HRD-positiven Ovarialkarzinom zugelassen. Im Rezidiv kann es l nach Ansprechen auf erneute Platintherapie als Erhaltungstherapie eingesetzt werden [50, 51]. Zu Olaparib existieren die bisher längsten klinischen und wissenschaftlichen Erfahrungen im Bereich der PARP-Inhibitoren. Die häufigsten Grad 3/4-Nebenwirkungen von Olaparib sind Anämie, Neutropenie, Fatigue), Diarrhoe, Thrombozytopenie und Übelkeit.
Niraparib: Niraparib ist zugelassen als Erhaltungstherapie in der Primärtherapie [38, 39] und im Rezidiv nach erneutem Ansprechen auf Platin unabhängig vom BRCA- oder HRD-Status [52]. Zu den mit Niraparib beobachteten Toxizitäten gehören vor allem Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und Leukopenie sowie Bluthochdruck und Tachykardien. Eine vorzeitige Dosisanpassung auf 200 mg Niraparib für Patientinnen mit einem Ausgangsgewicht von ≤77 kg und/oder einem Ausgangswert der Thrombozyten von ≤150.000/µL sollte in Erwägung gezogen werden, um eine signifikante hämatologische Toxizität, insbesondere eine Thrombozytopenie, zu vermeiden [85]. Selten kann ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) auftreten.
Rucaparib: Rucaparib ist als Erhaltungstherapie beim platinsensitiven Rezidiv nach erneutem Ansprechen auf Platin unabhängig vom BRCA- oder HRD-Status zugelassen. Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen sind Müdigkeit/Asthenie, Übelkeit, abdominelle Beschwerden, Diarrhoe, Dysgeusie, erhöhte ALT- und AST-Werte, Anämie, Thrombozytopenie und erhöhte Kreatininwerte [53].
Trametinib: Trametinib ist ein Inhibitor der „mitogen-activated extracellular signal-regulated“-Kinasen (MEK) 1 und 2 des MAP-Kinase-Signalweges (MAP: „mitogen-activated protein“). Beide Enzyme sind bei low-grade-serösen Karzinomen von aktivierenden Mutationen betroffen. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Trametinib bei low-grade-serösen Karzinomen im Vergleich zur Standardtherapie mit Chemotherapie oder antihormoneller Therapie sowohl zu einer besseren objektive Ansprechrate als auch zu einem besseren PFS führt (siehe Studienergebnisse). Die häufigsten Grad 3/4-Nebenwirkungen unter Trametinib umfassten Hautausschlag (13%), Anämie (13%), Bluthochdruck (12%), Durchfall (10%), Übelkeit (9%) und Fatigue (8%) [67]. Trametinib ist aktuell nicht für die Therapie des low-grade-serösen Ovarialkarzinoms zugelassen.
6.4.3Immuntherapie
Pembrolizumab: Pembrolizumab gehört zu den sogenannten Checkpoint-Inhibitoren und ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an den PD-1 (Programmed cell death) Rezeptor auf aktiven Immunzellen, vor allem T-Zellen, bindet. Dadurch wird eine wichtige immunologische Schaltstelle (Checkpoint), nämlich die Interaktion mit seinen Liganden PD-L1 (programmed cell death ligand) und PD-L2 auf Tumorzellen und / oder Immunzellen blockiert. Dies hat zur Folge, dass die sonst stattfindende Hemmung der Immunzellaktivität verhindert und somit die Immunreaktion gegen den Tumor verstärkt wird. Pembrolizumab ist bereits in verschiedenen Indikationen zugelassen, u.a. auch Entitäts-übergreifend im Sinne eines tumoragnostischen Ansatzes bei dMMR / MSIhigh Tumoren auf der Grundlage der Keynote-158 Studie [69]. Eine Zulassung besteht in Europa aktuell nur für dMMR / MSIhigh kolorektale Karzinome, Endometriumkarzinome, Magen-/ Dünndarmkarzinome und biläre Karzinome, nicht jedoch für die Gruppe der dMMR/MSIhigh Ovarialkarzinome. Die häufigsten immunvermittelten Nebenwirkungen sind Juckreiz, Fatigue und Durchfall.
6.4.4Antihormonelle Therapie
Aromataseinhibitoren: Aromataseinhibitoren wie Letrozol, Anastrozol und Exemestan werden bevorzugt in der antihormonellen Therapie eingesetzt. Sie senken die systemischen Östradiolspiegel bei postmenopausalen Frauen durch Hemmung der Konversion von Androgenvorstufen zu Östrogenen im Fettgewebe. In einer begrenzten Anzahl von Phase-II-Studien konnte gezeigt werden, dass sie zumindest bei ca. einem Drittel der Patientinnen mit endometrioidem Ovarialkarzinom ohne nennenswerte Toxizitäten zu einer Krankheitsstabilisierung, teilweise auch zur partiellen Remission führen können [86, 88].
Tamoxifen: Tamoxifen wirkt über einen Antagonismus am tumoralen Östrogenrezeptor. Grundsätzlich ist es weniger effektiv als Chemotherapie. Es stellt eine Therapiemöglichkeit bei HR+ Ovarialkarzinomen mit geringer Chemosensitivität dar. Die Ansprechrate in den verschiedenen Studien liegt zwischen 0 und 56%. Eine Stabilisierung der Erkrankung wird bei ca. einem Drittel der Patientinnen beobachtet [89, 90]. Eine Zulassung existiert nicht. Sie werden empfohlen nach Versagen von Aromataseinhibitoren [16].
6.5Besondere Therapiesituationen
6.5.1Behandlung bei Kinderwunsch
Im Stadium IA G1 und Stadium IA G2 oder IB (G1/ G2) und dringendem Kinderwunsch kann das nicht betroffen Ovar belassen werden und auf eine Chemotherapie zur Fertilitätserhaltung verzichtet werden [17].
6.5.2Hormonersatztherapie nach Behandlung eines Ovarialkarzinoms
Frauen, die an einem Ovarialkarzinom behandelt wurden, können unter dem therapieinduziertem Östrogenmangel mit u.a. Hitzewallungen, Nachtschweiß, urogenitaler Atrophie, Osteoporose und erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen leiden. Eine Hormonersatztherapie (HRT) kann Wechseljahrsbeschwerden lindern und außerdem das Risiko einer Osteoporose und möglicherweise auch das kardiovaskuläre Risiko senken. Allerdings ist das Ovarialkarzinom ein hormonabhängiges Malignom. Die Datenlage über den Einsatz einer HRT bei prämenopausalen überlebenden Ovarialkarzinompatientinnen, die therapiebedingt in die Postmenopause gebracht worden sind, ist sehr gering. Einige Studien geben allenfalls Hinweise, dass die HRT onkologisch sicher ist [91]. Insbesondere bei Frauen < 40 Jahren und bei Patientinnen in einem frühen Stadium der Erkrankung und eher günstiger Prognose müssen die therapiebedingten endokrinen Folgen sorgfältig gegen die möglichen Risiken einer HRT abgewogen werden.
7Rehabilitation
Die Behandlungen mittels Operation und Systemtherapie führen häufig zu erheblichen Nebenwirkungen. Im Vordergrund stehen hier vor allem die posttherapeutische Fatigue, Lymphödeme und die Chemotherapie-induzierte, periphere Polyneuropathie inklusive Beeinträchtigung der Tiefensensibilität, die nicht nur die körperliche Aktivität und Lebensqualität beeinträchtigen können, sondern unter Umständen auch zur Arbeitsunfähigkeit und somit zu finanziellen Einbußen sowie zur sozialen Isolation führen können. Infolge dieser Nebenwirkungen und natürlich der onkologischen Diagnose selbst besteht außerdem eine hohe psychische Belastung. Somit hat nicht nur die somatische und berufliche Rehabilitation, sondern auch die psychosoziale Rehabilitation einen hohen Stellenwert. Gezielte Rehabilitationsmaßnahmen sollten möglichst zeitnah nach Abschluss der Primärtherapie erfolgen [17]. Neben allgemeinen Maßnahmen wie Bewegungs- und Ergotherapie sowie Entstauungstherapie, manueller Lymphdrainage und Hautpflege zur Behandlung des Lymphödems, sollen auch kognitiven Verhaltenstherapie, psychoonkologische Mitbehandlung und psychosoziale Betreuung angeboten werden. Rehabilitationseinrichtungen sollen in der Lage sein, ggf. eine laufende Erhaltungstherapie fortzusetzen. Patienten, die das gesetzliche Rentenalter noch nicht erreicht haben, sollten im Rahmen der Medizinisch-Beruflich Orientierten Rehabilitation (MBOR) über Leistungen zur Teilhabe am Arbeitsleben informiert werden.
8Nachsorge
Auch wenn der Wert einer strukturierten Nachsorge zur Rezidivfrüherkennung und Prognoseverbesserung bisher nicht belegt ist, schließt sich nach der initialen Behandlung ein strukturiertes Nachsorgeprogramm an (s. Tabelle 5) [17]. Ziel ist es zum einen, therapieassoziierte Langzeittoxizitäten festzustellen und zu behandeln und so zu einer Verbesserung der Lebensqualität beizutragen, zum anderen, ein Rezidiv bzw. eine Progression der Erkrankung zu erkennen. Die klinischen Nachsorgeuntersuchungen finden in den ersten 3 Jahren vierteljährlich und im 4. – 5. Jahr halbjährlich statt. Nach 5 Jahren schließlich werden die Untersuchungen halbjährliches bis jährlich im Rahmen von sogenannten Survivorship-Programmen für Langzeitüberlebende durchgeführt. Sie sollten lebenslang fortgesetzt werden, da sowohl die somatischen Nebenwirkungen als auch psychische Belastungen durch Nebenwirkungen oder Angst vor Rezidiven bei Langzeitüberlebenden eine große Rolle spielen. Die Nachsorgeuntersuchungen enthalten neben der Anamnese mit Frage nach krankheitsspezifischen Symptomen und therapieassoziierten Nebenwirkungen wie z.B. Polyneuropathie oder Symptomen durch Hormonausfall, eine gynäkologische Untersuchung, inkl. rektaler Untersuchung und Vaginalsonographie. Apparative Untersuchungen sind nur indiziert, wenn aufgrund von Symptomatik oder Untersuchungsbefund ein Verdacht auf einen Progress oder ein Rezidiv besteht. Ebenso sollten keine routinemäßigen Tumormarker-Bestimmungen bei Symptomfreiheit erfolgen, da nicht bewiesen ist, dass ein Therapiebeginn vor symptomatischem Rezidiv/Progress zu einem verbesserten Überleben führt.
Patientinnen mit einem genetisch bedingten Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom (BRCA1/2 -Mutationsträger, Lynch-Syndrom) sollten parallel zur Nachsorge auch an den entsprechenden Vorsorgeprogrammen zur Früherkennung anderer genetisch bedingter Tumorerkrankungen teilnehmen.
| Nachsorge nach Abschluss der Therapie | Nachsorge nach Rezidivtherapie | „Survivorship-Programm“ nach 5 Jahren | Zusätzlich: Therapiemonitoring bei Erhaltungstherapien | |
|---|---|---|---|---|---|
1. – 3. Jahr | 4. – 5. Jahr | ||||
Anamnese | Alle 3 Monate | Alle 6 Monate | Alle 3 Monate | Halbjährlich bis jährlich | Alle 3 Monate |
Allg. körperliche Untersuchung | Alle 3 Monate | Alle 6 Monate | Alle 3 Monate | Halbjährlich bis jährlich | Alle 3 Monate |
Gynäkologische Untersuchung | Alle 3 Monate | Alle 6 Monate | Alle 3 Monate | Halbjährlich bis jährlich | Alle 3 Monate |
Vaginalsonographie | Alle 3 Monate | Alle 6 Monate | Alle 3 Monate | Halbjährlich bis jährlich | Alle 3 Monate |
Orientierende Abdominale Sonographie | Alle 3 Monate | Alle 6 Monate | Alle 3 Monate und bei Symptomen bzw. bei V.a. Rezidiv | Halbjährlich bis jährlich | Alle 3 Monate |
CT/MRT, ggf. PET-CT oder PET-MRT | V.a. Rezidiv | Bei V.a. Rezidiv | Bei Symptomen bzw. bei V.a. Rezidiv | Alle 3-6 Monate, bei Symptomen bzw. bei V.a. Rezidiv/Progression | |
Tumormarker | Kein routinemäßiger Einsatz | Bei Symptomen | Bei klinischer Indikation | Alle 3 Monate | |
Labor | Bei klinischer Indikation | Bei Symptomen | Bei klinischer Indikation | entsprechend den Empfehlungen der spez. Erhaltungstherapie | |
Mammadiagnostik* | zweijährlich | zweijährlich | zweijährlich | zweijährlich | |
**Alle Untersuchungen beziehen sich auf asymptomatische Patientinnen
9[Kapitel nicht relevant]
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11Aktive Studien
12Therapie – Protokolle
13Studienergebnisse
14Zulassungsstatus
15Links
17Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
| Autor*in | Anstellung1 | Beratung / Gutachten2 | Aktien / Fonds3 | Patent / Urheberrecht / Lizenz4 | Honorare5 | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 | Andere finanzielle Beziehungen7 | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Busse, Antonia |
Charité-Universitätsmedizin Berlin
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Novartis, Gilead, BMS, Roche, MSD , AstraZeneca, Takeda
|
Ja
Novartis
|
Nein
|
Nein
|
| Denkert, Carsten |
Philipps Universität Marburg und Universitätsklinikum Marburg (UKGM)
|
Nein
|
Nein
|
Ja
VMscope digital pathology software
|
Ja
MSD Oncology
Daiichi Sankyo
Molecular Health
Astra Zeneca
Roche
Lilly
Diaceutics
|
Ja
Roche, Research Grant, Institutional
Myriad, Research Grant, Institutional
German Breast Group, Research Grant, Institutional
|
Nein
|
Nein
|
| Harter, Philipp |
Ev. Kliniken Essen-Mitte, Essen
|
Ja
Astra Zeneca, Roche, GSK, Clovis, Immunogen, MSD, Miltenyi, Novartis, Eisai, Mersana, Exscientia
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Amgen, Astra Zeneca, GSK, Roche, Sotio, Stryker, Zai Lab, MSD, Clovis, Eisai,
|
Ja
Institutionell: Astra Zeneca, Roche, GSK, Genmab, Immunogen, Seagen, Clovis, Novartis
|
Ja
Astra Zeneca
|
Nein
|
| Kraywinkel, Klaus |
Robert Koch-Institut
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Lüftner, Diana |
Immanuel Klinik Märkische Schweiz
Immanuel Klinik Rüdersdorf
Charité Universitätsmedizin Berlin
|
Ja
Amgen, Astra Zeneca, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Gilead, GSK, high5md Loreal, Novartis, onkowissen,, Pfizer
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Amgen, Astra Zeneca, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Gilead, GSK, high5md Loreal, Novartis, onkowissen,, Pfizer
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Schmalfeldt, Barbara | Eine Erklärung liegt noch nicht vor | |||||||
| Sehouli, Jalid |
Charite/ Universitätsmedizin Berlin
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
GSK, Astra Zeneca, Roche, Clovis, MSD. Eisei, Immunogen, Incyte, Novocure, PharmaMar, medac
|
Ja
GSK, Astra Zeneca, Roche, Clovis, MSD. Eisei, , Novocure, PharmaMar, medac
|
Ja
GSK, Astra Zeneca, Roche, Clovis, MSD. Eisei, Immunogen, Incyte, Novocure, PharmaMar, medac
|
Nein
|
| Strasser-Weippl, Kathrin |
Wiener Gesundheitsverbund
|
Ja
Teilnahme an Advisory Boards für mehrere Firmen: Astra Zeneca, Seagen, Myriad, Pfizer, Novartis
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Bezahlte Vorträge für mehrere Firmen: Astra Zeneca, Seagen, Myriad, Pfizer, Novartis
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Tesch, Hans |
Praxisinhaber
Centrum für Hämatologie und Onkologie Bethanien
Im Prüfling 17 – 19
60389 Frankfurt
|
Ja
Astra Zeneca
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Astra Zeneca
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Vetter, Marcus |
Kantonsspital Baselland
Rheinstrasse 26
4410 Liestal
Schweiz
|
Ja
Pfizer
Im Bereich CDK4/6 Inhibitoren bei Brustkrebs
Novartis
Im Bereich CDK4/6 Inhibitoren bei Brustkrebs
GSK
Im Bereich Checkpointinhibitoren beim Endometriumkarzinom
Im Bereich PARP-Inhibitoren beim Ovarialkarzinom
Eli Lilly
Im Bereich CDK4/6 Inhibitoren bei Brustkrebs
Roche
Im Bereich HER2 gerichteter Therapie bei Brustkrebs
ExactScience
Im Bereich Genetischer Signatur bei Brustkrebs
AstraZeneca
Im Bereich PARP-Inhibitoren im Bereich Brustkrebs und im Bereich Ovarialkarzinom
Stemline
Im Bereich SERD Therapie bei Brustkrebs
Gilead
Im Bereich Brustkrebs Medikament Trodelvy
|
Ja
ASC Oncology Switzerland
Aufbau einer Schweizer Organoid-Daten und Biobank
|
Nein
|
Nein
|
Ja
GSK
Aufbau eines CH Ovarialkarzinomregister
Roche
Aufbau eines Perjeta Registers im Bereich Brustrkebs
Incyte
Behandlung DLBCL Register
ExactScience
Aufbau eines Lokalen Registers Oncotype
|
Ja
Pfizer
Kongressunterstützung
Novartis
Kongressunterstützung
GSK
Kongressunterstützung
Eli Lilly
Kongressunterstützung
Roche
Kongressunterstützung
ExactScience
Kongressunterstützung
AstraZeneca
Kongressunterstützung
Stemline
Kongressunterstützung
Gilead
Kongressunterstützung
Bayer
Kongressunterstützung
|
Nein
|
| Wagner, Uwe |
Universitätsklinikum Marburg
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
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Nein
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Nein
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| Welt, Anja |
Innere Klinik (Tumorforschung)
Westdeutsches Tumorzentrum
Universitätsklinikum Essen
Hufelandstr. 55
45147 Essen
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Ja
Mitglied Steering Board Registerstudie SMARAGD (Sponsor IOMEDICO)
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
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2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
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Reference:
Quellenangabe:
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In Abbildung 6: Therapiealgorithmus für die Primärtherapie fehlt die Option Bevacizumab unter Stadium III-IV low-Grad. Die Option ist zwar im Text erwähnt aber fehlt in der Abbildung
Unter 6.3.1.3 Erhaltungstherapie: steht "Für eine erneute Behandlung mit PARP-Inhibitoren nach bereits erfolgter Therapie mit PARP-Inhibitoren (Rechallenge) gibt es aktuell keine Zulassung". In der Fachinfo von Olaparib und Niraparib steht nicht, dass beim Rezidiv nicht zugelassen nach bereits erfolgter Therapie. Gibt esGrund für diese Abweichung?