Peritoneales Mesotheliom und Pseudomyxoma peritonei
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Das peritoneale Mesotheliom (MPM) ist der häufigste primäre maligne Tumor des Peritoneums. Das Pseudomyxoma peritonei (PMP) ist der häufigste Tumor, der zwar von der Appendix ausgeht, aber in der Regel ausschließlich das Peritoneum befällt. Beide weisen eine sehr niedrige Inzidenz auf. Das Pseudomyxoma peritonei nimmt hierbei eine Sonderstellung ein, da es ein einzigartiges Ausbreitungsmuster hat und ausschließlich intraperitoneal metastasiert. Es ist assoziiert mit der Bildung von gallertigem Aszites; Ursprungsort ist in den meisten Fällen eine muzinöse Neoplasie der Appendix.
Die Behandlung von primären malignen Tumoren des Peritoneums sollte interdisziplinär und an spezialisierten Zentren erfolgen, da die Erkrankungen selten, die Behandlung komplex und die zur Verfügung stehende Evidenz limitiert ist. Durch die Behandlung an Zentren mit Expertise kann die Komplikationsrate gesenkt und der Anteil an vollständigen Zytoreduktion erhöht werden.
Therapeutisch steht die zytoreduktive Chirurgie im Vordergrund, häufig in Kombination mit einer hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie (sogenannte HIPEC). In der Systemtherapie erfolgt aufgrund der fehlenden Evidenz die Behandlung des peritonealen Mesothelioms meist in Analogie zum pleuralen Mesotheliom. Das Pseudomyxoma peritonei weist in der Regel eine sehr geringe Proliferationsaktivität auf und ist daher für systemische Therapien nur schwer zugänglich.
2Grundlagen
Bei den Tumoren des Peritoneums handelt es sich um seltene Tumorentitäten. Hierbei wird unterschieden zwischen:
Mesotheliom - primärer Tumor des Peritoneums
Hoch differenzierter papillärer mesothelialer Tumor (WDPMT)
Peritoneales Mesotheliom (MPM) mit Subtypen (siehe unten)
Inklusionszysten (frühere Bezeichnung: Multizystisches Mesotheliom)
Pseudomyxoma peritonei: zumeist von der Appendix ausgehend und das Peritoneum als primärer Metastasierungsort
Low-grade Pseudomyxom
High-grade Pseudomyxom
Weitere Formen, auf die in dieser Leitlinie nicht eingegangen wird:
Adenomatoidtumor
Primäre «low-grade» seröse Tumore des Peritoneums
Seröser Borderline-Tumor
Atypischer proliferativer seröser Tumor
Ggf. mit Implantaten: epithelialer Typ, desmoplastischer Typ
Seröser Borderlinetumor, mikropapilläre Variante/nichtinvasives mikropapilläres seröses Karzinom
Invasives «low-grade» seröses Karzinom (LGSC)
Primäres «high-grade» seröses Karzinom (HGSC)
Primärer maligner Müller-Mischtumor (MMMT)
Primäres Adenosarkom des Peritoneums
Primäres Teratom des Peritoneums
Intraabdominelles zystisches Lymphangiom
Primäres Ergusslymphom des Peritoneums
2.1Definition und Basisinformation
Peritoneale Tumoren sind selten und werden bei einer meist unspezifischen abdominellen Symptomatik häufig erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Die Prognose ist in Abhängigkeit vom Stadium und der zugrundliegenden Histologie sehr unterschiedlich. Wichtig ist die differentialdiagnostische Zuordnung zu den verschiedenen primären Malignomen des Peritoneums sowie die Abgrenzung von den sekundären Malignomen bei peritonealer Metastasierung.
2.1.1Peritoneales Mesotheliom
Beim diffusen Mesotheliom handelt es sich um einen Tumor, der von den mesothelialen beziehungsweise submesothelialen Zellen der Pleura, des Peritoneums oder sehr selten des Perikards ausgeht. Unter 20% der Mesotheliome haben ihren Ursprung im Peritoneum. Für fortgeschrittene peritoneale Mesotheliome zeigen sich in Bezug auf die Prognose große Unterschiede mit einem medianen Gesamtüberleben von 5-30 Monaten [1, 2].
Eine klinische und prognostische Sonderstellung nimmt der seltene, hoch differenzierte papilläre mesotheliale Tumor (WDPMT) ein. Dieser tritt überwiegend bei Frauen im gebärfähigen Alter auf und wird in der Regel als Zufallsbefund bei einer Operation aus einem anderen Grund diagnostiziert. Ein Zusammenhang zu einer Asbestexposition besteht nicht immer. Nach kompletter Resektion weisen die Patientinnen und Patienten (Pat.) überwiegend eine gute Prognose auf [3, 4].
2.1.2Pseudomyxoma peritonei
Das Pseudomyxoma peritonei (PMP) ist eine klinische Diagnose, die sich durch disseminierte abdominelle Schleimablagerungen auszeichnet. Häufigster Ursprungsort des PMP ist eine muzinöse Neoplasie der Appendix (Low-grade appendiceal mucinous neoplasm – LAMN). Bei nicht-perforierter LAMN ist nach Appendektomie die Wahrscheinlichkeit für die Entstehung eines PMP sehr gering, bei perforierter LAMN ist dieses Risiko deutlich höher [5- 8].
2.2Epidemiologie
2.2.1Peritoneales Mesotheliom
Ein Mesotheliom des Peritoneums (ICD-10: C45.1) wird in Deutschland jährlich bei etwa 140 Personen diagnostiziert. Die Inzidenz lag zuletzt stabil bei etwa 0,1/100.000 Einwohner (altersstandardisiert nach Alter Europabevölkerung). Im Vergleich zum 9-mal häufigeren Pleuramesotheliom erkranken anteilig mehr Frauen. Die Betroffenen sind im Mittel jünger, und zumindest jüngere Patientinnen und Patienten weisen bessere Überlebenschancen auf (Tabelle 1).
2.2.2Pseudomyxoma peritonei
Die tatsächliche Inzidenzrate ist nicht bekannt, da keine einheitlichen Klassifikationssysteme zur Verfügung stehen. So kann in Deutschland eine Erfassung unter der ICD 10 C48.1, C48.2, und C48.8 erfolgen, die aber auch andere Erkrankungen umfassen. Die geschätzte Inzidenz liegt bei ca. 2 pro 1.000.000 Einwohnern pro Jahr [9].
Daten aus den Niederlanden [10] zeigen eine Inzidenz muzinöser Neoplasie der Appendix mit 0,3% aller Appendektomien, von denen wiederum 20% in ein PMP übergehen.
2.3Pathogenese
2.3.1Peritoneales Mesotheliom
Mesotheliome entstehen aus Mesothelzellen. Weniger als 20% der Mesotheliome sind peritonealen Ursprungs, der überwiegende Teil entsteht in der Pleura. Peritoneale Mesotheliome können - ebenso wie die pleuralen Mesotheliome - mit einer stattgehabten Asbestexposition assoziiert sein. Trotz des Asbest-Verwendungsverbots ist die Inzidenz asbestbedingter Erkrankungen weiterhin steigend. Dies ist mit der langen Latenzzeit nach Asbestexposition von 15 bis zu 60 Jahren zu erklären [11]. Daher ist das Hauptmanifestationsalter im 6. Lebensjahrzehnt [12].
Als weiterer Risikofaktor gilt eine Infektion mit Simian-Virus 40 (SV40) [13].
In nicht Asbest-assoziierten Fällen von peritonealen Mesotheliomen wurden Rearrangements im ALK-Gen (anaplastic lymphoma kinase) als zugrundeliegender Pathomechanismus beschrieben [14].
Die Keimbahnmutation von BAP1 ist ein seltener prädisponierender Faktor für peritoneale Mesotheliome [15, 16].
2.3.2Pseudomyxoma peritonei
PMP ist charakterisiert durch muzinösen gallertigen Aszites, in der Regel nach Perforation einer muzinösen Neoplasie der Appendix, der zum Auftreten eines sogenannten „Gallertbauchs/-karzinoms“ oder im Englischen „Jelly Belly“ führt. Bei dem Begriff handelt es sich um eine rein makroskopische, d.h. klinische Beschreibung. Hierbei ist eine muzinöse Neoplasie der Appendix häufigster Ursprungsort, prinzipiell ist ein Ursprung im gesamten Magen-Darm-Trakt oder auch im Bereich des Ovars möglich. Als typischer Pathomechanismus gilt das Auftreten eines „Redistributions-Phänomens“, bei dem sich die Pseudomyxom-Zellen frei flottierend in der peritonealen Flüssigkeit zu Prädilektionsstellen der Bauchhöhle verteilen und proliferieren. Typische Prädilektionsstellen sind Omentum majus und minus, der rechte subdiaphragmatische und subhepatische Raum sowie das kleine Becken [9, 17].
2.4Risikofaktoren
2.4.1Peritoneales Mesotheliom
2.4.2Pseudomyxoma peritonei
Spezifische Risikofaktoren sind nicht bekannt.
3Vorbeugung und Früherkennung
3.1Peritoneales Mesotheliom
Die Empfehlungen zur Vorbeugung eines peritonealen Mesothelioms beziehen sich auf die Vermeidung einer Asbestexposition. Nach einer stattgehabten Asbestexposition sind entsprechende Vorsorgeuntersuchungen (G 1.2) bzw. die nachgehende Vorsorge (GVS) empfohlen. Für Früherkennungsmaßnahmen in Bezug auf peritoneale Mesotheliome existieren derzeit nur Empfehlungen in Rahmen von Studien für Hochrisikopat. (S2K AWMF Leitlinie zur Diagnostik und Begutachtung asbestbedingter Berufskrankheiten Kap. 5.9.3) [18].
Für die Gesamtbevölkerung sind in Deutschland keine Früherkennungsmaßnahmen etabliert.
3.2Pseudomyxoma peritonei
Spezifische Maßnahmen zur Vorbeugung und Früherkennung sind nicht etabliert.
Allerdings besteht nach perforierter LAMN ein erhöhtes Risiko im Verlauf ein Pseudomyxoma peritonei zu entwickeln. Daher wird als Verlaufskontrolle empfohlen, alle 6 Monate ein MRT des Abdomens und Beckens durchzuführen, bei Kontraindikationen für ein MRT sollte ein CT durchgeführt werden [19].
4Klinisches Bild
4.1Symptome
4.1.1Peritoneales Mesotheliom
Das peritoneale Mesotheliom (MPM) weist keine pathognomonischen Symptome auf, so dass die Diagnosestellung erschwert sein kann.
Klinisch können 3 Subgruppen unterschieden werden
Pat. mit Bauchumfangsvermehrung: ausgeprägte Aszitesbildung und große Tumorknoten, Gewichtsverlust und abdominelle Schmerzen
Pat. mit akuten Problemen, welche eine notfallmäßige chirurgische Therapie benötigen
Pat. mit unklarem Fieber, Gewichtsverlust und dem Bild einer entzündlichen Darmerkrankung
In frühen Stadien kann es zu uncharakteristischen Allgemeinsymptomen wie Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme und unklarem Fieber (B-Symptomatik) kommen.
Bei bis zu 90% der Pat. mit fortgeschrittenen MPM besteht maligner Aszites. Zudem kann es zu einer Einmauerung oder Infiltration des Darmes und daraus resultierender Obstruktion mit Ileus kommen. Dyspnoe, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Zunahme des Bauchumfangs mit Spannungsgefühl (Aszites) weisen auf ein bereits fortgeschrittenes Stadium hin, ebenso wie unspezifische Tumorzeichen wie Anämie, Thrombozytose und Eosinophilie [20].
Eine Ausbreitung von Tumorzellen in das subkutane Fettgewebe entlang von Inzisionen ist häufig, so dass Inzisionen oder Punktionsstellen im Rahmen einer Operation mitreseziert werden sollten.
Bei ca. 10% der Pat. wird die Diagnose MPM im Rahmen einer Nabelbruchversorgung gestellt [21, 22].
4.1.2Pseudomyxoma peritonei
Die Diagnosestellung erfolgt häufig als Zufallsbefund bei einer unklaren tumorösen Raumforderung im Bereich des Ovars, in Zusammenhang mit einer Leistenhernie, einer Appendizitis oder eines ätiologisch unklaren Ileus sowie im Rahmen einer erweiterten Diagnostik bei unklaren abdominellen Beschwerden [6, 23].
In 30-50% der Fälle kommt es zu einer zunehmenden Bauchumfangsvermehrung (sog. „Jelly Belly“ oder auch „Gallertbauch“). Weniger häufige Symptome sind abdominelle Schmerzen, Gewichtsverlust, Miktionsprobleme, Obstipation, Erbrechen und Dyspnoe [9].
5Diagnose
5.1[Kapitel nicht relevant]
5.2Diagnostik
Peritoneale Mesotheliome und Pseudomyxoma peritonei sind häufig mit unspezifischen Symptomen assoziiert. Auch mittels laborchemischer und bildgebender Verfahren kann die Diagnosestellung schwierig sein, daher ist die Histologie die wesentliche Grundlage der Diagnosestellung.
Bei einer diagnostischen Laparoskopie im Rahmen der Ausbreitungsdiagnostik ist es wichtig, die Trokarpositionen in der Mittellinie anzuordnen, so dass bei einer nachfolgenden Operation die Trokarstellen exzidiert werden können.
Beim peritonealen Mesotheliom sollten die Tumorbiopsien bis ins subperitoneale Gewebe erfolgen, da die Tumorzellinvasion für die Diagnosestellung wichtig ist. Es wird empfohlen, die Biopsien nicht im Bereich des Zwerchfells vorzunehmen.
Einen Überblick über die diagnostischen Verfahren gibt Tabelle 2.
Untersuchung | Anmerkung |
|---|---|
Körperliche Untersuchung | |
Labor (Blut) | Zur Beurteilung der Organfunktionen (Blutbild, Leber- und Nierenfunktionsparameter, Gerinnung, TSH) Tumormarker: CEA, CA 19-9, CA 125 |
CT Thorax, Abdomen, Becken mit Kontrastmittel (bei Kontraindikation zu jodhaltigem KM alternativ MRT) | Diagnostik intra-/extraabdomineller Tumormanifestationen. Vor geplanter Resektion zur Gefäßdarstellung und genauen Einschätzung der peritonealen Tumorlast (PCI) sowie zum Ausschluss extraperitonealer Metastasen. Die Sensitivität ist abhängig von der Herdgröße. |
PET/CT (PET/MRT) | In Einzelfällen zur Diagnosesicherung und Staging (vor allem Rezidiv) und bei unklaren Fällen in konventioneller Bildgebung. Limitierte Sensitivität bei muzinösen Tumoren. |
Histologie | Bei inoperablen Tumoren vor Therapieeinleitung Bei operablen Tumoren bei unklaren Befunden: Cave intraabdominelle Tumordissemination Immunhistochemie:
Mindestens zwei positive und zwei negative Marker |
Laparoskopie | Zur Beurteilung der Tumorausdehnung (PCI, siehe Kapitel 5.3.2.1) |
Gastroskopie, Koloskopie | Eine vollständige Endoskopie ist aufgrund der Möglichkeit von Zweittumoren im Kolon empfohlen. Liegt im Peritoneum ein muzinös-siegelringzelliger Tumor vor, ist der Ausschluss eines Magenkarzinoms empfohlen |
5.3Klassifikation
5.3.1Subtypen
5.3.1.1Peritoneales Mesotheliom
Gemäß der WHO werden beim peritonealen Mesotheliom (MPM) in Analogie zum Pleuramesotheliom mehrere histologische Subtypen unterschieden [24]:
epitheloid (75% der MPM mit besserer Prognose): Zellen ähneln dem normalen Mesothel, Wachstum in tubulopapillären oder trabekulären Mustern. Eine siegelringzellige Komponente und begleitende desmoplastische Reaktion kann die Differentialdiagnose zum Adenokarzinomen erschweren.
sarkomatoid (sehr selten und schlechte Prognose): enggepackte Spindelzellen, gelegentlich Nachweis von Osteoid, Chondroid oder Muskelfasern.
desmoplastisch (sehr selten): irregulär angeordnete Spindelzellen in einem dichten hyalinen Stroma
biphasisch/gemischt (25% und schlechtere Prognose als epitheloider Subtyp). Mindestens 10% Anteile mit epitheloidem bzw. sarkomatoidem Wachstum.
Eine Diagnosestellung anhand des morphologischen Wachstumsmusters kann schwierig sein, so dass der Einsatz von immunhistochemischen und ggf. molekularpathologischen Markern erforderlich ist [25]. Hierbei wird ein entsprechendes Markerpanel verwendet. Mesotheliome sind typischerweise positiv für
Gesamtzytokeratin
Calretinin
WT1 (Wilms-Tumorantigen 1)
EMA
Zytokeratin 5/6
D2-40 (Podoplanin)
und negativ für
CEA
TTF1
BerEP4
B72.3
MOC31
BG8
Claudin4
Es wird empfohlen, zwei Mesotheliom-Marker und zwei Karzinom-Marker einzusetzen.
Neuere Daten konnten Mutationen im BAP1-Gen als potenziellen prognostischen and prädiktiven Biomarker beim MPM identifizieren. Hierbei war eine BAP1-Haploinsuffizienz mit einem inflammatorischen Subtyp assoziiert [11, 26, 27].
5.3.1.2Pseudomyxoma peritonei
Verschiedene Klassifikationssysteme stehen zur Verfügung:
Die Ronnett-Klassifikation [28] unterteilt PMP in 3 Kategorien:
Disseminierte Peritoneale Adenomuzinose (DPAM)
Peritoneale Muzinöse Carzinomatose (PMCA)
Mischtyp
Die PSOGI (Peritoneal Surface Oncology Group International) hat ein Konsensus-Statement herausgegeben [29] und teilt die PMP ein in:
low grade
high grade
high grade mit Siegelringzellen
Es sei darauf hingewiesen, dass die Klassifikation, respektive das Grading der Appendixneoplasie und des korrespondierenden PMP unterschiedlich sein können. Relevant ist die Klassifizierung des PMP [30]
5.3.2Einteilung nach Krankheitsausdehnung
Hauptproblem aller Scores ist die Tatsache, dass alle genannten Einteilungen semiquantitativ und vor allem subjektiv sind. Außerdem können die Scores erst intraoperativ ermittelt werden, wobei für eine optimale Patienten-Selektion die genau definierte Tumorlast idealerweise bereits vor der Laparotomie bekannt sein sollte. Dies ist auch durch eine häufig durchgeführte Staging-Laparoskopie nicht immer sicher möglich.
Eine TNM-Klassifikation ist aktuell nur für pleurale Mesotheliome verfügbar.
Der am weitesten verbreitete Score zur Quantifizierung der intraperitonealen Tumorlast ist der sogenannte Peritonealkarzinose-Index (PCI) nach Sugarbaker et al., siehe Kapitel 5.3.2.1. und Abbildung 1.
5.3.2.1Peritonealkarzinose-Index nach Sugarbaker
Der in der klinischen Praxis am meisten eingesetzte Peritonealkarzinose-Index (PCI) wurde bereits 1996 von Jacquet und Sugarbaker beschrieben [31]. Der PCI ist bezüglich der Tumorlokalisation sehr detailliert, da er das Abdomen in 13 Regionen unterteilt: 9 Regionen in einem Raster des Abdomens, jeweils rechts, mittig und links in drei Etagen – Oberbauch, Mittelbauch und Unterbauch/Becken, sowie 4 Regionen des Dünndarms (oberes und unteres Jejunum sowie oberes und unteres Ileum).
Zusätzlich wird die Tumorlast der einzelnen Regionen beschrieben und im Sinne eines Lesion Size Score (LSS) mit 0–3 Punkten dokumentiert (Tabelle 3).
Tumornachweis | Punkte |
|---|---|
Fehlender Tumornachweis | 0 |
Tumorknoten bis 0,25 cm | 1 |
Tumorknoten zwischen 0,25 cm und 2,5 cm | 2 |
Tumorknoten >2,5 cm | 3 |
Der LSS wird hierbei für jede Region bestimmt, wobei die zentrale Region mit der Nummer 0 versehen ist und alle weiteren Regionen um Uhrzeigersinn (beginnend mit dem rechten oberen Feld) beschrieben werden. Jede der 13 Regionen kann maximal einen LSS von 3 aufweisen, so dass der maximale PCI bei 39 liegt.
In verschiedenen Studien konnten gezeigt werden, dass das Ausmaß des PCI in den jeweiligen Tumorentitäten einen direkten proportionalen Einfluss auf die Resektabilität und das mediane Überleben hat [29].
5.4Prognostische Faktoren
Als prognostische Faktoren gelten die mitotische Aktivität und Anzahl der Mitosen sowie die Kerngröße [32].
Wichtigster prognostischer Faktor ist die Vollständigkeit der zytoreduktiven Chirurgie im Sinne einer kompletten makroskopischen Zytoreduktion. Hierbei wird die sogenannte „Completeness of Cytoreduction“ (CCR) dokumentiert, siehe Tabelle 4.
In einer Meta-Analyse konnte bei Pat. mit einem peritonealen Mesotheliom nach CRS und HIPEC mit einem medianen PCI von 19 eine CCR-0/1-Situation bei 67% der Pat. erreicht werden [33].
Beim Pseudomyxom spielt möglicherweise die Mutation von KRAS eine prognostische Rolle [34- 36].
Zusätzlich ist eine Erhöhung der Tumormarker CEA, CA125 und CA19-9 über dem Dreifachen der Norm mit einer schlechteren Prognose assoziiert [37- 39].
5.4.1Beurteilung des Therapieansprechens
5.4.1.1Peritoneal Regression Grading Score (PRGS)
Zur Beurteilung des Therapieansprechens steht mit dem Peritoneal Regression Grading Score (PRGS) ein vierstufiger Score zur Verfügung (siehe Tabelle 5) [40]. Allerdings ist der Score noch nicht validiert.
5.4.1.2Regressionsgrad nach Dworak
Der Regressionsgrad nach einer Vortherapie kann nach Dworak [41] angegeben werden (siehe Tabelle 6) und findet bisher v.a. bei Rektumkarzinomen nach neoadjuvanter Radiochemotherapie Anwendung. Für das Mesotheliom existiert bisher kein validierter Score.
5.4.1.3Regressionsgrad nach Becker
Der Regressionsgrad nach einer Vortherapie kann nach Becker [42] angegeben werden (siehe Tabelle 7) und wurde für Magenkarzinome nach neoadjuvanter Chemotherapie entwickelt. Für das Mesotheliom existiert bisher kein validierter Score.
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Aufgrund der komplexen Therapiemöglichkeiten und der Seltenheit der Erkrankungen sollten Empfehlungen immer multidisziplinär diskutiert und entschieden werden.
Die Therapieentscheidung richtet sich nach dem Ausmaß des peritonealen Befalls sowie sonstigen krankheits- und patientenassoziierten Faktoren.
6.1.1Peritoneales Mesotheliom - Therapiestruktur
Ein Therapiealgorithmus für maligne peritoneale Mesotheliome ist in Abbildung 2 dargestellt.
Therapie der Wahl ist bei resektablen Tumoren eine Kombination aus zytoreduktiver Chirurgie (CRS) und, einer intraperitonealen Therapie, in der Regel als hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC). Aufgrund der Komplexität der Erkrankung und der erforderlichen Eingriffe sollten Pat. in spezialisierten und zertifizierten high-volume Zentren (s. auch DGAV-Homepage) behandelt werden um die Morbidität und Mortalität so gering wie möglich zu halten und eine möglichst hohe Rate an vollständigen Zytoreduktionen zu gewährleisten [43- 45].
Die chirurgische Therapie zielt darauf ab, möglichst eine komplette Peritonektomie umzusetzen. Dies ist bei multiplem Dünndarmbefall nicht immer umsetzbar. In diesen Fällen kann auch ein „serial debulking“ sinnvoll sein.
Ein spezielles Problem sind die Adnexen bei jungen Patientinnen. Grundsätzlich ist die beidseitige Adnektomie meist auch mit Hysterektomie bei peritonealen Tumoren aufgrund des häufigen Befalls empfohlen, um eine komplette Zytoreduktion zu erzielen, und muss individuell diskutiert werden.
Bei ausgedehnten Tumoren ist eine Splenektomie häufig notwendig. Es kann daher sinnvoll sein, bei bildgebend oder laparoskopisch ausgedehntem Befall des linken oberen Quadranten die durch das RKI empfohlenen Impfungen bei Asplenie bereits präoperativ durchzuführen.
Der Stellenwert einer neoadjuvanten und/oder adjuvanten systemischen Chemotherapie ist nicht geklärt. Der Proliferationsindex (ermittelt mit dem immunhistochemischen Marker Ki67) erlaubt die Identifikation von Hochrisikopatienten und kann zur weiteren differential-therapeutischen Erwägungen herangezogen werden. Daten aus retrospektiven Auswertungen weisen auf einen möglichen Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie hin mit einer Verbesserung des 5-Jahres-Gesamtüberleben auf 67% von 56% ohne systemische Therapie [46].
Pat. mit rasch proliferierenden Tumoren (Ki67 > 9%), einem erhöhten PCI (> 17) sowie einem biphasischem/sarkomatoiden histologischen Subtyp (im Vergleich zu einem epithelioiden) wurden in einer retrospektiven Auswertung an 117 Pat. als Hochrisikokollektiv identifiziert mit einem medianen OS nach OP und HIPEC von 10,3 Monaten. Bei diesen Pat. kann primär eine systemische präoperative/neoadjuvante systemische Chemotherapie mit einem Platinderivat plus Pemetrexed erwogen werden [47]. Die Resektabilität sollte nach 2-3 Zyklen erneut evaluiert werden. In anderen retrospektiven Auswertungen ließ sich allerdings kein genereller Nutzen für eine perioperative Chemotherapie zeigen [48] bzw. es wurde sogar ein Nachteil durch eine neoadjuvante Chemotherapie beschrieben [46].
Bei lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten Tumoren ist in Analogie zum pleuralen Mesotheliom eine systemische Therapie mit einer Kombination aus Pemetrexed und einem Platinderivat Standard. Der Stellenwert einer ergänzenden Gabe von Bevacizumab [49] ist ebenso wie derjenige einer Zweitlinientherapie nicht abschließend geklärt.
6.1.1.1Immuntherapie und lokale palliative Chemotherapie
Aufgrund der geringen Inzidenz peritonealer Mesotheliome im Vergleich zu pleuralen Mesotheliomen erfolgten klinische Studien zur Immuntherapie meist bei pleuralen Mesotheliomen. Die randomisierte Multicenter-Studie CheckMate-743 konnte zeigen, dass Pat. mit einem pleuralen nicht operablen Mesotheliom mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n=303 Pat.) im Vergleich zu Pat. mit alleiniger Chemotherapie (n=302 Pat.) ein signifikant längeres Überleben erreichten (medianes Gesamtüberleben 18,1 Monate (95% CI 16,8–21,4 vs. 14,1 Monate (12,4–16,2); hazard ratio 0,74 (96,6% CI 0,60–0,91); p=0,0020). Es ist hochwahrscheinlich, dass sich diese Daten auch auf das peritoneale Mesotheliom übertragen lassen. Eine Empfehlung kann aber noch nicht ausgesprochen werden [50].
Bei Pat. mit diffusem Befall, die nicht für eine Zytoreduktion und HIPEC in Frage kommen, ist eine PIPAC (pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy) mit Cisplatin/Doxorubicin eine Option zur Verbesserung des Allgemeinzustandes, insbesondere zu Asziteskontrolle, welche initial in 6- bis 8-wöchigem Abstand, später in größeren Intervallen wiederholt werden kann [51].
*Ki67 > 10%, PCI > 17 sind mit einem hohen Rezidivrisiko assoziiert und sprechen für eine initiale Chemotherapie. Dies gilt auch für Komorbiditäten, die eine primäre Resektion nicht zulassen
**Ki67 > 10% spricht für eine postoperative Chemotherapie
HIPEC = hypertherme intraperitoneale Chemotherapie; CCR = completeness of cytoreduction; BSC = beste Supportivtherapie
6.1.2Pseudomyxoma peritonei - Therapiestruktur
Ein Therapiealgorithmus für das Pseudomyxoma peritonei (PMP) ist in Abbildung 3 dargestellt.
Therapie der Wahl ist eine Kombination aus zytoreduktiver Chirurgie (CRS) mit einer intraabdominellen Chemotherapie (IP). Diese kann direkt im Rahmen der Operation als HIPEC (hypertherme intraperitoneale Chemotherapie) oder als postoperative EPIC (early postoperative intraperitoneal chemotherapy) erfolgen, die sowohl die Gesamtüberlebenszeit als auch das progressionsfreie Überleben verbessern soll [52].
Ziel ist hierbei das Erzielen einer kompletten makroskopischen Zytoreduktion/Tumorentfernung, die mit dem sogenannten Completeness of Cytoreduction Score (CCR) erhoben und dokumentiert wird, siehe Tabelle 2. Der CCR ist ein prognostisch relevanter Faktor.
Die durchgeführten Eingriffe können extrem komplex sein und lange dauern, die mittleren Operationszeiten liegen bei ca. 9 Stunden [53].
Bei fortgeschrittenen PMP kann auch ein Tumordebulking die Symptome lindern und die Prognose verbessern [54].
Eine postoperative systemische Therapie kann bei high-grade PMP zu einer Prognoseverbesserung beitragen oder bei inoperablen Tumoren eingesetzt werden [55]. Allerdings ist die zur Verfügung stehende Datenlage dünn. Hierbei liegen die meisten Daten für Kombinationstherapien in Analogie zur medikamentösen Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms vor.
Ein spezielles Problem sind die Adnexen bei jungen Patientinnen. Aufgrund der meist hohen Tumorlast im kleinen Becken kann hier nur eine komplette Resektion unter Mitnahme der Eierstöcke, des Uterus und des Rektums bis hin zur Umschlagsfalte als extraperitoneale anteriore Rektumresektion en bloc mit Hysterektomie und Salpingoovarektomie erzielt werden. Bei low-grade PMP mit wenig Tumorlast kann ein Belassen der linken Adnexe in Einzelfällen erwogen werden. Essenziell ist die präoperative Aufklärung der Patientinnen über die möglicherweise geplanten Maßnahmen. So können präoperativ fertilitätsprotektive Maßnahmen ergriffen werden wie die Kryokonservierung von Ovarialgewebe [56].
CRS = zytoreduktive Chirurgie; HIPEC = hypertherme intraperitoneale Chemotherapie; IP = intraabdominelle Chemotherapie; CCR = Completeness of Cytoreduction; BSC = beste Supportivtherapie
6.2Therapiemodalitäten
6.2.1Operation
Die zytoreduktive Chirurgie (cytoreductive surgery, CRS) ist wesentlicher Bestandteil einer multimodalen Therapie und ist als operatives Standardverfahren des peritonealen Mesothelioms anerkannt. Wichtigstes Ziel ist eine möglichst vollständige Entfernung aller Tumorknoten. Aufgrund der häufig flächendeckenden Verteilung von Tumorknoten und aufgrund des Ursprungs des Primarius im Bereich des Peritoneums selbst sollte eine komplette Peritonektomie angestrebt werden.
Die weitgehend extraperitoneale Präparation und die Tumorverteilung über alle Quadranten des Bauchraumes setzt für die Operation eine besondere viszeralchirurgische Expertise voraus. Bei der zytoreduktiven Chirurgie handelt es sich in der Regel um einen zeitaufwändigen Eingriff, der mit großen Wundflächen einhergeht. Neben der Peritonektomie, die in der Regel (sub-) total durchgeführt wird, kann eine multiviszerale Resektion nötig sein.
Freie Tumorzellen verteilen sich in der Peritonealflüssigkeit über den Bauchraum und führen überwiegend an den typischen Prädilektionsstellen zur Ausbildung einer Peritonealkarzinose (Complete Redistribution Phenomenon, CRP), so dass in der Regel eine komplette parietale Peritonektomie erfolgen muss [57].
Prinzipielle Therapietechniken richten sich nach der Lokalisation
Peritonektomie im Oberbauch
Peritonektomie im Unterbauch
Peritonektomie inter-enterisch
6.2.1.1Perioperatives Management
Das Ausmaß der zytoreduktiven Chirurgie als auch ggf. die Applikation einer hyperthermen Chemotherapie kann teilweise zu erheblichen Flüssigkeits-, Blut- und Proteinverschiebungen bzw. -verlusten führen. Ein erweitertes hämodynamisches Monitoring nach dem Prinzip der «early goal directed therapy» (EGDT) sollte implementiert werden. Hierzu gehört ein optimiertes Flüssigkeitsmanagement sowie die Antizipation metabolischer Veränderungen oder einer Hypalbuminämie [58]. Vor allem in der HIPEC-Phase spielt hierbei ein zielgerichtetes Gerinnungsmanagement eine wichtige Rolle. Ein antizipierendes Temperaturmanagement in jeder Phase des Eingriffs ist essenziell.
In Bezug auf die Narkoseführung sollte wenn möglich eine kombinierte Anästhesie erfolgen: zum Beispiel als totale intravenöse Anästhesie (TIVA) kombiniert mit einer thorakalen Periduralanästhesie (PDA). Der Einsatz der PDA unter Beachtung der Kontraindikationen bietet hier viele Vorteile. Ein optimiertes, perioperatives Schmerzmanagement mit Prävention der chronischen Schmerzentwicklung sowie der (belegten) Reduktion von pulmonalen Komplikationen, myokardialen Ischämien und protrahiertem Ileus sind damit möglich.
Fast-track-Konzepte oder Programme zur Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) sollen bei den in der Regel komplexen Operationen zu einer schnelleren Wiedererlangung der Autonomie, einer besseren Lebensqualität und einer Reduktion allgemeiner Komplikationen führen und scheinen wichtige Grundvoraussetzung für eine optimale postoperative Versorgung. Die Konzepte beruhen auf den folgenden Eckpunkten
eine optimale Analgesie und antiemetische Therapie,
der rasche enterale Kostaufbau
der Verzicht bzw. die schnellstmögliche Entfernung von Drainagen, Sonden und Kathetern
die forcierte Mobilisation.
Die bisher vorliegenden Daten zu ERAS-Konzepten bei CRS/HIPEC deuten auf Vorteile im postoperativen Verlauf hin. Derzeit fehlen jedoch noch qualitativ hochwertige Studien mit hohem Evidenzgrad – nicht zuletzt aufgrund der ausgeprägten Heterogenität der Pat. [59, 60].
6.2.1.2Präparationsdevices
Im Rahmen der zytoreduktiven Chirurgie wird in der Regel stumpf präpariert. Kann das Peritoneum nicht stumpf abgelöst werden, kommen dissezierende Instrumente zur Anwendung, mit denen die Schichten – zum Beispiel das Peritoneum von Faszien, Muskulatur oder Fettgeweben – voneinander getrennt werden.
Um Blutverlust, Dauer des Eingriffes und Adhäsionsbildung möglichst gering zu halten, können sogenannte Vessel-Sealing-Instrumente eingesetzt. Hierzu gehören Instrumente der Hochfrequenzchirurgie wie mono- oder bipolare Koagulation sowie ultraschallbasierte Instrumente.
6.2.2Strahlentherapie
Für beide Entitäten liegen keine aussagekräftigen Daten zur Strahlentherapie vor. Mögliche palliative Indikationen sind selten auftretende Knochenmetastasen oder lokale Komplikationen, die operativ und/oder medikamentös nicht behandelbar sind.
Bei peritonealen Mesotheliomen kann postoperativ eine Bestrahlung der Trokarstellen und Punktionsstellen erwogen werden.
Das Pseudomyxoma peritonei ist kaum strahlensensibel.
6.2.3Medikamentöse Tumortherapie
6.2.3.1Intraperitoneale Chemotherapie
Durch die intraperitoneale Gabe von Chemotherapeutika kann eine höhere lokale Konzentration zytotoxischer Medikamente im Tumor erreicht werden. Durch eine geringere erwartete Konzentration der Zytostatika im systemischen Kreislauf wird auch eine geringere systemische Toxizität verursacht. Relevanter Faktor hierbei ist der First-Pass-Metabolismus der Leber, wobei Medikamente mit einem hohen First-Pass-Effekt (z. B. 5-FU) zu weniger systemischen Nebenwirkungen führen als Medikamente mit einem niedrigen (z. B. Platinderivate).
Hochdosiertes Oxaliplatin, wie im Rahmen der PRODIGE 7- Studie bei der HIPEC des kolorektalen Karzinoms eingesetzt wurde, ist mit einer erhöhten Morbidität (im Sinne intraoperativer Blutung) vergesellschaftet und sollte eher nicht in der angegeben Dosierung zum Einsatz kommen [61].
Der pharmakokinetische Vorteil der intraperitonealen Gabe ist umso größer, je langsamer ein Medikament aus der Bauchhöhle resorbiert wird und je höher die Plasma-Clearance ist. Auch durch die Auswahl der Trägerlösung kann die Clearance beeinflusst werden, jedoch scheint eine hypotonische Lösung mit einer erhöhten Komplikationsrate einherzugehen [62].
Einen Überblick über prinzipiell einsetzbare Zytostatika gibt Tabelle 8 [62].
Das am häufigsten und mittlerweile in den entsprechenden Zentren routinemäßig eingesetzte Verfahren ist die hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC, siehe Kapitel 6.2.3.1.1.). In der Entwicklung befinden sich die „early postoperative intraperitoneal chemotherapy“ (EPIC) sowie die „pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy“ (PIPAC). Für beide Methoden liegen bisher noch wenig strukturierte Daten vor.
6.2.3.1.1HIPEC
Die Erwärmung der eingebrachten Flüssigkeit führt zu einer erhöhten Zellmembranpermeabilität und kann damit eine Aufnahme der Zytostatika in das Tumorgewebe verbessern. Zusätzlich führt die Hyperthermie zu direkten zytotoxischen Effekten durch Beeinträchtigung der DNA-Reparatur, Denaturierung von Proteinen und die Induktion von Heat-shock Proteinen (HSP), die die Wirkmechanismen einer Chemotherapie zusätzlich verstärken.
Am häufigsten werden isotonische Kochsalzlösungen und dextrosebasierte Dialyselösungen eingesetzt.
Für die HIPEC werden Cis- oder Carboplatin allein oder in Kombination mit Doxorubicin, Pemetrexed, Ifosfamid oder Mitomycin eingesetzt. Zudem gibt es weitere Therapieschemata [63].
Die Dauer der HIPEC variiert in den verschiedenen Therapieprotokollen zwischen 30-120 Minuten. Die HIPEC selbst kann offen oder geschlossen durchgeführt werden. Vorteile der offene HIPEC sind die zusätzliche manuelle Manipulation der noch verbliebenen Läsionen und die intraabdominelle Verteilung der Chemotherapie. Die geschlossene Variante bietet einen höheren intraabdominellen Druck und mehr Sicherheit für die Akteure im Operationssaal.
6.2.3.1.2PIPAC
Bei der PIPAC (pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy) handelt es sich um ein laparoskopisches und repetitiv anwendbares Verfahren, bei dem Chemotherapeutika in aerosolisierter Form direkt intraperitoneal appliziert werden. Durch die Aerosolisation und den Laparoskopie-Druck (10-12 mmHg) ist die Verteilung und Tiefenwirkung der Substanzen verbessert. Das Verfahren wird gegenwärtig vor allem bei Pat. mit fortgeschrittenen und nicht radikal resezierbaren Tumoren angewandt. Häufig wird eine Kombination von Cisplatin/Doxorubicin verwendet, wobei die Dosis gegenüber der HIPEC deutlich reduziert ist.
6.2.3.2Systemische Therapie
6.2.3.2.1Peritoneales Mesotheliom - Systemische Therapie
Für den Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie stehen keine Daten aus randomisierten Studien zur Verfügung. In Analogie zum pleuralen Mesotheliom können kann prinzipiell Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin oder alternativ Carboplatin eingesetzt werden. Die Indikation zu einer adjuvanten Chemotherapie sollte individuell in einem interdisziplinären Tumorboard getroffen werden.
Bei inoperablen Tumoren ist eine systemische Therapie mit Pemetrexed und einem Platinderivat Mittel der 1. Wahl. Hierbei ist eine rechtzeitig vor Therapiebeginn einzuleitende Supplementierung von Folsäure sowie Vitamin B12 zu beachten, die die Toxizität von Pemetrexed signifikant reduziert.
Der Stellenwert einer ergänzenden Gabe von Bevacizumab ist für das peritoneale Mesotheliom nicht sicher geklärt. Daten aus der MAPS-Studie [49] für pleurale Mesotheliome haben aber einen Vorteil im PFS und OS gezeigt. Ebenso ist der Stellenwert einer Zweitlinientherapie nicht abschließend geklärt. Beim Pleuramesotheliom wurden hier Gemcitabin und/oder Vinorelbin in kleinen retrospektiv ausgewerteten Kollektiven verwendet [64]. Ein Ansprechen wird praktisch nicht erreicht, allenfalls eine Krankheitsstabilisierung.
Beim nicht-resezierbaren pleuralen Mesotheliom zeigte die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab in einer randomisierten Phase-III-Studie eine Überlegenheit im Vergleich zu einer Chemotherapie aus Platin und Pemetrexed in Bezug auf das Gesamtüberleben und die 3-Jahres-Überlebensraten, die zur Zulassung von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab in dieser Indikation geführt haben. In Subgruppenanalysen zeigt sich dieser Vorteil vor allem bei nicht-epitheloider Histologie [50]. Beim peritonealen Mesotheliom ist damit ebenfalls von einer Wirksamkeit einer Immuntherapie auszugehen. Diesbezüglich liegen für die Zweitlinientherapie für die Kombination aus Tremelimumab und Durvalumab [65] sowie Bevacizumab und Atezolizumab [66] erste vielversprechende Daten aus kleinen Fallserien vor. Wenn die Standardtherapien absehbar ausgeschöpft sind, sollte bei Patienten in gutem Allgemeinzustand (ECOG 0-1) eine Next-Generation-Sequencing (NGS) basierte molekulare Diagnostik erfolgen und die Befunde in einem molekularen Tumorboard hinsichtlich weiterer potenzieller Therapieoptionen besprochen werden.
6.2.3.2.2Pseudomyxoma peritonei - Systemische Therapie
Die Datenlage zur systemischen Therapie sind extrem begrenzt. Eine Analyse von SEER-Daten zeigt keinen Nutzen einer Systemtherapie bei Pat. mit low-grade Tumoren [67]. Bei high-grade Tumoren kann eine Chemotherapie in Analogie zum kolorektalen Karzinom/Appendixkarzinom durchgeführt werden. Am häufigsten werden Kombinationen aus Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin eingesetzt.
6.2.4Besondere Therapiesituationen
6.2.4.1Zufallsbefund low-grade muzinöse Neoplasie der Appendix (LAMN)
Bei ca. 1% der Appendektomie-Präparate wird als Zufallsbefund eine LAMN diagnostiziert, von diesen entwickeln ca. 9% innerhalb von 2 Jahren ein Pseudomyxoma peritonei [10].
Bei frisch perforierter LAMN oder geringen Mengen an extra-appendikulärem Muzin spielt die Zellularität des Schleims eine prognostische Rolle [68]. Bei azellulärem Schleim ist das Risiko ein PMP zu entwickeln klein (<5%). Einige Zentren führen in solchen Fällen eine geplante Relaparoskopie nach 9-12 Monaten durch.
Zusammenfassend ist beim Zufallsbefund einer LAMN ein abwartendes Procedere im Sinne einer „watch and wait“ Strategie indiziert und prinzipiell die Appendektomie die adäquate Therapie. Um ein PMP möglichst frühzeitig zu detektieren und behandeln zu können, soll eine regelmäßige Kontrolle mittels Schnittbildgebung (MRT Abdomen/ Becken, bei Kontraindikationen CT Abdomen/Becken) sowie die Bestimmung der Tumormarker (CEA, CA19-9 und CA 125) in ca. 6-monatigen Abständen durchgeführt werden [19].
7Rehabilitation
Maligne peritoneale Tumoren selbst, aber auch ihre Behandlung mit teilweise sehr ausgedehnten Operationen und Chemotherapie führen häufig zu erheblichen somatischen Folgestörungen wie z.B. Gewichtsabnahme bis zur Tumorkachexie, postoperative Maldigestion, Chemotherapie-induzierte Polyneuropathie und allgemeine Schwäche bis hin zu einem (chronischem) Fatigue-Syndrom.
Infolge dieser Nebenwirkungen und der onkologischen Diagnose selbst besteht zudem häufig eine hohe psychische Belastung und entsprechend Bedarf nach psychoonkologischer Mitbehandlung.
Daher sind gezielte rehabilitative Maßnahmen erforderlich. Diesen sollten möglichst zügig nach Abschluss der Primärtherapie im Rahmen einer Anschlussrehabilitation erfolgen.
Bei der Auswahl der Rehabilitationseinrichtung ist die Zulassung der Einrichtung für Karzinom-Pat. durch die Kostenträger (Rentenversicherung, Krankenversicherung) zwingende Voraussetzung, zusätzlich sollte dem Wunsch- und Wahlrecht des Pat. gemäß §9 SGB IX Rechnung getragen werden.
Während der Rehabilitation sollte neben den allgemeinen Therapieangeboten (Sport-/Physio-/Ergotherapie) eine umfassende Ernährungsberatung erfolgen, Pat. in eine Lehrküche einbezogen werden sowie die Möglichkeit bestehen, alle wissenschaftlich anerkannten Kostformen - von der normalen Vollkost bis zur kompletten parenteralen Ernährung - zu verabreichen.
Allen Pat. sollte eine psychoonkologische Betreuung angeboten werden.
Rehabilitationseinrichtungen sollen in der Lage sein, ggf. medikamentöse Tumortherapien fortzusetzen.
Pat., die das gesetzliche Rentenalter noch nicht erreicht haben, sollten im Rahmen der Medizinisch-Beruflich Orientierten Rehabilitation (MBOR) über Leistungen zur Teilhabe am Arbeitsleben informiert werden. Weitere sozialmedizinische Fragen sowie die eventuell erforderliche Betreuung der Pat. sollten während der Rehabilitation geklärt werden.
8Verlaufskontrolle / Nachsorge
Bildmorphologische Verlaufsuntersuchungen, bevorzugt mittels MRT oder CT, sind regelmäßig indiziert, um negative Entwicklungen der Erkrankung rechtzeitig zu erkennen und Pat. unwirksamen Therapien nicht unnötig lange auszusetzen, bzw. die Chance auf wirksamere Therapien zu eröffnen. Während laufender Chemotherapie sollten das allgemeine Befinden des Pat. und vitale Körperfunktionen in der Regel einmal wöchentlich geprüft werden.
Es gibt keine prospektiven Daten, auf deren Grundlage ein bestimmtes Schema zur Verlaufskontrolle oder Nachsorge empfohlen werden kann. Die unten aufgeführten Schemata werden häufig in Studien angewandt.
8.1Peritoneales Mesotheliom - Verlaufskontrolle/Nachsorge
In vergangenen und laufenden Studien hat sich das Schema aus Tabelle 9 bewährt:
Die bildgebende Nachsorge sollte über das 5-Jahres-Intervall fortgesetzt werden, da Spätrezidive auftreten können und potenziell kurativ therapiert werden können. Bei jungen Pat. sollte anstelle des CTs ein MRT durchgeführt werden.
8.2Pseudomyxoma peritonei - Verlaufskontrolle/Nachsorge
Eine standardisierte Empfehlung liegt nicht vor, Verlaufskontrollen sollten alle 6-12 Monate durchgeführt werden (Tabelle 10 und Tabelle 11).
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10Aktive Studien
Weitere Information und Updates zu aktuellen klinischen Studien sind verfügbar über die Website:
11Medikamentöse Tumortherapie – Protokolle
12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
14Links
AWMF-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge von low-grade muzinösen Neoplasien der Appendix (LAMN)“
Website: https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/088-012
AWMF-Leitlinie „Diagnostik und Begutachtung asbestbedinger Berufskrankheiten“
Website: https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/002-038
AWMF-Leitlinie „Fertilitätserhalt bei onkologischen Erkrankungen“
Website: https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/015-082
16Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten
| Autor*in | Anstellung1 | Beratung / Gutachten2 | Aktien / Fonds3 | Patent / Urheberrecht / Lizenz4 | Honorare5 | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 | Andere finanzielle Beziehungen7 | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Bachleitner-Hoffmann, Thomas |
Medizinische Universität Wien
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Hacker, Ulrich |
Universitätsklinikum Leipzig
|
Ja
Roche Pharma AG, PHARMACOSMOS GmbH, Bristol Myers Squibb.
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Falk Foundation, MerckSerono.
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Lehmann, Kuno |
Universitätsspital Zürich
8091 Zürich
Schweiz
Klinik für Viszeral und Transplantationschirurgie
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Swiss National Research Fundation
|
Nein
|
Nein
|
| Pfannenberg, Christina |
Uniklinik Tübingen, Radiologische Klinik
Abt.für Diagnostische und Interventionelle Radiologie
Hoppe-Seyler-Str.3, 72076 Tübingen
|
Nein
|
Nein
|
Nein
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Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Piso, Pompiliu |
Barmherzige Brüder Krankenhaus Regensburg
Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
|
Nein
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Nein
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| Pritzkuleit, Ron |
Institut für Krebsepidemiologie an der Universität Lübeck
Registerstelle des Krebsregisters Schleswig-Holstein
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck
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Nein
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Nein
|
Nein
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Nein
|
Nein
|
Nein
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Nein
|
| Rau, Beate |
Charité Berlin
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Sinn, Marianne |
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Onkologie, Hämatologie, KMT mit Sektion Pneumologie
Martinistr. 52
20246 Hamburg
|
Ja
Amgen, AstraZ, Biosciences, Sanofi, Servier, MSD
|
Nein
|
Nein
|
Ja
BMS, Incyte, Pfizer, Pierre Fabre
|
Ja
Astra Z, Bayer, BMS, Boston Medical, Incyte, Leo Pharma, MSD, Roche, Servier (Institution)
|
Nein
|
Nein
|
| Tannapfel, Andrea |
Ruhr-Universität Bochum am
Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum
Bergmannsheil
Institut für Pathologie
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
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Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Wörmann, Bernhard |
DGHO, Charité Universitätsmedizin Berlin
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Nein
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Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
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Reference:
Quellenangabe:
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